DODATAK I - ec.europa.euec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20131120127032/... ·...
Transcript of DODATAK I - ec.europa.euec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20131120127032/... ·...
1
DODATAK I
SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA
2
1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
Kalydeco 150 mg filmom obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg ivakaftora.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom: jedna filmom obložena tableta sadrži 167,2 mg laktoze (u obliku
hidrata)
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta (tableta).
Svijetloplave tablete u obliku kapsula, s oznakom “V150” otisnutom crnom tintom na jednoj strani i
bez oznaka na drugoj (16,5 mm x 8,4 mm u obliku kapsule).
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Kalydeco je indiciran za liječenje bolesnika s cističnom fibrozom (CF) u dobi od 6 ili više godina koji
imaju mutaciju G551D gena CFTR (vidjeti dio 4.4 i 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Kalydeco smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u liječenju cistične fibroze. Ako genotip
bolesnika nije poznat, potrebno je napraviti genotipizaciju pomoću točne i provjerene metode kako bi
se potvrdila prisutnost mutacije G551D najmanje jednog alela gena CFTR prije početka liječenja.
Doziranje
Odrasli, adolescenti i djeca u dobi od 6 godina i starija
Preporučena doza je 150 mg i uzima se peroralno svakih 12 sati (ukupna dnevna doza je 300 mg).
Kalydeco treba uzimati s hranom bogatom mastima. Obroci i međuobroci, koje preporučuju smjernice
za bolesnike s CF ili obroci koje preporučuju standardne prehrambene smjernice, sadrže odgovarajuću
količinu masti. Primjeri obroka koji sadrže masti jesu oni pripremljeni s maslacem ili uljem ili obroci
koji sadrže jaja, sir, orahe, punomasno mlijeko ili meso. Za vrijeme liječenja lijekom Kalydeco treba
izbjegavati hranu koja sadrži grejp ili naranče sorte Seville (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Djelotvornost i sigurnost lijeka Kalydeco u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nije ispitana.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Preporučuje se oprez kod primjene ivakaftora u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina manji ili jednak 30 ml/min) ili u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti
dio 4.4 i 5.2).
3
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A). U
bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) preporučuje se snižena doza od
150 mg jedanput na dan. Nema iskustva s primjenom lijeka Kalydeco u bolesnika s teškim oštećenjem
funkcije jetre. Primjena lijeka Kalydeco u tih bolesnika stoga se ne preporučuje osim ako je korist
veća od rizika. U takvom slučaju treba primijeniti početnu dozu od 150 mg svaki drugi dan. Interval
doziranja treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru i podnošljivosti (vidjeti također dio 4.4 i 5.2).
Istovremena primjena s inhibitorima enzima CYP3A
Kad se primjenjuje s jakim inhibitorima enzima CYP3A (npr. ketokonazolom, itrakonazolom,
posakonazolom, vorikonazolom, telitromicinom i klaritromicinom), Kalydeco treba primijeniti u dozi
od 150 mg dvaput na tjedan (vidjeti dio 4.4 i 4.5).
Kad se primjenjuje istovremeno s umjereno jakim inhibitorima enzima CYP3A (npr. flukonazolom,
eritromicinom), Kalydeco treba primijeniti u jednokratnoj dnevnoj dozi od 150 mg (vidjeti dio 4.4
i 4.5).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Kalydeco u djece mlađe od 6 godina nisu ustanovljene. Nema
dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu. Bolesnicima treba dati uputu da tablete progutaju cijele (npr. bolesnici ne
smiju žvakati, lomiti ili otapati tablete).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
U ispitivanja 1 i 2 bili su uključeni samo bolesnici s cističnom fibrozom koji su imali mutaciju G551D
na najmanje jednom alelu gena CFTR (vidjeti dio 5.1). Dostupni su ograničeni podaci za bolesnike s
postotkom predviđenog FEV1 (forsirani ekspiratorni volumen izdahnut u prvoj sekundi) manjim od
40% (4 bolesnika liječena 96 tjedana i 8 bolesnika liječenih 48 tjedana). Najdulje liječenje bolesnika
liječenih ivakaftorom trajalo je 96 tjedana; podaci o sigurnosti dulje primjene trenutno nisu dostupni.
Bolesnici s cističnom fibrozom koji nemaju mutaciju G551D gena CFTR
Rezultati ispitivanja faze II o djelotvornosti u bolesnika s CF koji su homozigoti za F508del mutaciju
gena CFTR pokazali su da nije bilo statistički značajne razlike u FEV1 tijekom 16 tjedana liječenja
ivakaftorom u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1). Ivakaftor nije ispitan u drugih populacija
bolesnika s CF. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Kalydeco u tih bolesnika.
Učinak na testove jetrene funkcije
Bolesnici s cističnom fibrozom često imaju umjereno povišene transaminaze [alanin transaminazu
(ALT) ili aspartat transaminazu (AST)]. Općenito su incidencija i kliničke značajke povišenih
transaminaza u kliničkim ispitivanjima bili slični u ispitanika liječenih ivakaftorom i onih koji su
primali placebo (vidjeti dio 4.8). U podskupini bolesnika s povišenim transaminazama u povijesti
bolesti, povišene vrijednosti ALT ili AST bile su zabilježene češće u onih koji su primali ivakaftor
nego u onih koji su primali placebo. Stoga se preporučuju pretrage funkcije jetre prije početka
liječenja lijekom Kalydeco, svaka 3 mjeseca u prvoj godini liječenja i jedanput godišnje nakon toga.
Bolesnike u kojih se tijekom liječenja pojave povišene razine transaminaza bez objašnjivog razloga,
treba pažljivo nadzirati dok se poremećaj ne ukloni, a nastavak liječenja treba razmotriti nakon
procjene koristi i rizika u pojedinog bolesnika.
4
Oštećenje funkcije bubrega
Preporučuje se oprez za vrijeme primjene lijeka Kalydeco u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije
bubrega ili terminalnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se primjena lijeka Kalydeco u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre osim ako
se očekuje da će korist od liječenja biti veća od rizika zbog prekomjerne izloženosti. U takvom
slučaju, početni interval doziranja treba biti 150 mg lijeka Kalydeco svaki drugi dan (vidjeti dio 4.2
i 5.2).
Bolesnici nakon presađivanja organa
Kalydeco nije ispitan u bolesnika s cističnom fibrozom kojima je presađen organ. Stoga se ne
preporučuje primjena u bolesnika s presađenim organom. Vidjeti dio 4.5 za interakcije s
ciklosporinom ili takrolimusom.
Interakcije lijekova
Ivakaftor je supstrat izoenzima CYP3A4 i CYP3A5. Svaki lijek koji inhibira ili inducira aktivnost
enzima CYP3A može utjecati na farmakokinetiku ivakaftora (vidjeti dio 4.5). Ivakaftor je slabi
inhibitor enzima CYP3A i može mijenjati farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem
sustava CYP3A. In vitro ispitivanja pokazala su da ivakaftor može inhibirati P-glikoprotein (P-gp) i
CYP2C9. Doza lijeka Kalydeco mora se prilagoditi kad se primjenjuje istovremeno s jakim i umjereno
jakim inhibitorima enzima CYP3A. Izloženost ivakaftoru smanjena je kod istovremene primjene
induktora enzima CYP3A, što može rezultirati gubitkom djelotvornosti lijeka Kalydeco (vidjeti dio 4.2
i 4.5).
Laktoza
Kalydeco sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Ivakaftor je supstrat enzima CYP3A4 i CYP3A5. On je slabi inhibitor CYP3A i mogući inhibitor P-gp
i CYP2C9.
Lijekovi koji utječu na farmakokinetiku ivakaftora:
Inhibitori CYP3A
Ivakaftor je osjetljiv supstrat CYP3A. Istovremena primjena s ketokonazolom, jakim inhibitorom
CYP3A, povećala je izloženost ivakaftoru [mjerenu kao površina ispod krivulje (AUC)] 8,5 puta, a
izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,7 puta. Preporučuje se smanjiti dozu lijeka Kalydeco na
150 mg dvaput tjedno kad se primjenjuje istovremeno s jakim inhibitorima CYP3A, kao što su
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin i klaritromicin.
