Doc.MUDr Tomáš Sechser,CSc .
description
Transcript of Doc.MUDr Tomáš Sechser,CSc .
1
Aplikace farmakokinetiky v klinické praxi.Terapeutické monitorování léčiv.
Vliv onemocnění na farmakokinetické vlastnosti a účinek léčiv.
Doc.MUDr Tomáš Sechser,CSc.
2
Terapeutická intervence
FarmakokinetikaFarmakokinetikaFarmakodynamikaFarmakodynamika
MonitorováníMonitorování terapeutických terapeutických
a toxických účinkůa toxických účinků
PK PD
Východiska a úpravy farmakoterapieVýchodiska a úpravy farmakoterapie
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
3
Terapeutická a farmakoterapeutická intervence
Terapeutická intervence
farmakoterapeutická i nefarmakoterapeutická opatření
Racionální farmakoterapie
farmakoterapie
→ účinná, bezpečná, úsporná
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
4
Terapeutická intervence
… jsou veškerá opatření, která se používají k prevenci i léčbě onemocnění
… zahrnuje opatření
farmakologická (léčivé látky, léčivé přípravky a zdravotní prostředky) i
nefarmakologická (dietní, režimová)
používaná pro diagnostiku i terapii.
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
5
Terapeutické intervence
… zahrnuje veškerá opatření, která je třeba v léčbě (nebo prevenci) použít s cílem dosažení optimální léčby
– tj. nejúčinnější, nejbezpečnější, ale i nejúspornější léčby a tedy léčby klinicky i nákladově nejefektivnější.
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
6
Optimální léčba
– tj. nejúčinnější, nejbezpečnější, ale i nejúspornější léčba a tedy léčba klinicky i nákladově nejefektivnější.
Farmakoterapie racionální
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
7
Racionální farmakoterapie
Racionální farmakoterapie je koncepce
definující principy, zásady a pravidla výběru,
používání a hodnocení farmakoterapeutických
intervencí s cílem zavádět
účinnou (klinicky efektivní),
bezpečnou, ale i
úspornou (nákladově efektivní) farmakoterapii.
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
8
Principy racionální farmakoterapie
• Princip implementace zásad medicíny založené na důkazech
• Princip používání věrohodných (validních) informací
• Princip implementace národní lékové politiky• Princip efektivního hodnocení a rozhodování • Princip kontinuální edukace zdravotníků i
pacientů
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
9
Principy optimální farmakoterapie
• Princip terapeutické intervence • Princip přístupu orientovaného na pacienta a jeho
nemoc • Princip vědeckého a transparentního výběru
léčivých látek• Princip porovnávání intervencí a určování priorit• Princip monitorování a hodnocení
farmakoterapeutické intervence
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
10
Terapeutická intervence
…. je vnitřně složitě strukturovaný pojem;
jde o komplexní proces, jehož sestavení má určité
zásady a pravidla, která je třeba – s ohledem na efektivitu výsledného procesu – respektovat.
„disease-oriented approach“
Nikoli pouze přístup charakterizující používaný lék
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
11
Farmakoterapeutická intervence
…. je identifikována
formou
způsobem i
cílem poskytování v klinické praxi
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
12
Forma farmakoterapeutické intervence zahrnuje specifickou implementaci poznatků o struktuře farmakoterapeutické intervence
- poznatky o farmakokineticko-farmakodynamických vztazích léčivých látek a je obsahujících léčivých přípravků
- poznatků o nemocném a jeho nemoci: diagnóza a parametry charakterizující klinické výsledné ukazatele
Způsob farmakoterapeutické intervence zahrnuje poznatky o vzájemných vztazích zvažovaných alternativ a o možných důsledcích a rizik kombinací farmak (nežádoucí účinky, interakce).
Cílem farmakoterapeutické intervence je žádoucím způsobem ovlivnit pacienta a jeho zdravotní stav;
dosahuje účinné a bezpečné farmakoterapie při respektování požadavků na úspornost na její poskytování
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
13
Principy racionální farmakoterapie
• Princip implementace zásad medicíny založené na důkazech
• Princip používání věrohodných (validních) informací
• Princip implementace národní lékové politiky• Princip efektivního hodnocení a rozhodování • Princip kontinuální edukace zdravotníků i pacientů
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
14
Principy medicíny založené na důkazechEBM
• Medicína založená na důkazech je svědomité, jasné, a rozumné použití nejlepších současně dostupných důkazů při rozhodování při péči o jednotlivé pacienty.
nebo také: • Medicína založená na důkazech je integrace
nejlepšího důkazu získaného výzkumnou činností s klinickou zkušeností a hodnotami pacienta.
