Dopamin/Serotonin

Pharmakologie/Toxikologie I

Sommersemester 2010/11

Dopamin/SerotoninLernziele

Neurotransmitter Dopamin Pathophysiologie der Morbus Parkinson Therapie der Morbus Parkinson Fallbeispiel

Neurotransmitter Serotonin Serotoninerge Therapie

WirkmechanismenWirkstoffeAnwendungNebenwirkungenKontraindikationen

DopaminHintergrund/Pathophysiologie Morbus Parkinson

Abb. Lllmann, 16.Auflage, S.339

DopaminHintergrund/Pathophysiologie

Dopaminergen Nervenzellkrper vor allem in Mittel- und Zwischenhirn, sind aber auch in der Peripherie vorhanden

Wichtige dopaminerge Bahnen im Zentralnervensystem:

- nigro-striatale Bahn (entspringt in der Pars compacta der Substantia nigra und hemmt im Corpus striatum (Nucleus caudatus und Putamen) cholinergeInterneurone; bei Degeneration: Parkinson-Krankheit

- mesolimbische Bahn (entspringt im Mittelhirn, projiziert zu Strukturen des limbischen Systems; Neurone sind bei Empfindung von Lust oder Freude vermehrt aktiv; Belohnungsbahn; bei Hemmung antipsychotische Wirkung

DopaminSynthese+Abbau

Thyrosin

CH2

CHH2N C

O

OH

OH

OH

DOPA

CH2

CH2

NH2

OH

OH

Dopamin

CH

CH2

NH2

OH

OH

HO

Noradrenalin

CH2

CHH2N C

O

OH

OH

TH AADC DH

CH2

CH2

NH2

OH

OCH3

CH2

COOH

OH

OH

COMT MAO

DopaminDopaminerge Rezeptoren und Wirkmechanismus

Es gibt 5 Dopaminrezeptoren, D1, D2, D3, D4 und D5 Einteilung an der phylogenetischen Verwandschaft und der

Signaltransduktionsmechanimsen in D1, D5 und D2, D3, D4

D2, D3, D4D1, D5

GiGs

Adenylyl-cyclase

s i

ATP

cAMP

PKA

Effektoren

D2 , D3, D4

Gs Gi+ -

D1, D5

DopaminDopaminerge Rezeptoren und Wirkmechanismus

Dopamin, Agonisten wie Bromocriptin und Neuroleptika wie Haloperidol besitzen hhere Affinitt zur D2/3/4 als zur D1/5 Gruppe

Besonderheit: Neuroleptikum Clozapin (D4)

D1- Rezeptoren: an glatten Muskelzellen von Nierengefen, vermitteln Vasodilatation

D2- Rezeptoren:

Hemmung von cholinergen Interneuronen im Corpus striatum

Hemmung der Prolactinfreisetzung im Hypophysenvorderlappen

Aktivierung von Rezeptoren in der Area postrema lst Erbrechen aus

Blockade von D2- Rezeptoren wichtig fr antipsychotische Wirkung von Neuroleptika

DopaminDopaminerge Rezeptoren und pharmakologische Einteilung

D1-Rezeptor: Agonisten: Dopamin, PergolidAntagonisten: keine in die Therapie eingefhrt

D2-Rezeptor:Agonisten: Dopamin, Apomorphin, Bromocriptin, Lisurid, Pergolid,

Ropirinol, Cabergolin, PramipexolAntagonisten: Domperidon, Metoclopramid, Neuroleptika (z.B. Haloperidol)

Ausnahme: Clozapin D4-Rezeptor

Dopaminphysiologische Grundlagen

Abb. Aktories, 10.Auflage, S.117

DopaminMorbus Parkinson: Krankheitsbild

Hufige neurodegenerative Erkrankung:

ca. 1% der Gesamtbevlkerung

Wesentliche Symptome:Wesentliche Symptome:

Ruhetremor

Rigor

Akinese Minussymptom

Gang- und Standunsicherheit

viele vegetative Strungen

Demenz

James Parkinson (1817): Paralysis agitans

Plussymptome

DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten

Degeneration der dopaminergenNeurone in der Substantia nigra

Ungleichgewicht zwischen Dopamin und Acetylcholin

medikamentse Prinzipien:- Frderung der dopaminergen

Seite bessert Minussymptome- Schwchung der cholinergen

Seite bessert Plussymptome

Abb. Lllmann, 16.Auflage, S.339

DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten

Dopamin-Vorstufe Levodopa (L-DOPA)

Hintergrund/Pathophysiologie: Erhhung des fehlenden Transmitters Dopamin in den Basalganglien, um Gleichgewicht zwischen Mediatoren herzustellen

Warum keine Gabe von Dopamin?

kann Blut-Hirn-Schranke nicht berwinden keine Therapieoption

Pharmakokinetik: Physiologische Vorstufe DOPA wird durch einen Aminosure-

Transporter in das ZNS geschleust (ca 1%) Umwandlung durch DOPA-Decarboxylase in Dopamin

kurze Halbwertszeit (50-120 min), deshalb hufige tgliche Einnahme

Umwandlung luft auch in der Peripherie ab (mehr als 95%) hohe Konzentrationen von Dopamin ausgeprgte periphere Nebenwirkungen(belkeit, Appetitlosigkeit, orthostatische Dysregulation)

DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten

Dopamin-Vorstufe Levodopa (L-DOPA)

Zentrale Nebenwirkungen: choreatische Bewegungsstrungen, Halluzinationen, paranoische und delirante Zustnde, Dyskinesien

Wirksamkeit kann unabhngig von seinem Plasmalspiegel sein pltzlicher Wechsel zwischen Mobilitt und Immobilitt beim Patienten (On-offPhnomen)