Istovremena primjena s flukonazolom, umjereno jakim inhibitorom CYP3A, povećala je izloženost
ivakaftoru 3 puta i izloženost M1 1,9 puta. Preporučuje se smanjiti dozu lijeka Kalydeco na 150 mg
jedanput na dan kod bolesnika koji istovremeno uzimaju umjereno jake inhibitore CYP3A, kao što su
flukonazol i eritromicin.
Istovremena primjena lijeka Kalydeco sa sokom od grejpa, koji sadrži jednu ili više komponenti koje
umjereno inhibiraju CYP3A, može povećati izloženost ivakaftoru. Tijekom liječenja lijekom Kalydeco
potrebno je izbjegavati hranu koja sadrži grejp ili naranče sorte Seville.
Induktori CYP3A
Istovremena primjena ivakaftora s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A, smanjila je izloženost
ivakaftoru (AUC) za 89%, a izloženost M1 za 75%. Ne preporučuje se njegova istovremena primjena
s jakim induktorima CYP3A, kao što su rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin i
gospina trava (Hypericum perforatum).
5
Istovremena primjena slabih do umjereno jakih induktora CYP3A (npr. deksametazona, visokih doza
prednizona) može smanjiti izloženost ivakaftoru i tako oslabiti djelotvornost lijeka Kalydeco.
Lijekovi na koje utječe ivakaftor:
Supstrati CYP3A, P-gp ili CYP2C9
Ivakaftor i njegov metabolit M1 mogu inhibirati CYP3A i P-gp. Istovremena primjena s (oralnim)
midazolamom, osjetljivim supstratom CYP3A, povećala je izloženost midazolamu 1,5 puta, sukladno
slaboj inhibiciji CYP3A ivakaftorom. Primjena lijeka Kalydeco može povećati sustavnu izloženost
lijekovima koji su supstrati CYP3A i/ili P-gp, a to može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak
i nuspojave. Kad se istovremeno primjenjuju midazolam, alprazolam, diazepam ili triazolam, potrebno
je postupati oprezno a bolesnike pratiti zbog mogućih nuspojava tih benzodiazepina. Oprez i
odgovarajući nadzor bolesnika potrebni su i kad se istovremeno primjenjuju digoksin, ciklosporin ili
takrolimus. Ivakaftor može inhibirati CYP2C9. Stoga se preporučuje praćenje INR-a tijekom
istovremene primjene s varfarinom.
Druge preporuke
Ispitana je primjena ivakaftora s estrogensko-progesteronskim oralnim kontraceptivom i ustanovljeno
je da ivakaftor nema značajan učinak na izloženost oralnom kontraceptivu. Budući da se ne očekuje da
će ivakaftor promijeniti djelotvornost oralnih kontraceptiva, nije potrebna prilagodba doze oralnih
kontraceptiva.
Ivakaftor je ispitan s rosiglitazonom, supstratom CYP2C8. Nije pronađen značajan učinak na
izloženost rosiglitazonu pa stoga nije potrebna prilagodba doze supstrata CYP2C8 kao što je
rosiglitazon.
Ivakaftor je ispitan s dezipraminom, supstratom CYP2D6. Nije pronađen značajan učinak na
izloženost dezipraminu pa stoga nije potrebna prilagodba doze supstrata CYP2D6 kao što je
dezipramin.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja primjene lijeka Kalydeco u trudnica.
Ispitivanja razvojne toksičnosti provedena u štakora i kunića s dnevnim dozama do 5 puta većima od
dnevne doze u ljudi nisu pružila dokaze da ivakaftor izaziva oštećenja fetusa (vidjeti dio 5.3). Budući
da se na temelju ispitivanja utjecaja na reprodukciju u životinja ne može uvijek predvidjeti odgovor u
ljudi, Kalydeco se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako je to nedvojbeno potrebno.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se ivakaftor i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Pokazalo se da
se ivakaftor izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije. Sigurna primjena lijeka Kalydeco
tijekom dojenja nije ustanovljena. Kalydeco se smije primjenjivati tijekom dojenja samo ako je
moguća korist veća od mogućeg rizika.
Plodnost
Ivakaftor je smanjio indekse plodnosti i reprodukcijske sposobnosti u mužjaka i ženki štakora u dozi
od 200 mg/kg na dan (koja je približno 5 odnosno 6 puta veća od najveće preporučene doze u ljudi na
temelju zbroja AUC-ova ivakaftora i njegovih metabolita) kad su ženke primale tu dozu prije i tijekom
rane faze skotnosti (vidjeti dio 5.3). Nisu opaženi učinci na indekse plodnosti i reprodukcijske
sposobnosti u mužjaka i ženki pri dozi ≤100 mg/kg na dan (koja je približno 3 puta veća od najveće
preporučene doze u ljudi na temelju ukupnog AUC-a ivakaftora i njegovih metabolita).
6
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima
U bolesnika koji su primali Kalydeco zabilježena je omaglica, koja može utjecati na sposobnost
upravljanja vozilima i rada na strojevima (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima koji osjete omaglicu treba
savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade na strojevima sve dok se simptomi ne povuku.
4.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil lijeka Kalydeco temelji se na objedinjenim podacima iz placebom kontroliranih
ispitivanja faze III provedenih u 109 bolesnika koji su primali ivakaftor i 104 bolesnika koji su primali
placebo najviše 48 tjedana.
Najčešće nuspojave u bolesnika koji su primali ivakaftor u svim placebom kontroliranim ispitivanjima
faze III bile su bol u abdomenu (15,6% nasuprot 12,5% za placebo), proljev (12,8% nasuprot 9,6% za
placebo), omaglica (9,2% nasuprot 1,0% za placebo), osip (12,8% nasuprot 6,7% za placebo), reakcije
gornjih dišnih puteva (uključujući infekciju gornjih dišnih puteva, kongestiju nosa, crvenilo ždrijela,
orofaringealna bol, rinitis, kongestija sinusa i nazofaringitis) (63,3% nasuprot 50,0% za placebo),
glavobolja (23,9% nasuprot 16,3% za placebo) i bakterije u iskašljaju (7,3% nasuprot 3,8% za
placebo). Jedan bolesnik u skupini koja je primala ivakaftor prijavio je ozbiljnu nuspojavu: bol u
abdomenu.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave utvrđene u bolesnika s mutacijom G551D na najmanje jednom alelu, u dobi od 6 ili više
godina (objedinjena ispitivanja faze III), prikazane su u tablici 1 i navedene prema klasifikaciji
organskih sustava, standardnim izrazima i učestalosti. Nuspojave su kategorizirane prema MedDRA
klasifikaciji učestalosti kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i
<1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može
procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1. Nuspojave u bolesnika u dobi od 6 ili više godina s G551D mutacijom gena CFTR
liječenih lijekom Kalydeco
Klasa organskog sustava
Skupina učestalosti
Nuspojave lijeka Kalydeco
(standardni izraz)
N=109
Infekcije i infestacije vrlo često nazofaringitis
vrlo često infekcija gornjih dišnih puteva
često rinitis
Poremećaji živčanog sustava vrlo često glavobolja
često omaglica
Poremećaji uha i labirinta često nelagoda u uhu
često bol u uhu
često tinitus
često hiperemija ušnog bubnjića
manje često kongestija uha
manje često vestibularni poremećaj
Poremećaji dišnog sustava,
prsišta i sredoprsja
vrlo često kongestija nosa
vrlo često orofaringealni bol
često crvenilo ždrijela
često kongestija sinusa
Poremećaji probavnog sustava vrlo često bolovi u abdomenu
vrlo često proljev
Poremećaji kože i potkožnog
tkiva
vrlo često osip
Poremećaji reproduktivnog manje često upala dojki
7
Klasa organskog sustava
Skupina učestalosti
Nuspojave lijeka Kalydeco
(standardni izraz)
N=109
sustava i dojki manje često kvržica u dojki
manje često ginekomastija
manje često poremećaj bradavice
manje često bolnost bradavica
Pretrage često bakterije u iskašljaju
Opis odabranih nuspojava
Osip
Tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, incidencija osipa
iznosila je 12,8% u bolesnika koji su primali Kalydeco. Uključujući podatke iz svih kliničkih
ispitivanja te podatke nakon stavljanja lijeka u promet, ti događaji većinom nisu bili ozbiljni i većina
tih bolesnika nije prekinula liječenje zbog osipa.