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
15
Nejlepší důkaz
Nejlepší důkaz znamená nejlepší dostupný externí důkaz. Význam, váha nebo závažnost důkazu závisí na způsobu,
jakým byl důkaz získán. V současné době existuje řada klasifikací důkazů: největší váhu mají důkazy 1.úrovně (důkazy získané randomizovanými kontrolovanými studiemi nebo systematickými přehledy s metaanalýzami, až po důkazy s nejnižší silou 4.úrovně (názory expertů, konsensuální stanoviska).
V souladu s dále uvedenými principy medicíny založené na důkazech se za nejlepší dostupný důkaz považuje co nejlepší odpověď na co nejlépe položenou otázku.
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
16
Terapeutická intervenceTerapeutická intervencePICO
- stanovení diagnózystanovení diagnózy
- výběr vhodného farmaka výběr vhodného farmaka
(farmakokineticko-farmakodynamické vztahy) (farmakokineticko-farmakodynamické vztahy)
- volba účinného podávánívolba účinného podávání
17
Stanovení diagnózy
klinický obrazklinický obraz
laboratorní vyšetřenílaboratorní vyšetření
epidemiologická dataepidemiologická data
18
Výběr vhodného farmaka
farmakodynamikafarmakodynamika
farmakokinetikafarmakokinetika
Klinická a nákladová efektivitaKlinická a nákladová efektivita
19
Volba účinného podávání
jednotlivá dávka, denní dávkajednotlivá dávka, denní dávka
dávkovací intervaldávkovací interval
doba podávání (doba léčby)doba podávání (doba léčby)
20
21
Farmakokinetické aspekty
- farmakokinetické parametry farmakokinetické parametry - vliv faktorů variability na vliv faktorů variability na farmakokinetické parametryfarmakokinetické parametry
22
FARMAKOKINETIKAFARMAKOKINETIKA
popisuje časový průběh koncentrací farmaka
v tělesných tekutinách a tkáních s cílem predikovat koncentrace farmaka v místech,
kde jeho koncentrace nelze změřit (ve tkáních, v místě účinku)
popis absorpce, distribuce a eliminace antibiotikapopis absorpce, distribuce a eliminace antibiotika
23
FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY
biologická dostupnost - F (%)
max. plazmatická koncentrace - cmax (mg/l)
vazba na plazmatické bílkoviny - fb (%)
distribuční objem - Vd (l/kg)
clearance celková - CL (ml.min-1.kg-1)
clearance non-renální - CLNR (%)
biologický poločas - t1/2 (h)
24
Klinické využití farmakokinetiky
využití populačních farmakokinetických parametrů využití populačních farmakokinetických parametrů s cílem určit „obvyklý dávkovací režim“ s cílem určit „obvyklý dávkovací režim“ Souhrn údajů o přípravku (=SPC), příbalová Souhrn údajů o přípravku (=SPC), příbalová informaceinformace
v klinické praxi – individuální úprava dávkovacího v klinické praxi – individuální úprava dávkovacího režimu u konkrétního nemocného s přihlédnutím k režimu u konkrétního nemocného s přihlédnutím k faktorům ovlivňujícím farmakokinetické parametry faktorům ovlivňujícím farmakokinetické parametry daného farmaka v důsledku onemocnění daného farmaka v důsledku onemocnění organismu či jiných faktorůorganismu či jiných faktorů
25
= časový průběh koncentrací antibiotika v organismu ve vztahu k vyvolanému farmakologickému účinku
= farmakologický účinek: - antimikrobiální aktivita antibiotika - citlivost mikroba na antibiotikum
predikce optimálního antibakteriálního účinku predikce výsledku antibakteriální léčby
FARMAKODYNAMIKA
26
Farmakodynamické aspekty farmakoterapie
- nástup účinku nástup účinku - trvání účinkutrvání účinku- žádoucí (klinické) účinkyžádoucí (klinické) účinky- toxické účinkytoxické účinky
27
Farmakodynamické aspekty farmakoterapie
- klinický účinek klinický účinek - - klinicky snadno hodnotitelný, klinicky snadno hodnotitelný, kvantifikovatelnýkvantifikovatelný
- klinicky obtížně hodnotitelný- klinicky obtížně hodnotitelný
- toxický účinektoxický účinek