Indikation: Patienten >70 Jahre: Monotherapie L-DOPAPatienten 55-70 Jahre: Kombinationstherapie L-DOPA und

DopaminagonistPatienten

DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten

Inhibitoren der DOPA-Decarboxylase

Hintergrund/Pathophysiologie: Hemmen die DOPA-Decarboxylase, die die Umwandlung von DOPA in Dopaminkatalysiert

Wirkstoffe: Carbidopa, Benserazid CH2CCOOH

NH

OH

CH3

OH

NH2

Pharmakokinetik: Passieren die Blut-Hirn-Schranke nicht, so wird Enzym nur peripher, nicht innerhalb des ZNS blockiert

Nebenwirkungen: Haben keine wesentlichen eigenen Nebenwirkungen, verhindern aber nicht das Auftreten der Langzeitnebenwirkungen von L-DOPA

Indikation: immer Kombinationstherapie mit L-DOPA

Vorteile: Dosis von L-DOPA kann reduziert werden (ca. um den Faktor 10)

Nebenwirkungen, die auf periphere Bildung von Dopamin

zurckgehen, nehmen ab (belkeit, Erbrechen, Hypotonie)

Cardidopa

DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten

Dopamin-Agonisten

Hintergrund/Pathophysiologie: Behandlung mit artefiziellen Agonisten des Dopamin(D2)-Rezeptors

Wirkstoffe: Bromocriptin, Cabergolin, Pergolid

Pharmakokinetik: im Vergleich zu L-DOPA: lngere Halbwertszeit geringere Wirkungsfluktuationen

Indikation: Wirkungsausma geringer Monotherapeutikum bei jngeren Patienten oder Zusatztherapeutikum mit L-DOPA/Decarboxylasehemmer bei lteren Patienten

Nebenwirkungen: retroperitoneale und pleurale Fibrosen, Verdickungen der Herzklappen, typische Nebenwirkungen von D2 Aktivierung: Hypotonie, belkeit, Erbrechen, Halluzinationen

DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten

MAO-Hemmer

Hintergrund/Pathophysiologie: Es gibt zwei Isoenzyme der MAO, MAOA und MAOB Versuch: Hemmung des Abbaus von Dopamin in den Basalganglien durch

einen zentral-gngigen Hemmstoff der Monoaminoxidase

Wirkstoff: Selegilin, Inhibitor des Isoenzyms MAOB

Indikation: Alleine keine groe Wirkung Zusatzmedikation zu L-DOPA Reduktion der L-DOPA Dosis Verbesserung der On-off Symptomatik

Nebenwirkungen: Agitation, Verwirrrtheit, Halluzinationen, Kopfschmerzen

Kontraindikation: Leber- und Niereninsuffizienz

DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten

COMT-Hemmer

Hintergrund/Pathophysiologie: Hemmung des Abbaus von L-DOPA durch einen nur peripher wirkenden Inhibitor der COMT

Ziel: Blutspiegel von L-DOPA konstant hochhalten COMT methyliert Dopamin und L-DOPA

Indikation: Alleine keine groe Wirkung Zusatzmedikation zu L-DOPA Reduktion der L-DOPA Dosis

Wirkstoff: Entacapon- Entecapon: nicht ZNS-gngig, konserviert L-DOPA in der Peripherie, Blut-

Hirn-Schranke wird hhere L-DOPA Konzentration angeboten

Nebenwirkungen: Dyskinesien, belkeit, Abdominalschmerzen Kontraindikationen: Leberinsuffizienz, Phochromozytom

DopaminMorbus Parkinson: Therapiemglichkeiten

Cholinolytika

Hintergrund/Pathophysiologie: Durch Degeneration von dopaminergenNeuronen in der Substantia nigra: berwiegen des cholinergen Systems im Corpus

striatumMilderung der Dominanz durch Acetylcholin-Antagonisten Ziel: Cholinolytika, die gut in das ZNS eindringen, und nur tolerable

Nebenwirkungen in der Peripherie haben

Wirkstoffe: Biperiden, Bornapron

Indikation: Alleine keine groe Wirkung Zusatzmedikation zu L-DOPA Reduktion der L-DOPA Dosis

Bessern insbesondere den Tremor (Plussymptomatik)

Nebenwirkungen: Teilhemmung des Parasympathikus, Verschlechterung kognitiver Funktionen

Kontraindikationen: Engwinkelglaukom, Prostata-Adenom, Tachyarrhythmien

DopaminDopaminrezeptorantagonisten

weitere Einsatzgebiete

Antiemetika- die Erregung von Dopamin-Rezeptoren in der Area postrema kann

Erbrechen auslsen- Stoffe: Metoclopramid, Domperidon, Bromoprid, Alizaprid- Antagonisten an D2 Rezeptoren in der Area postrema

Neuroleptika- Zentral wirkende Dopamin-Rezeptor-Antagonisten mit unterschiedlicher

Spezifitt fr Dopamin-Rezeptor-Subtypen (v.a. D2 Rezeptoren) - Eingesetzt zur Behandlung der Schizophrenie

Nebenwirkungen:- Extrapyramidal-motorische Strungen: Dyskinesien im Gesichts- und

Schulterbereich (therapierbar mit zentral wirksamen Anticholinergika)bes. bei Kinder

- Hyperprolaktinmie: Galaktorrhoe, Gynkomastie

DopaminDopaminrezeptoragonisten

weitere Einsatzgebiete

Prolaktin-Hemmer- hypothalamische neurosekretorische Nervenzellen hemmen im

Hypophysenvorderlappen die Inkretion von Prolaktin Prolaktin frdert Milchbildung in der Laktationsperiode und hemmt Inkretion von Gonadorelin

- D2 Rezeptor-Agonisten vermindern die Prolaktin-Inkretion- A