Poremećaji uha i labirinta
Tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, incidencija poremećaja
uha i labirinta u bolesnika liječenih lijekom iznosila je 9,2%. Ti su poremećaji većinom bili opisani
kao blage do umjerene težine, 1 slučaj boli u uhu opisan je kao težak; nijedan slučaj nije bio ozbiljan i
nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog poremećaja uha i labirinta.
Poremećaji živčanog sustava
Glavobolja
Tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, incidencija glavobolje u
bolesnika liječenih Kalydecom iznosila je 23,9%. Uključujući podatke iz svih kliničkih ispitivanja te
podatke nakon stavljanja lijeka u promet, ti događaji većinom nisu bili ozbiljni i većina tih bolesnika
nije prekinula liječenje zbog glavobolje.
Omaglica
Tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, incidencija omaglice u
bolesnika liječenih lijekom Kalydeco iznosila je 9,2%. Uključujući podatke iz svih kliničkih
ispitivanja te podatke nakon stavljanja lijeka u promet, ti događaji većinom nisu bili ozbiljni i većina
tih bolesnika nije prekinula liječenje zbog omaglice.
Reakcije gornjih dišnih puteva
Tijekom placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, incidencija reakcija
gornjih dišnih puteva (kongestija nosa, crvenilo ždrijela, orofaringealna bol, rinitis, kongestija sinusa i
nazofaringitis) u bolesnika liječenih lijekom Kalydeco iznosila je 63,3%. Ti su poremećaji većinom
opisani kao blage do umjerene težine, 1 slučaj infekcije gornjih dišnih puteva i 1 slučaj kongestije
nosa smatrali su se teškima, nijedan slučaj nije bio ozbiljan i nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje
zbog reakcija gornjih dišnih puteva.
Poremećaji laboratorijskih nalaza
Povišene vrijednosti transaminaza
Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja faze IIb/III u trajanju do 48 tjedana, u bolesnika koji su
primali Kalydeco transaminaze (ALT ili AST) bile su povišene iznad gornje granice normale (GGN) >
8 puta u 1,8%, > 5 puta u 2,7% i > 3 puta u 6,3% bolesnika, dok su u bolesnika koji su primali placebo
bile povišene iznad GGN > 8 puta u 1,5%, > 5 puta u 2,3% i > 3 puta u 8,4% bolesnika. Tri su
bolesnika, dva (1,5%) koja su primala placebo i jedan (0,5%) koji je primao Kalydeco, trajno prekinuli
liječenje zbog povišenih transaminaza koje su u sva tri bolesnika bile povišene > 8x GGN. Niti jedan
bolesnik koji je primao Kalydeco nije imao povišenje transaminaza > 3x GGN povezano s ukupnim
bilirubinom povišenim > 1,5x GGN. U bolesnika koji su primali Kalydeco, transaminaze povišene do
5x GGN većinom su se snizile bez prekida liječenja. Primjena doza lijeka Kalydeco bila je prekinuta u
većine bolesnika s transaminazama povišenima > 5x GGN. U svim slučajevima u kojima je doziranje
8
bilo prekinuto zbog povišenih transaminaza, primjena lijeka Kalydeco mogla se ponovno nastaviti
(vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Tablica 2 prikazuje nuspojave prema klasifikaciji organskih sustava, standardnom izrazu i učestalosti
u pedijatrijskih bolesnika s cističnom fibrozom i mutacijom G551D u dobi od 6 do 17 godina,
liječenih lijekom Kalydeco u dva klinička ispitivanja faze III u trajanju od 48 tjedana. Podaci o
sigurnosti primjene ograničeni su na 23 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina te na 22 bolesnika u dobi
od 12 do 17 godina. Nuspojave su navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji učestalosti: vrlo često
(≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo
rijetko (<1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2. Nuspojave u bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s G551D mutacijom gena CFTR
liječenih lijekom Kalydeco
Klasa organskog sustava
Kategorija učestalosti Nuspojave lijeka
Kalydeco
(standardni izraz)
6 do 11
godina
N=23
12 do 17
godina
N=22
Infekcije i infestacije vrlo često vrlo često nazofaringitis
vrlo često vrlo često infekcija gornjih dišnih puteva
često vrlo često rinitis
Poremećaji živčanog sustava vrlo često vrlo često glavobolja
nije opaženo vrlo često omaglica
Poremećaji uha i labirinta često često hiperemija ušnog bubnjića
često nije opaženo bol u uhu
Poremećaji dišnog sustava,
prsišta i sredoprsja
vrlo često vrlo često kongestija nosa
vrlo često vrlo često orofaringealni bol
često nije opaženo crvenilo ždrijela
Poremećaji probavnog sustava vrlo često vrlo često bol u trbuhu
vrlo često nije opaženo proljev
Poremećaji kože i potkožnog
tkiva
često vrlo često osip
Pretrage često vrlo često bakterije u iskašljaju
4.9 Predoziranje
Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Kalydeco. Liječenje predoziranja sastoji se od
općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova, testove funkcije jetre i promatranje
kliničkog stanja bolesnika.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za dišni sustav, ATK oznaka: R07AX02
Mehanizam djelovanja
Ivakaftor selektivno pojačava aktivnost proteina CFTR, tj. ivakaftor in vitro povećava otvaranje kanala
CFTR-a kojim se povećava transport klorida. Međutim, točan mehanizam kojim ivakaftor dovodi do
produljenog otvaranja kanala nekih mutiranih oblika CFTR-a nije u potpunosti razjašnjen.
Farmakodinamički učinci
U kliničkim ispitivanjima (ispitivanja 1 i 2) u bolesnika s G551D mutacijom jednog alela gena CFTR,
ivakaftor je doveo do brzog (15 dana), znatnog [prosječna promjena klorida u znoju od početka do 24.
tjedna iznosila je -48 mmol/l (95% CI -51, -45) odnosno -54 mmol/l (95% CI -62, -47)] i održanog (do
48 tjedana) smanjenja koncentracije klorida u znoju.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost lijeka Kalydeco procijenjena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom
kontrolirana, multicentrična ispitivanja faze III u klinički stabilnih bolesnika s cističnom fibrozom koji
su imali mutaciju G551D gena CFTR na najmanje jednom alelu i FEV1 ≥40% predviđenog.
Bolesnici su u oba ispitivanja bili randomizirani u omjeru 1:1, i tijekom 48 tjedana primali su 150 mg
lijeka Kalydeco ili placebo svakih 12 sati s hranom koja sadrži masti, uz terapiju za CF koja im je bila
propisana (npr. tobramicin, dornaza alfa). Primjena hipertonične otopine natrijevog klorida za
inhalaciju nije bila dopuštena.
Ispitivanje 1 uključilo je 161 bolesnika u dobi od 12 ili više godina; 122 (75,8%) bolesnika imalo je
mutaciju F508del na drugom alelu. Na početku ispitivanja, bolesnici u skupini koja je primala placebo
češće su uzimali neke lijekove nego bolesnici u skupini liječenoj ivakaftorom. Među tim su lijekovima
bili dornaza alfa (73,1% nasuprot 65,1%), salbutamol (53,8% nasuprot 42,2%), tobramicin (44,9%
nasuprot 33,7%) i salmeterol/flutikazon (41,0% nasuprot 27,7%). Na početku je prosječni predviđeni
FEV1 iznosio 63,6% (raspon: 31,6% do 98,2%), a prosječna dob bila je 26 godina (raspon: 12 do
53 godine).
Ispitivanje 2 uključilo je 52 bolesnika koji su na probiru bili u dobi od 6 do 11 godina; prosječna (SD)
tjelesna težina bila je 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) bolesnika imalo je mutaciju F508del na drugom
alelu. Na početku je prosječni predviđeni FEV1 iznosio 84,2% (raspon: 44,0% do 133,8%), a prosječna
dob bila je 9 godina (raspon: 6 do 12 godina); 8 (30,8%) bolesnika u skupini koja je primala placebo i
4 (15,4%) bolesnika u skupini koja je primala ivakaftor imalo je FEV1 na početku manji od 70%
predviđenog.