28
Farmakodynamické aspekty farmakoterapie
- výsledky léčby výsledky léčby
- primární ukazatele- primární ukazatele
- sekundární ukazatele- sekundární ukazatele- dopady na kvalitu péčedopady na kvalitu péče- dopady na nákladydopady na náklady
29
time above MIC - t > MIC (h) poměr maximální plazmatická koncentrace - cmax : MIC
MICarea under the curve (AUC) > MIC - AUC > MIC
area under the inhibitory curve - AUIC
FARMAKODYNAMICKÉ PARAMETRY ANTIBIOTIK:
30
Pouze nevázaná - volná (fb) frakce antibiotika:
- je transportována přes membrány
- je předmětem vytváření dynamické rovnováhy na membránách
- je farmakologicky účinná
Vazba antibiotik:
na albumin - většina antibiotik
na AAG (a1-kyselý glykoprotein)
erythromycin, clindamycin
hladiny AAG se zvyšují u traumat a sepsí
= je třeba větších dávek antibiotik
Vazba antibiotika na plasmatické bílkoviny
31
Antibiotika nezávislá na koncentraci:
beta-laktamová antibiotika, vancomycin
= účinek závislý na čase
= se zvyšující se koncentrací
- účinek (rychlost a rozsah) se dále nezvyšuje
- PAE se neprodlužuje
Antibiotika závislé na koncentraci
aminoglykosidy, fluorochinolony, metronidazol
= nezávislé na čase
= se zvyšující se koncentrací se
- účinek (rychlost a rozsah) se dále zvyšuje
- PAE se prodlužuje
Závislost účinku antibiotika na koncentraci
32
A) Baktericidní účinek závislý na čase
s minimálním postantibiotickým efektem
- β-laktamová antibiotika– (peniciliny, cefalosporiny, aztreonam, karbapenemy)– clindamycin a některé makrolidy (ERY,CLA)– - cílem dávkování je optimalizovat trvání expozice
antibiotiku
základní farmakodynamický parametr je
T above MIC (doba nad MIC)
Antimikrobiální aktivita antibiotika
33
B) Baktericidní účinek závislý na koncentraci
s výrazným postantibiotickým efektem
- aminoglykosidy, chinolony– - cílem dávkování je maximalizovat expozici antibiotiku
základní farmakodynamické parametry jsou
- AUC/MIC a cmax /MIC
Antimikrobiální aktivita antibiotika
34
C) Baktericidní účinek závislý na čase
s výrazným postantibiotickým efektem
(trvání účinku ve vztahu k AUC)
- tetracykliny, azithromycin, ketolidy,
streptograminy, vancomycin– - cílem dávkování je optimalizovat množství antibiotika
v místě infekce (tkáně)
- základní farmakodynamický parametr je AUC/MIC
Antimikrobiální aktivita antibiotika
35
36
Time > MIC neboli Doba > MIC
Peniciliny - Time > MIC => 40% T
Cefalosporiny - Time > MIC => 50% T
37
38
Terapeutická intervence
FarmakokinetikaFarmakokinetikaFarmakodynamikaFarmakodynamika
MonitorováníMonitorování terapeutických terapeutických
a toxických účinkůa toxických účinků
PK PD
Východiska a úpravy farmakoterapieVýchodiska a úpravy farmakoterapie
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
39
TerapeutickéTerapeutické rozmezírozmezí
Opakované podávání farmaka Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém
rozmezírozmezí
•dolní hranice koncentrace farmaka vymezuje asi 50% maximálního terapeutického účinku
• horní hranice koncentrace je definována toxicitou a NIKOLIV terapeutickým účinkem, projevy toxicity u <5-10% patientů
40
Farmakodynamické faktory v interindividuální Farmakodynamické faktory v interindividuální variabilitěvariabilitě
Účinek farmaka in vitro lze popsat jednoduše
Klinicky určovaný vztah mezi koncentrací a účinkem je však složitější a má 4 základní charakteristické proměnné:
• Účinnost (potency) ovlivňuje dávkování, ale je relativně málo důležitý
• Maximální účinek není totožný s účinnosti a je obvykle důležitější než účinnost. Ale vzhledem ke vzniku nežádoucích účinků závislých na koncentrací jej není nezbytné dosahovat
• Sklon je relevantní ve vztahu k dávkovému rozmezí
• Individuaální citlivost (variabilita) závisí na vlivech genetických, věku, nemoci a receptorovém účinku farmaka.
41
MonitorMonitorování farmakoterapie ování farmakoterapie hodnocením klinického účinkuhodnocením klinického účinku
Indikace potřeba potřeba toxické dávku dávku příznaky
FuFurosrosemidemid Srdeční urey otoků Těžká selhání dehydratace hypotenze
Carbidopa/DOPACarbidopa/DOPA Parkinsonova špatná konfúzenemoc (dyskinézy) blefarospasmus kontrola deprese
ThiopentThiopentalal Indukce přílišná nedostatečná respirační anestézie anestézie anestézie selhání
42
MonitorMonitorování farmakoterapie ování farmakoterapie hodnocením výsledků hodnocením výsledků in vitroin vitro vyšetření vyšetření
Indikace potřeba potřeba toxické dávku dávku příznaky
WarfarinWarfarin tromboembolie vysoký INR nízký INR krvácení
ThyroxinThyroxin hypothyreóza nízký TSH vysoký TSH hyperthyreóza
StatinStatin zvýšený cholesterol AST/CK vysoký TCh myopatie
43
MonitorMonitorování antikoagulační terapieování antikoagulační terapie
Heparin - standardní, nefrakcionovaný hepartin (UFH) krevní srážlivost (trombinovaný čas, APTT, doba srážlivosti podle Lee-Whitea)
Nízkomolekulární hepariny (LMWH) - neblokují trombin, proto se v praxi nemonitoruje (jen tzv. hepten)
Kumarinové deriváty:
- etybiskumacetát Pelentan- warfarin
INR (International normalised ratio), protrombinový poměr Quickův čas v sekundách u pacienta INR = --------------------------------------------------- Quickův čas v sekundách nrrmální plazmy ISI (international sensitivity index) mocnina
44
MonitorMonitorování farmakoterapie pomocí ování farmakoterapie pomocí stanovení koncentrací farmaka v stanovení koncentrací farmaka v biologických tekutinách (TDM)biologických tekutinách (TDM)
Koncentrace farmaka kvantitativně koreluje s terapeutickými i toxickými účinky.
• Vysoké riziko terapeutického selhání (chybění účinku nebo projevy toxicity?
• Terapeutické selhání vzniká obvykle, když:
(1) farmakon má nízký terapeutický index
(2) farmakon vykazuje vysokou variabilitu ve farmakokinetice v důsledku
- saturabilní eliminace- genetických faktorů (špatně metabolisující jedinci)- současné onemocnění- polypragmázie a zvýšené riziko interakcí
vždy pamatovat na riziko non-compliance při selhání léčby
45
TerapeutickéTerapeutické rozmezírozmezí
Opakované podávání farmaka Opakované podávání farmaka s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém s cílem dosáhnout ustáleného stavu v terapeutickém
rozmezírozmezí
•dolní hranice koncentrace farmaka vymezuje asi 50% maximálního terapeutického účinku
• horní hranice koncentrace je definována toxicitou a NIKOLIV terapeutickým účinkem, projevy toxicity u <5-10% patientů
47
Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variability
AbsorAbsorpcepce
obecně maximální v horním GITobecně maximální v horním GIT – vyprazdňovaní žaludku často ovlivňuje rychlost absorpce, tudíž. AUC zvyšuje metoklopramid/erythromycin a snižují spasmolytika, fenothiaziny a antihistaminika
Vliv potravy je těžko predikovatelnýVliv potravy je těžko predikovatelný může absorpci (INH, rifampicin nebo kaptopril)
- nebo (chlorochin)
Farmaka s vysokým first-pass efektem (verapamil, metipranolol) při jídle