Primarni ishod djelotvornosti u oba ispitivanja bila je prosječna apsolutna promjena postotka
predviđenog FEV1 nakon 24 tjedna liječenja u odnosu na početnu vrijednost.
Terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni (95% CI) postotka
predviđenog FEV1 od početka do 24. tjedna, iznosila je 10,6 postotnih bodova (8,6; 12,6) u ispitivanju
1 i 12,5 postotnih bodova (6,6; 18,3) u ispitivanju 2. Terapijska razlika između ivakaftora i placeba u
prosječnoj relativnoj promjeni (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početka do 24. tjedna iznosila
je 17,1% (13,9, 20,2) u ispitivanju 1 i 15,8% (8,4, 23,2) u ispitivanju 2. Prosječna promjena FEV1 (l)
od početka do 24. tjedna iznosila je 0,37 l u skupini koja se liječila ivakaftorom i 0,01 l u skupini koja
je primala placebo u ispitivanju 1 te 0,30 l u skupini koja se liječila ivakaftorom i 0,07 l u skupini koja
je primala placebo u ispitivanju 2. U oba je ispitivanja poboljšanje FEV1 nastupilo brzo (15. dana) i
trajalo je 48 tjedana.
U ispitivanju 1, terapijska razlika između ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni
(95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početne vrijednosti do 24. tjedna u bolesnika u dobi od 12 do
17 godina iznosila je 11,9 postotnih bodova (5,9; 17,9). U ispitivanju 2, terapijska razlika između
ivakaftora i placeba u prosječnoj apsolutnoj promjeni (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od
početne vrijednosti do 24. tjedna u bolesnika s početnim predviđenim FEV1 većim od 90% iznosila je
6,9 postotnih bodova (-3,8; 17,6).
Rezultati klinički relevantnih sekundarnih ishoda prikazani su u tablici 3.
Tablica 3. Učinak ivakaftora na druge ishode djelotvornosti u ispitivanjima 1 i 2
Ispitivanje 3: ispitivanje u bolesnika s cističnom fibrozom i F508del mutacijom gena CFTR
Ispitivanje 3 (dio A) bilo je randomizirano u omjeru 4:1, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano
ispitivanje faze II na usporednim skupinama u trajanju od 16 tjedana, u kojem je ivakaftor (150 mg
svakih 12 sati) ispitan u 140 bolesnika s CF u dobi od 12 ili više godina koji su bili homozigoti za
mutaciju F508del gena CFTR i imali predviđeni FEV1 ≥40%.
Prosječna apsolutna promjena od početka ispitivanja do 16. tjedna u postotku predviđenog FEV1
(primarna krajnja točka djelotvornosti) iznosila je 1,5 postotnih bodova u skupini koja je primala
ivakaftor i -0,2 postotnih bodova u skupini koja je primala placebo. Procijenjena terapijska razlika
Ispitivanje 1 Ispitivanje 2
Ishod Terapijska
razlikaa
(95% CI)
P vrijednost
Terapijska
razlikaa
(95% CI)
P vrijednost
Prosječna apsolutna promjena rezultata od početne vrijednosti u respiratornoj domeni mjerenoj
upitnikom CFQ-Rb (bodovi)
c
Do 24. tjedna 8,1
(4,7, 11,4)
<0,0001 6,1
(-1,4, 13,5)
0,1092
Do 48. tjedna 8,6
(5,3, 11,9)
<0,0001 5,1
(-1,6, 11,8)
0,1354
Relativni rizik pogoršanja plućnih simptoma
Do 24. tjedna 0,40d 0,0016 NA NA
Do 48. tjedna 0,46d 0,0012 NA NA
Prosječna apsolutna promjena tjelesne težine od početne vrijednosti (kg)
U 24. tjednu 2,8
(1,8, 3,7)
<0,0001 1,9
(0,9, 2,9)
0,0004
U 48. tjednu 2,7
(1,3, 4,1)
0,0001 2,8
(1,3, 4,2)
0,0002
Prosječna apsolutna promjena indeksa tjelesne mase (BMI) od početne vrijednosti (kg/m2)
U 24. tjednu 0,94
(0,62, 1,26)
<0,0001 0,81
(0,34, 1,28)
0,0008
U 48. tjednu 0,93
(0,48, 1,38)
<0,0001 1,09
(0,51, 1,67)
0,0003
Prosječna promjena z-vrijednosti od početne
Z-vrijednost za tjelesnu
težinu za istu dobnu
skupinu u 48. tjednue
0,33
(0,04, 0,62)
0,0260 0,39
(0,24, 0,53)
<0,0001
Z-vrijednost za BMI za
istu dobnu skupinu u
48. tjednue
0,33
(0,002, 0,65)
0,0490 0,45
(0,26, 0,65)
<0,0001
CI: interval pouzdanosti; NA: nije analizirano zbog male incidencije događaja a
Terapijska razlika = učinak ivakaftora – učinak placeba b CFQ-R: Revidirani upitnik za cističnu fibrozu; služi za procjenu kvalitete života povezanu sa
zdravljem isključivo u oboljelih od CF. c
U ispitivanju 1 podaci su prikupljeni pomoću upitnika CFQ-R, verzija za odrasle/adolescente i
CFQ-R, verzija za djecu u dobi od 12 do 13 godina; u ispitivanju 2 podaci su prikupljeni upitnikom
CFQ-R, verzija za djecu u dobi od 6 do 11 godina. d
Omjer rizika (HR) za vrijeme do prvog pogoršanja plućnih simptoma. e U ispitanika mlađih od 20 godina (CDC krivulje rasta).
između ivakaftora i placeba iznosila je 1,7 postotnih bodova (95% CI: -0,6, 4,1); ova razlika nije bila
statistički značajna (P = 0,15).
Ispitivanje 4: otvoreni produžetak ispitivanja
Ispitivanje 4 je još nezavršeni otvoreni produžetak ispitivanja kojim se procjenjuje djelotvornost i
sigurnost dugotrajnog liječenja peroralno primijenjenim ivakaftorom (150 mg svakih 12 sati) u
bolesnika iz ispitivanja 1 i 2. Na početku ispitivanja 4 predviđeni FEV1 kretao se u rasponu od 29,1%
do 126,7%. Primjena hipertonične otopine natrijevog klorida za inhalaciju bila je dopuštena. Unaprijed
određena međuanaliza provedena je nakon što su u sklopu ispitivanja 4 svi bolesnici iz ispitivanja 1
primili terapiju ivakaftorom u trajanju od 48 tjedana, a svi bolesnici iz ispitivanja 2 u trajanju od 24
tjedna.
U bolesnika koji su u ispitivanju 1 primali placebo, rezultat liječenja ivakaftorom u trajanju od
48 tjedana u ispitivanju 4 (63 bolesnika) bilo je poboljšanje prosječne apsolutne promjene postotka
predviđenog FEV1 do 48. tjedna za 9,4 postotnih bodova, slično onome opaženom u bolesnika
liječenih ivakaftorom u placebom kontroliranom ispitivanju 1 (10,1%). U bolesnika liječenih
ivakaftorom u ispitivanju 1, liječenje ivakaftorom u trajanju od 48 tjedana u ispitivanju 4
(73 bolesnika) rezultiralo je prosječnom apsolutnom promjenom postotka predviđenog FEV1 do
96. tjedna za 9,5 postotnih bodova, slično onome opaženom u 48. tjednu (9,4 postotnih bodova) u
ispitivanju 1.
U bolesnika koji su u ispitivanju 2 bili liječeni placebom, liječenje ivakaftorom u trajanju od 24 tjedna
u ispitivanju 4 (22 bolesnika) rezultiralo je poboljšanjem prosječne apsolutne promjene postotka
predviđenog FEV1 do 24. tjedna za 8,1 postotnih bodova, slično onome opaženom u bolesnika
liječenih ivakaftorom u placebom kontroliranom ispitivanju 2. U bolesnika liječenih ivakaftorom u
ispitivanju 2, liječenje ivakaftorom u trajanju od 24 tjedna u ispitivanju 4 (26 bolesnika) rezultiralo je
prosječnom apsolutnom promjenom postotka predviđenog FEV1 od početne vrijednosti u ispitivanju 2
do 72. tjedna za 10,1 postotnih bodova, slično onome opaženom u 48. tjednu (10,2 postotnih bodova)
u ispitivanju 2.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kalydeco u
jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u cističnoj fibrozi. Vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni.
5.2 Farmakokinetička svojstva
Farmakokinetika ivakaftora slična je u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika s CF.
Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 150 mg zdravim ispitanicima nakon obroka, srednja
vrijednost (±SD) AUC bila je 10 600 (5260) ng*hr/ml, a Cmax 768 (233) ng/ml. Nakon doziranja
svakih 12 sati, koncentracije ivakaftora u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postigle su se za 3 do 5
dana, uz omjer nakupljanja lijeka u rasponu od 2,2 do 2,9.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene višestrukih doza ivakaftora, izloženost ivakaftoru obično se povećavala s
povećanjem doze, od 25 mg svakih 12 sati do 450 mg svakih 12 sati. Izloženost ivakaftoru povećala se
približno 2 do 4 puta kad se davao s hranom bogatom mastima. Stoga ivakaftor treba primjenjivati s
hranom bogatom mastima. Medijan (raspon) tmax iznosi približno 4,0 (3,0; 6,0) sati u sitom stanju.
Distribucija
Približno je 99% ivakaftora vezano za proteine plazme, prvenstveno alfa 1-kiseli glikoprotein i
albumin. Ivakaftor se ne veže za ljudske crvene krvne stanice.
Prividni volumen distribucije (Vz/F) ivakaftora nakon jednokratne doze od 275 mg u sitom stanju bio
je sličan u zdravih ispitanika i bolesnika s CF. Nakon peroralne primjene 150 mg svakih 12 sati
tijekom 7 dana zdravim dobrovoljcima u sitom stanju, srednji (±SD) prividni volumen distribucije
iznosio je 353 (122) l.
Biotransformacija
Ivakaftor se opsežno metabolizira u ljudi. Podaci dobiveni in vitro i in vivo pokazuju da ivakaftor
prvenstveno metabolizira enzim CYP3A. M1 i M6 dva su glavna metabolita ivakaftora u ljudi. M1
ima približno jednu šestinu jačine ivakaftora i smatra se farmakološki aktivnim. M6 ima manje od
jedne pedesetine jačine ivakaftora i ne smatra se farmakološki aktivnim.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene, veći dio ivakaftora (87,8%) eliminira se stolicom nakon metaboličke
konverzije. Glavni metaboliti M1 i M6 činili su približno 65% ukupne doze, pri čemu se 22%
eliminiralo u obliku M1 a 43% u obliku M6. Mokraćom se izlučila zanemariva količina ivakaftora u
neizmijenjenom izvornom obliku. Prividni terminalni poluvijek eliminacije iznosio je približno 12 sati
nakon jednokratne doze u sitom stanju. Prividni klirens (CL/F) ivakaftora bio je sličan u zdravih
ispitanika i bolesnika s CF. Srednji (±SD) CL/F kod doze od 150 mg bio je 17,3 (8,4) l/h u zdravih
ispitanika u stanju dinamičke ravnoteže.
Odnos doze i vremena
Farmakokinetika ivakaftora uglavnom je linearna s obzirom na vrijeme i dozu, u rasponu od 25 mg do
250 mg.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi
Na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja faze IIa i III u bolesnika s mutacijom G551D,
populacijska farmakokinetička/farmakodinamička analiza pokazala je da postoji odnos između FEV1 i
izloženosti ivakaftoru u modelu Emax s EC50 od 45 ng/ml i odgovarajućim EC90 od 405 ng/ml. Stoga je
medijan Cmin pri EC90 bio odabran kao ciljni farmakokinetički parametar za djelotvornost..
Oštećenje jetre
Nakon primjene jednokratne doze od 150 mg ivakaftora, ispitanici s umjereno oštećenom funkcijom
jetre (Child-Pugh stadij B, od 7 do 9 bodova) imali su Cmax ivakaftora (srednji (±SD) 735 (331) ng/ml),
sličan onome u zdravih ispitanika podjednake dobi i spola, ali AUC0-∞ ivakaftora (srednji (±SD)
16 800 (6140) ng*hr/ml) približno dvaput veći. Simulacije za predviđanje izloženosti ivakaftoru u
stanju dinamičke ravnoteže pokazale su da bi smanjenjem doze sa 150 mg svakih 12 sati na 150 mg
jedanput na dan, ispitanici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre imali vrijednosti Cmin u stanju
dinamičke ravnoteže slične onima koje se postižu dozom od 150 mg svakih 12 sati u ispitanika s
cističnom fibrozom. Stoga se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje snižena
doza od 150 mg jedanput na dan. Utjecaj blagog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A, od 5 do
6 bodova) na farmakokinetiku ivakaftora nije ispitan, ali očekivano povećanje AUC0-∞ ivakaftora
trebalo bi biti manje nego dvostruko. Stoga u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije
potrebna prilagodba doze.
Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C, od 10
do 15 bodova), ali očekuje se da će izloženost biti veća nego u bolesnika s umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se primjena lijeka
Kalydeco, osim ako je korist od liječenja veća od rizika. U takvom slučaju, početna doza treba biti
150 mg svaki drugi dan. Intervale doziranja treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru i
podnošljivosti (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Oštećenje bubrega
Ispitivanja farmakokinetike ivakaftora nisu provedena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U
ispitivanju farmakokinetike u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina ivakaftora i njegovih
metabolita (samo 6,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći). Zanemariva količina
ivakaftora izlučila se mokraćom u neizmijenjenom izvornom obliku (manje od 0,01% nakon
jednokratne peroralne doze od 500 mg). Stoga se ne preporučuje prilagodba doze kod blagog i
umjerenog oštećenja funkcije bubrega. Međutim, preporučuje se oprez kad se ivakaftor primjenjuje
bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od ili jednak 30 ml/min)
ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, apsorpcija u djece (2,99 h za apsorpciju nultog reda
i 0,546 h-1
za konstantu brzine apsorpcije (ka)) ne razlikuje se od one u odraslih. Međutim, predviđeni
ukupni klirens iz tijela bio je niži u djece (npr. 10 l/h za dječaka tjelesne težine od 20 kg) nego u
odraslih (npr. 18,9 l/h za muškarca tjelesne težine od 70 kg), što je po izloženosti utvrđenoj na temelju
opaženih podataka rezultiralo višim AUC-om u djece nego u odraslih.
Na temelju određivanja izloženosti iz podataka opaženih u ispitivanjima faze II i III, primjena doze od
150 mg svakih 12 sati rezultirala je medijanom Cmin ivakaftora od 752 ng/ml i srednjim (SD) Cmin od
1180 (854) ng/ml u ispitanika u dobi od 6 do 11 godina, 492 odnosno 556 (356) ng/ml u ispitanika u
dobi od 12 do 17 godina te 690 odnosno 774 (468) ng/ml u odraslih ispitanika. Odgovarajući medijan i
srednja vrijednost AUC-a bile su 16 560 odnosno 18 200 (6547) ng/ml.h za djecu u dobi od 6 do 11
godina, 8122 odnosno 8536 (3064) ng/ml.h za adolescente u dobi od 12 do 17 godina i 8770 odnosno
9508 (3763) ng/ml.h za odrasle.
Starija populacija
Klinička ispitivanja ivakaftora nisu uključila bolesnike u dobi od 65 ili više godina. Stoga
djelotvornost i sigurnost primjene ivakaftora u starijih bolesnika nisu ustanovljene.
Spol
Učinak spola na farmakokinetiku ivakaftora procijenjen je na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja
ivakaftora pomoću populacijske farmakokinetike. Nisu potrebne prilagodbe doze na temelju spola.
5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Učinci u nekliničkim ispitivanjima bili su opaženi samo pri izloženosti koja se smatrala dovoljno
većom od najveće izloženosti u ljudi pa su tako od neznatne važnosti za kliničku primjenu.
Ivakaftor je uzrokovao o koncentraciji ovisan inhibicijski učinak na hERG kanalom posredovan spori
protok, uz IC15 od 5,5 µM, što je usporedivo s Cmax (5,0 µM) ivakaftora pri terapijskim dozama.