Specifické účinky určitého jídla mléko/antacida - tetracykliny grapefruitová šťáva – ciklosporin, felodipin/terfenadin
First-pass metabolismFirst-pass metabolismusus (inaktivace před vstupem do systémové cirkulace)
lumen střevní insuliny/benzylpenicillinstěna střevníl tyramin/salbutamoljátra betalytika - metipranolol, verapamil, lidokain
48
Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variabilityEliminaEliminacece
RenRenálníální i insuficience nsuficience přímo ovlivnění Clpřímo ovlivnění ClR R a nepřímý účinek na metabolismus v játrech a vliv na vazbu na bílkovinya nepřímý účinek na metabolismus v játrech a vliv na vazbu na bílkoviny::
- - je ovlivněna vazba farmak typu kyselinje ovlivněna vazba farmak typu kyselin (např warfarin/fenytoin) hemodialýza (HD) neupravuje sníženou vazbu na albumin, ale transplantace ano- snížená jaterní clearance (např metipranolol/nicardipin) závisí na faktorech dialyzability z plazmy při urémii
Jaterní insuficience (napřJaterní insuficience (např cir cirhohossaa) ) ovlivňujeovlivňuje first-pass first-pass efekt efekt (1) (1) přímým poškozením funkce hepatocytůpřímým poškozením funkce hepatocytů (2)(2) “ “shuntingshunting“ přímo do systémové cirkulace“ přímo do systémové cirkulace
- - zvýšení biologické dostupnosti (BA) někdy násobnězvýšení biologické dostupnosti (BA) někdy násobně- pro-drug activace může být těžce postižena, např u IACE- současná hypoalbuminémie komplikuje situaci pokud volná frakce farmaka ovlivňuje clearance- určité jaterní nemoci minimálně ovlivňují farmakokinetiku, např. akutní virová hepatitida
49
Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variabilityFaktory ovlivňující metabolismus cestou P450
1) INDUINDUKCEKCE farmaky a jinými chemikáliemi z prostředí
- zvýšený metabolismus snižuje dostupnost mateřských látek (pokud není metabolit aktivní)
- obecně specifické z hlediska enzymu látkalátka indukovaná indukovaná IsoformIsoformaa polycycklinické aromatické hydrokarbony z cigaretového kouře CYP1A antikonvulzíva CYP3A chronický alkoholismus, aceton a isoniazid CYP2E1
(2) INHIBIINHIBICECE současně podávanými farmaky- kompetitivní antagonismus nebo specifické isoformy např. CHINIDIN (2D6) - Hem-Fe vazba např. CIMETIDIN, KETOKONAZOL, ERYTHROMYCIN.- „sebevražedné“ inhibitory např. perorální antikoncepce (ethinyl oestradiol) a barbituráty
(3) GENETICGENETICKÝKÝ POLYMORPHISM POLYMORPHISMUSUS v rámci v rámci genů CYP .
- subjekty vykazují extenzivní nebo žádný metabolismus farmak biotransformovaných určitými specifickým P450s. - Nejlépe známým je CYP2D6 až u 10% bělochů- až 20 alel je známo a typovatelné PCR-RFLP (FARMAKOGENOTYPOVÁNÍ).
50
Farmakinetické faktory interindividuální variabilityFarmakinetické faktory interindividuální variability
Metabolismus – vliv P450(Relativní podíl hlavních isoenzymů P450 na metabolismus farmak u lidí)
• Proteiny obsahující hem • odpovědné za většinu • biotransformací – fáze I
• řada enzymů - 12 genových rodin
• Xenobiotika – různě substráty, ale jsou vysoce liposolubilní
• CYP3A4 je hlavní izoforma u lidí extrahepatální - ve střevní stěněl.