Međutim, u telemetrijskom ispitivanju u pasa nije opaženo da je ivakaftor izazvao produženje QT
intervala kod primjene jednokratnih doza do 60 mg/kg, kao ni u mjerenjima EKG-a u ispitivanjima
ponovljene doze u pasa u trajanju do 1 godine kod razine doze od 60 mg/kg na dan (Cmax nakon 365
dana = 36,2 do 47,6 μM). Ivakaftor je u pasa proizveo o dozi ovisno, ali prolazno povišenje
parametara krvnog tlaka kad se davao u obliku jednokratnih peroralnih doza do najviše 60 mg/kg.
Ivakaftor nije uzrokovao reprodukcijsku toksičnost u mužjaka štakora u dozi od 200 mg/kg na dan,
odnosno u ženki štakora u dozi od 100 mg/kg na dan. Doze veće od ovih bile su u ženki povezane sa
sniženjem ukupnog indeksa plodnosti, broja trudnoća, broja žutih tijela i mjesta implantacije, kao i s
promjenama u ciklusu estrusa. U mužjaka je opaženo blago sniženje težine sjemenih mjehurića.
Ivakaftor nije pokazao teratogene učinke kad se primjenjivao peroralno skotnim ženkama štakora i
kunića tijekom faze organogeneze u fetalnom razvoju, u dozama koje su bile približno 6 odnosno 12
puta veće od izloženosti u ljudi pri terapijskim dozama. U dozama koje su bile toksične za skotne
ženke štakora, ivakaftor je prouzročio sniženje tjelesne težine fetusa i povećanje incidencije
cervikalnih rebara, hipoplastičnih rebara, valovitih rebara i nepravilnosti prsne kosti, uključujući
spajanja. Značenje ovih nalaza za ljude nije poznato.
Ivakaftor nije uzrokovao razvojne defekte u potomstva skotnih ženki štakora koje su ga primale
peroralno u dozi od 100 mg/kg na dan od trudnoće, u vrijeme okota, pa do prestanka sisanja. Doze više
od ovih, dovele su do sniženja indeksa preživljenja za 92% i laktacije za 98%, kao i do smanjenja
tjelesne težine mladunčadi.
Nalazi katarakte opaženi su u mladih štakora koji su od 7. do 35. postnatalnog dana primali razine
doze od 10 mg/kg na dan i više (0,12 puta iznad maksimalne preporučene doze za ljude na temelju
sistemske izloženosti ivakaftoru i njegovim metabolitima). Ovaj nalaz nije bio opažen u fetusa ženki
štakora liječenih od 7. do 17. dana gestacije, u mladunčadi štakora izložene u određenoj mjeri putem
ingestije mlijeka do 20. postnatalnog dana, u štakora starih 7 tjedana ili u pasa u dobi od 4 do 5
mjeseci. Moguća važnost ovih nalaza u ljudi nije poznata.
Ispitivanja u trajanju od dvije godine provedena na miševima i štakorima radi procjene kancerogenog
potencijala ivakaftora, pokazala su da ivakaftor nije bio kancerogen ni u jedne niti u druge vrste.
Izloženost miševa ivakaftoru u plazmi pri nekancerogenim dozama (200 mg/kg na dan, najviša
ispitana doza) bila je približno 4 do 7 puta viša od razina u plazmi izmjerenih u ljudi nakon terapije
ivakaftorom. Izloženost štakora ivakaftoru u plazmi pri nekancerogenim dozama (50 mg/kg na dan,
najviša ispitana doza) bila je približno 17 do 31 puta viša od razina u plazmi izmjerenih u ljudi nakon
terapije ivakaftorom.
Ivakaftor nije pokazao genotoksičnost u standardnoj bateriji testova in vitro i in vivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Popis pomoćnih tvari
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična
laktoza hidrat
hipromeloza acetat sukcinat
karmeloza natrij, umrežena
natrijev lauril sulfat
silicijev dioksid, koloidni
magnezijev stearat
Film ovojnica tablete
Polivinilni alkohol
titanijev dioksid (E171)
makrogol
talk
indigo karmin aluminum lake (E132)
karnauba vosak
Tinta za otisak
šelak
željezov oksid, crni (E172)
propilen glikol
amonijev hidroksid
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok valjanosti
30 mjeseci
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 30ºC.
6.5 Vrsta i sadržaj spremnika
Kalydeco tablete pakirane su u termoformnom (poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/folija) blisteru ili
boci od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorenoj polipropilenskom folijom s molekularnim sitom
kao sredstvom za sušenje.
Dostupne su sljedeće veličine pakovanja:
pakovanje u blisteru koje sadrži 56 filmom obloženih tableta
boca koja sadrži 56 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.
6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje
Nema posebnih zahtjeva.
7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
Cardinal Point
Park Road
Rickmansworth
Herts WD3 1RE
Velika Britanija
Tel.: +44 (0) 1923 437672
Faks: +44 (0)1923 432870
8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET
EU/1/12/782/001-002
9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 23. srpnja 2012.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove
http://www.ema.europa.eu.
DODATAK II
A. PROIZVOĐAČ(I) ODGOVORAN(ODGOVORNI) ZA PUŠTANJE SERIJE LIJEKA U
PROMET
B. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I PRIMJENU
C. OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET
D. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I UČINKOVITU
PRIMJENU LIJEKA
A. PROIZVOĐAČ(I) ODGOVORAN(ODGOVORNI) ZA PUŠTANJE SERIJE LIJEKA U
PROMET
Naziv(i) i adresa(e) proizvođača odgovornog(ih) za puštanje serije lijeka u promet
Almac Pharma Services Ltd.
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
Co. Armagh BT63 5UA
Velika Britanija
B. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ OPSKRBU I PRIMJENU
Lijek se izdaje na ograničeni recept (vidjeti Dodatak I: Sažetak opisa svojstava lijeka, dio 4.2).
C. OSTALI UVJETI I ZAHTJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA
U PROMET
Periodička izvješća o neškodljivosti
Nositelj odobrenja će periodička izvješća o neškodljivosti za ovaj lijek podnositi u skladu s
referentnim popisom datuma EU (EURD popis) predviđenim člankom 107(c) stavkom 7 Direktive
2001/83/EZ i objavljenim na europskom internetskom portalu za lijekove.
D. UVJETI ILI OGRANIČENJA VEZANI UZ SIGURNU I UČINKOVITU PRIMJENU
LIJEKA
Plan upravljanja rizikom (RMP)
Nositelj odobrenja obavljat će dodatne farmakovigilancijske aktivnosti i intervencije detaljno
objašnjene u dogovorenom Planu upravljanja rizikom, a koji je opisan u Modulu 1.8.2 Odobrenja za
stavljanje lijeka u promet, te svim sljedećim dogovorenim nadopunama Plana.
Nadalje, nadopunjeni RMP treba dostaviti:
Na zahtjev Europske agencije za lijekove;
Uoči svake izmjene sustava za upravljanje rizicima, a naročito kada je ta izmjena rezultat
primitka novih informacija koje mogu voditi ka značajnim izmjenama omjera korist/rizik,
odnosno kada je omjer korist/rizik rezultat ostvarenja nekog važnog cilja (u smislu
farmakovigilancije ili smanjenja rizika).
Ako se podnošenje periodičkog izvješća o neškodljivosti (PSUR) podudara s nadopunama Plana
(RMP), oba dokumenta mogu biti podnesena istodobno.
Obveze za provođenje mjera nakon davanja odobrenja
Nositelj odobrenja će, unutar navedenog vremenskog okvira, ispuniti sljedeće mjere:
Opis Do datuma
Podnositelj zahtjeva treba provesti dugotrajno opažajno ispitivanje ivakaftora u
trajanju od 5 godina u bolesnika s cističnom fibrozom, uključujući i
mikrobiološke i kliničke ishode (npr. egzacerbacije), prema planu ispitivanja
dogovorenom s CHMP-om. Podnositelj zahtjeva treba svake godine podnijeti
privremenu analizu, a konačni CSR do prosinca 2017.
prosinac 2017.
Podnositelj zahtjeva treba do prosinca 2015. podnijeti konačno izvješće o
kliničkom ispitivanju VX08-770-105 koje još traje i kojim se procjenjuje
dugotrajna sigurnost i djelotvornost u bolesnika s cističnom fibrozom. Podnositelj
zahtjeva također treba svake godine podnijeti privremena izvješća unutar PSUR-
ova.
prosinac 2015.
DODATAK III
OZNAČAVANJE I UPUTA O LIJEKU
A. OZNAČAVANJE
PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKOVANJU
KUTIJA ZA BLISTER
1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
Kalydeco 150 mg filmom obložene tablete
ivakaftor
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV DJELATNIH TVARI
Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg ivakaftora.
3. POPIS POMOĆNIH TVARI
Sadrži laktozu.
Vidjeti uputu za dodatne informacije.
4. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ
56 filmom obloženih tableta
5. NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA
Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku.
Kroz usta.
6. POSEBNO UPOZORENJE DA LIJEK TREBA ČUVATI IZVAN POGLEDA I
DOHVATA DJECE
Čuvati izvan pogleda i dohvata djece.
7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO
8. ROK VALJANOSTI
Rok valjanosti
9. POSEBNE MJERE ČUVANJA
Čuvati na temperaturi ispod 30ºC.
10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI
OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, KADA JE POTREBNO
11. IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U
PROMET
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
Cardinal Point
Park Road
Rickmansworth
Herts WD3 1RE
Velika Britanija
Tel.: +44 (0) 1923 437672
Faks: +44 (0)1923 432870
12. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET
EU/1/12/782/001-002
13. BROJ SERIJE
Broj serije
14. NAČIN PROPISIVANJA LIJEKA
Lijek se izdaje na ograničeni recept.
15. UPUTE ZA UPORABU
16. PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU
Kalydeco 150 mg filmom obložene tablete
PODACI KOJE MORA NAJMANJE SADRŽAVATI BLISTER ILI STRIP
BLISTER
1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
Kalydeco 150 mg tablete
ivakaftor
2. IME NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
3. ROK VALJANOSTI
Rok valjanosti
4. BROJ SERIJE
Serija
5. DRUGO
PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA VANJSKOM PAKOVANJU
KUTIJA ZA BOCU
1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
Kalydeco 150 mg filmom obložene tablete
ivakaftor
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV DJELATNIH TVARI
Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg ivakaftora.
3. POPIS POMOĆNIH TVARI
Sadrži laktozu.
Vidjeti uputu za dodatne informacije.
4. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ
56 filmom obloženih tableta
5. NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA
Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku.
Kroz usta.
6. POSEBNO UPOZORENJE DA LIJEK TREBA ČUVATI IZVAN POGLEDA I
DOHVATA DJECE
Čuvati izvan pogleda i dohvata djece.
7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO
8. ROK VALJANOSTI
Rok valjanosti
9. POSEBNE MJERE ČUVANJA
Čuvati na temperaturi ispod 30ºC.
10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI
OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, KADA JE POTREBNO
11. IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U
PROMET
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
Cardinal Point
Park Road
Rickmansworth
Herts WD3 1RE
Velika Britanija
Tel.: +44 (0) 1923 437672
Faks: +44 (0)1923 432870
12. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET
EU/1/12/782/001-002
13. BROJ SERIJE
Broj serije
14. NAČIN PROPISIVANJA LIJEKA
Lijek se izdaje na ograničeni recept.
15. UPUTE ZA UPORABU
16. PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU
Kalydeco 150 mg filmom obložene tablete
PODACI KOJI SE MORAJU NALAZITI NA UNUTARNJEM PAKOVANJU
NALJEPNICA BOCE
1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA
Kalydeco 150 mg filmom obložene tablete
ivakaftor
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV DJELATNIH TVARI
Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg ivakaftora.
3. POPIS POMOĆNIH TVARI
Sadrži laktozu.
4. FARMACEUTSKI OBLIK I SADRŽAJ
56 filmom obloženih tableta
5. NAČIN I PUT(EVI) PRIMJENE LIJEKA
Prije uporabe pročitajte Uputu o lijeku.
Kroz usta.
6. POSEBNO UPOZORENJE DA LIJEK TREBA ČUVATI IZVAN POGLEDA I
DOHVATA DJECE
Čuvati izvan pogleda i dohvata djece.
7. DRUGO(A) POSEBNO(A) UPOZORENJE(A), AKO JE POTREBNO
8. ROK VALJANOSTI
Rok valjanosti
9. POSEBNE MJERE ČUVANJA
Čuvati na temperaturi ispod 30ºC.
10. POSEBNE MJERE ZA ZBRINJAVANJE NEISKORIŠTENOG LIJEKA ILI
OTPADNIH MATERIJALA KOJI POTJEČU OD LIJEKA, KADA JE POTREBNO
11. IME I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U
PROMET
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
Cardinal Point
Park Road
Rickmansworth
Herts WD3 1RE
Velika Britanija
Tel.: +44 (0) 1923 437672
Faks: +44 (0)1923 432870
12. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET
EU/1/12/782/001-002
13. BROJ SERIJE
Broj serije
14. NAČIN PROPISIVANJA LIJEKA
Lijek se izdaje na ograničeni recept.
15. UPUTE ZA UPORABU
16. PODACI NA BRAILLEOVOM PISMU
B. UPUTA O LIJEKU
Uputa o lijeku: Informacija za bolesnika
Kalydeco 150 mg filmom obložene tablete
ivakaftor
Pažljivo pročitajte cijelu uputu prije nego počnete uzimati ovaj lijek jer sadrži Vama važne
podatke.
- Sačuvajte ovu uputu. Možda ćete je trebati ponovno pročitati.
Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.
Ovaj je lijek propisan samo Vama. Nemojte ga davati drugima. Može im naškoditi, čak i ako su
njihovi znakovi bolesti jednaki Vašima.
Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje
i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.
Što se nalazi u ovoj uputi
1. Što je Kalydeco i za što se koristi
2. Što morate znati prije nego počnete uzimati Kalydeco
3. Kako uzimati Kalydeco
4. Moguće nuspojave
5. Kako čuvati Kalydeco
6. Sadržaj pakovanja i dodatne informacije
1. Što je Kalydeco i za što se koristi
Kalydeco sadrži djelatnu tvar ivakaftor.
Kalydeco je namijenjen kroničnom liječenju bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 ili više godina
koji imaju mutaciju G551D gena CFTR.
2. Što morate znati prije nego počnete uzimati Kalydeco
Nemojte uzimati Kalydeco:
- ako ste alergični na ivakaftor ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).
Upozorenja i mjere opreza
Ako su Vam rekli da imate bolest jetre ili bubrega, razgovarajte sa svojim liječnikom, jer će Vam
liječnik možda morati prilagoditi dozu lijeka Kalydeco.
Neki ljudi koji uzimaju Kalydeco mogu imati poremećene rezultate krvnih pretraga funkcije jetre. Ako
imate neki od sljedećih simptoma, koji mogu biti znak poremećaja jetre, odmah o tome obavijestite
liječnika:
bol ili nelagoda u gornjem desnom području trbuha
žuta boja kože ili bjeloočnica
gubitak apetita
mučnina ili povraćanje
tamna boja mokraće.
Liječnik će napraviti neke krvne pretrage da provjeri funkciju Vaše jetre dok uzimate Kalydeco,
osobito tijekom prve godine liječenja.
Djeca
Nije poznato je li Kalydeco siguran i djelotvoran u djece mlađe od 6 godina. Stoga Kalydeco nije
namijenjen primjeni u djece mlađe od 6 godina.
Drugi lijekovi i Kalydeco Kalydeco može ulaziti u interakcije s drugim lijekovima. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako
uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta,
kao što su biljni pripravci.
Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova:
Antimikotici (primjenjuju se za liječenje gljivičnih infekcija):
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, flukonazol
Antibiotici (primjenjuju se za liječenje bakterijskih infekcija):
telitromicin, klaritromicin, eritromicin, rifampicin, rifabutin
Antikonvulzivi (primjenjuju se za liječenje epileptičkih napadaja):
fenobarbital, karbamazepin, fenitoin
Biljni lijekovi:
gospina trava (Hypericum perforatum)
Benzodiazepini (primjenjuju se za liječenje tjeskobe, nesanice, uznemirenosti itd.):
midazolam, alprazolam, diazepam, triazolam
Imunosupresivi (primjenjuju se nakon presađivanja organa):
ciklosporin, takrolimus
Srčani glikozidi (primjenjuju se za liječenje blagog do umjerenog kongestivnog zatajenja srca i
poremećenog srčanog ritma koji se zove fibrilacija atrija):
digoksin
Antikoagulansi (primjenjuju se za sprječavanje stvaranja i povećavanja krvnih ugrušaka u krvi i
krvnim žilama):
varfarin
Kalydeco s hranom i pićem
Za vrijeme liječenja lijekom Kalydeco izbjegavajte hranu koja sadrži grejp ili naranče sorte Seville, jer
mogu povećati količinu lijeka Kalydeco u Vašem tijelu.
Trudnoća i dojenje
Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom
liječniku za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek. Liječnik će Vam pomoći da odlučite što je najbolje
za Vas i Vaše dijete.
Nije poznato izlučuje li se Kalydeco u majčino mlijeko. Ako planirate dojiti, upitajte liječnika za
savjet prije uzimanja lijeka Kalydeco.
Upravljanje vozilima i strojevima U bolesnika koji uzimaju Kalydeco zabilježena je omaglica koja može utjecati na sposobnost
upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ako osjetite omaglicu, ne smijete voziti ni raditi na
strojevima dok ti simptomi ne nestanu.
Kalydeco sadrži laktozu
Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog
lijeka.
3. Kako uzimati Kalydeco
Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom
ako niste sigurni.
Preporučena je doza za bolesnike u dobi od 6 ili više godina jedna tableta od 150 mg svakih 12 sati
(ukupno 2 tablete (300 mg) na dan). Ako imate tegobe s jetrom, liječnik će Vam možda trebati
smanjiti dozu na 1 tabletu (150 mg) na dan, budući da Vaša jetra ne može ukloniti Kalydeco tako brzo
kao što se to događa u ljudi koji nemaju umjereno teško ili teško poremećenu funkciju jetre.
Uzmite 1 tabletu (150 mg) lijeka Kalydeco svakih 12 sati kroz usta, s hranom koja sadrži masti.
Obroci i međuobroci preporučeni u smjernicama za cističnu fibrozu ili obroci preporučeni standardnim
prehrambenim smjernicama sadrže odgovarajuće količine masti. Primjeri obroka koji sadrže masti jesu
oni pripremljeni s maslacem ili uljem, ili obroci koji sadrže jaja, sireve, orahe, punomasno mlijeko ili
meso. Uzimanje lijeka Kalydeco s hranom koja sadrži masti važno je da bi se postigle povoljne razine
lijeka u tijelu.
Bolesnici ili oni koji primjenjuju terapiju mogu blistere odvojiti škarama ( ).
Ako uzmete više lijeka Kalydeco nego što ste trebali Možete osjetiti nuspojave, uključujući one spomenute niže u dijelu 4. U tom slučaju obratite se svom
liječniku ili ljekarniku za savjet. Po mogućnosti ponesite sa sobom lijek i ovu uputu.
Ako ste zaboravili uzeti Kalydeco Uzmite propuštenu dozu ako je prošlo manje od 6 sati od vremena kad ste je trebali uzeti. U
suprotnom, pričekajte do sljedeće doze koju trebate uzeti prema uobičajenom rasporedu. Nemojte
uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.
Ako prestanete uzimati Kalydeco
Obavijestite svog liječnika. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se
svom liječniku ili ljekarniku.
4. Moguće nuspojave
Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se neće javiti kod svakoga.
Ozbiljne nuspojave ivakaftora bile su manje česte (pojavile su se u manje od 1 osobe na 10 osoba) i
uključivale su bol u želucu (trbuhu).
Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek)
infekcija gornjih dišnih puteva (obična prehlada), uključujući grlobolju i začepljenost nosa
glavobolja
bolovi u trbuhu (želucu)
proljev
osip.
Česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba koje uzimaju lijek)
začepljeni sinusi
curenje nosa
omaglica
promjena vrste bakterija u sluzi
bol u uhu
zvonjenje u uhu
crvenilo u uhu.
Manje česte nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 100 osoba koje uzimaju lijek)
začepljeno uho
upala dojke
kvržica u dojci
povećanje dojki
promjene na bradavicama ili bolnost bradavica.
Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i
svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.
5. Kako čuvati Kalydeco
Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.
Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakovanju nakon Rok
valjanosti. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.
Čuvati na temperaturi ispod 30°C.
Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako
baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.
6. Sadržaj pakovanja i druge informacije
Što Kalydeco sadrži
Djelatna tvar je ivakaftor. Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg ivakaftora.
Drugi sastojci su:
jezgra tablete: celuloza, mikrokristalična; laktoza hidrat; hipromeloza acetat sukcinat;
karmeloza natrij, umrežena; natrijev lauril sulfat; koloidni silicijev dioksid; i
magnezijev stearat
ovojnica: polivinilni alkohol, titanijev dioksid, makrogol, talk, indigo karmin
aluminium lake i karnauba vosak
tinta za oznake: šelak, crni željezov oksid, propilen glikol i amonijev hidroksid.
Kako Kalydeco izgleda i sadržaj pakovanja
Kalydeco 150 mg filmom obložene tablete svijetloplave su boje, oblika kapsule, veličine 16,5 mm x
8,4 mm s otisnutim “V 150” crnom tintom na jednoj strani i neoznačene s druge strane.
Kalydeco je dostupan u sljedećim veličinama pakovanja:
blister pakovanje koje sadrži 56 filmom obloženih tableta
boca koja sadrži 56 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.
Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i proizvođač
Vertex Pharmaceuticals (U.K.) Limited
Cardinal Point
Park Road
Rickmansworth
Herts WD3 1RE
Velika Britanija
Tel.: +44 (0) 1923 437672
Faks: +44 (0)1923 432870
Ova uputa je zadnji puta revidirana u
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove:
http://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge web stranice o rijetkim
bolestima i njihovom liječenju.
DODATAK IV
ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA PREPORUKU PROMJENE UVJETA
IZDAVANJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET
Znanstveni zaključci
S obzirom na procjenu periodičkih izvješća o neškodljivosti (PSUR) koje je Povjerenstvo za procjenu
rizika na području farmakovigilancije (PRAC) provelo za lijek Kalydeco, PRAC donosi sljedeće
znanstvene zaključke:
Gotovo 15% nuspojava zabilježenih u razdoblju obuhvaćenom PSUR-om odnosilo se na osip. Nijedna
od tih nuspojava nije bila ozbiljna. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima zabilježena su 3 ozbiljna
slučaja osipa. Nadalje, 7% nuspojava zabilježenih u razdoblju obuhvaćenom PSUR-om odnosilo se na
omaglicu i sinkopu i nijedna nije bila ozbiljna. U kliničkim ispitivanjima zabilježena su 2 ozbiljna
slučaja sinkope. I na kraju, 20% nuspojava zabilježenih u razdoblju obuhvaćenom PSUR-om odnosilo
se na glavobolju. U jednom slučaju glavobolja je bila ozbiljna i zahtijevala je hospitalizaciju. U
kliničkim ispitivanjima zabilježeno je 5 ozbiljnih slučajeva glavobolje. Zaključak je da su u razdoblju
obuhvaćenom PSUR-om zabilježeni ozbiljni slučajevi glavobolje, omaglice i osipa. Međutim, u dijelu
4.8 sadašnjeg Sažetka opisa svojstava lijeka, te su nuspojave opisane kao blage do umjerene težine,
nijedna nije bila ozbiljna i nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog tih nuspojava. Prema tome, s
obzirom na dostupne podatke, PRAC smatra da je informacije o lijeku potrebno izmijeniti.
Povjerenstvo za humane lijekove (CHMP) prihvaća znanstvene zaključke PRAC-a.
Razlozi za preporuku promjena uvjeta izdavanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u
promet
Na temelju znanstvenih zaključaka za Kalydeco, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika od primjene
ovoga lijeka koji sadržava djelatnu tvar ivakaftor, povoljan uz predložene izmjene informacija o
lijeku.
CHMP preporučuje promjenu uvjeta izdavanja odobrenja.