51
KKliniclinické implikace -ké implikace - CYP2D6: CYP2D6:
Farmaka metabolizovaná Farmaka metabolizovaná CYP2D6CYP2D6
KardiovaskulárníFlekainid MetoprololPropafenon TimololMexilitin Propranolol
PsychoaktivníClozapin AmitriptylinHaloperidol ImipraminPerfenazin ClomipraminThioridazin
„Slabý metabolizátor“ (poor metaboser) mají větší AUC ve srovnání se „silným metabolizátorem“ (extensive metaboliser). U „slabých metabolizátorů“ vysoké
plazmatické hladiny zvyšují frekvenci nežádoucích účinků a zhoršuje se jejich tolerance. Proto u metoprololu vzniká
velké riziko vzniku hypotenze a bradykardie i při normálních „terapeutických“ dávkách
52
Monitorování aminoglykosidůMonitorování aminoglykosidůMonitorování aminoglykosidůMonitorování aminoglykosidů
• -- . - prakticky u všech léčených nemocných
AMG se akumulují v kůře ledvin, dosahují zde až 100krát vyšších koncentrací než v plazmě
>95% AMG se eliminuje glomerulární filtrací
•Toxicita se projevuje jako: Nefrotoxicita (proximální tubuly) Ototoxicita (vlasové buňky)
Cílové hodnoty pro gentamicin i.v.Cílové hodnoty pro gentamicin i.v.špička 30-60 min po podání = 5-10 mg/l ) Ale riziko toxicity při současné podání údolní koncentrace před další dávkou < 2 mg/l ) kličkových diuretik (furosemid)
kochleární (postižení sluchu)- neomycin/amikacin
vestibulární (porucha rovnováhy)- streptomycin/gentamicin
53
Monitorování Monitorování antiepileptikantiepileptik ((FFENYTOIN)ENYTOIN)Monitorování Monitorování antiepileptikantiepileptik ((FFENYTOIN)ENYTOIN)•Terapeutické rozmezí - 40-80mol/l (celková látka) Hypoalbuminémie a vyšší urea podíl volné látky
•Toxicita – se projevuje jako nystagmus, ataxie a zmatenost(závislé na dávce v tomto pořadí)
Extensivní ale saturabilní hydroxylace v játrech tj. kinetika eliminace 0tého řádu 1ho řádu„zdánlivý“ poločas se prodlužuje z 10-15 h až na >150h *
* Zvyšování dávek v terapeutickém rozmezí – ne o více než 25-50mg
Slabý induktor C P450 , zvyšuje clearanci warfarinu, dexametazonu, ciklosporinu A a pethidinu.
54
Změny clearance Změny clearance zvýšuje snížuje
rifampicin erythromycinantikonvulzíva ciprofloxacinkuřáci (>10 cigaret/den) verapamil
metipranolol
Monitorování teofylinuMonitorování teofylinu
• Terapeutické rozmezí - 5-20g/ml (28-110mol/l)
• Toxicita - se projevuje jako tachyarytmie, zvracení a křeče
• Farmakokinetické problémy – Biologická dostupnost: široká variabilita mezi přípravky, je nižší u lékových forem s řízeným uvolňováním.• Nelineární clearance: 90% se eliminuje játry a 10% v nezměněné formě močí (u novorozenců obrácený poměr) •.u renální insuficience není třeba upravovat dávkování,• ale dávky při poškození hepatocelulární funkce
Změřit hladinu vždy před i.v. aplikaci a pokud jsou pochyby, nepodávát nárazovou dávku.
55
Monitorování lithiaMonitorování lithia
Terapeutické rozmezí 0.6-1.2 mmol/l v ustáleném stavu, před další dávkou
Toxicita - příznaky jsou vodítkem tremor - ataxie a průjem, těžká intoxikace (>3): zmatenost
Farmakokinetické problémy Úplnost absorpce - slow-realease lékové formy mají nižší špičkové koncentrace > 95% se vylučuje ledvinami, počáteční t1/2 12hod, ale terminální je podstatně delší
70-80% reabsorbce v proximálních tubulech, na rozdíl od Na žádná reabsorpce v distálním tubulu retence v proximálním tubulu je a tím i riziko toxicity při: - snížení směnitelného sodíku jakékoli příčiny - současné podání kličkových nebo thiazidových diuretik - nesteroidní antiflogistika, inhibitory ACE.Zvláštní problémy Gravidita – potřeba vyšších dávek v důsledku renální clearance. Lithium je teratogenní a vylučuje se mlékem! Těžká intoxikace – obvykle vyžaduje dialýzu, ale pro pomalou clearanci z některých kompartmentů může dojít k opětnému zvýšení hladin, což může vyžadovat opakovanou hemodialýzu.
56
Monitorování digoxinuMonitorování digoxinu• Terapeutické rozmezí 1-2ng/l (odebráno >6h po dávce; 1ng/l=1.3nmol/) pro inotropní účinky, vyšší u fibrilace síní
• Toxicita - mohou být nespecifické příznaky, jako je nauzea, zvracení, bolesti břicha nebo zmatenost ale pozor na bradykardii a rostoucí bloky (zejména AV junkční únikové rytmy) a poruchy vidění (ostré, barevné).
• Farmakokinetické problémy - 10% populace má střevní bakterii (E. lentum) metabolizující digoxin. Digoxin má obrovský distribuční objem ( 5l/kg beztukové tělesné hmotnosti) a vylučuje se nezměněný močí
• řada interakcí
MechanismMechanismusus Stav//farmakonfarmakon
FK Vd a CL Thyreotoxikóza/T4 Vd a/nebo CL Verapamil, amiodaron, propafenon
absorpce Erythromycin, omeprazol absorpce kaolin GF poruchy funkce ledvin jakékoli příčiny/Ciklosporin
FD zvyšuje blokádu Hypokalémie/Kaliuretická diuretikaNa pumpy
57
Indukce/inhibice enzymů antikonvulzívIndukce/inhibice enzymů antikonvulzív::
FFenytoin, enytoin, ffenobarbenobarbitalital,, karbamazepinkarbamazepinLamotriginLamotriginValproValproááttFelbamFelbamáátt
EthosuximidEthosuximidGabapentinGabapentinTiagabinTiagabinVigabatrinVigabatrin
** CYP/UGT CYP/UGT UGT (UGT (slabýslabý)) UGT/epoxidUGT/epoxidázyázy/CYP2C/CYP2C 3A43A4 2C19 2C19
Žádný vlivŽádný vliv
=inhibi=inhibicece / / =indu =indukcekce (+/++)
58
Terapeutická intervence
FarmakokinetikaFarmakokinetikaFarmakodynamikaFarmakodynamika
MonitorováníMonitorování terapeutických terapeutických
a toxických účinkůa toxických účinků
PK PD
Východiska a úpravy farmakoterapieVýchodiska a úpravy farmakoterapie
6R FK FD TDM 3LF UK 4.12.2006 [email protected]
59
Individualizace farmakoterapie
Charakteristiky pacienta
Charakteristikyfarmaka
60
Individualizace farmakoterapie
Farmakokinetika farmaka
Farmakodynamika farmaka
Patologické stavy včetně onemocnění jater
61
- zvýšení při nižším efektu prvního průchodu látek u nemocí jater
- snížení v důsledku malabsorpce tuku u cholestázy
BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST
62
- při změnách složení těla, úbytku svalové hmoty, zmnožení ECT (ascites, edémy) u nemocí jater
- vazba na bílkoviny v důsledku hypalbuminémie
DISTRIBUCE
63
- pojem určený vztahem mezi rychlostí eliminace a jeho koncentrací v krvi - kvantitativně vyjadřuje schopnost organismu eliminovat
léčiva - její hodnota určuje koncentraci farmaka v krvi, resp. velikost účinku proto při opakovaném (intermitentním) podávání clearance určuje velikost udržovací dávky
Clearance (CL)
64
- celková clearance je additivní pojem CL celková = součet CL renální a non-renální
CL = CL R + CL NR
CL non-renální odpovídá podílu metabolizované látky
Clearance non-renální (CLNR)
65
- Změna perfuse jater
- Změna funkce hepatocytů
- Množství jaterní tkáně
Clearance non-renální (CLNR)
66
anodyna, betablokátory, verapamil, lidokain
v důsledku omezení krevní perfuse
zvýšení jejich biologické dostupnosti
snížení jejich hepatální clearance
shunty
Farmaka s vysokou jaterní exkrecí
67
chlordiazepoxid, diazepam, furosemid
v důsledku snížení vlastní funkční kapacity
snížení jejich hepatální clearance
Farmaka s nízkou jaterní exkrecí
68
Hypalbuminémie
- Hemokoagulační poruchy
- Jaterní encefalopatie
- Otoky, ascites
- Hepatotoxicita (s dávkou, idiosynkraticky)
Vliv onemocnění jater
69
1) stanovení přesné diagnózy1) stanovení přesné diagnózy2) dobrý kontakt s pacientem a jeho edukace2) dobrý kontakt s pacientem a jeho edukace3) individualizace terapie3) individualizace terapie4) dieta4) dieta5) podpůrná a rehabilitační léčba5) podpůrná a rehabilitační léčba
Obecné principy terapie u jaterních onemocnění
70
11) zvážit zda je farmakoterapie nutná, zejména u těžkých forem doprovázených ikterem, ascitem a encefalopatií
2) farmakoterapii individualizovat a volit spíše nižší dávkování a nemocného monitorovat
3) respektovat relativní kontraindikace4) hepatotoxickým farmakům je lépe se vyhnout
Při zahájení farmakoterapie u každého nemocného s jaterním onemocněním je třeba: