Düşük Doğum Ağırlığı:

İleri Hayatta Neler Bekleniyor?

Dr. Sevcan Bakkaloğlu

Gazi Üniversitesi Pediatrik Nefroloji

Bilim Dalı

İyi bir başlangıç hayat boyu devam eder

Düşük doğum ağırlığı

<2500 g Düşük doğum ağırlığı<1500 g Çok düşük doğum ağırlığı

Prenatal stress Görme motor bozukluklarıBilişsel yetersizlikBeyin volümünde azalmaDikkat eksikliği

Li Y, Prog Neurobiol. 2012;98(2):145– 165, Sandman JA, Biol Psychiatry. 2015;77(4):324–334.

.

Düşük doğum ağırlığı

Obezite İnsülin direnci Endotel hasarı

Diyabet HipertansiyonKoroner arter

hastalığı

Düşük doğum ağırlığının erişkin hayata etkileri

Düşük doğum ağırlığı bir neden değildir

• Maruz kalınan prenatal faktörler

• Fetal büyüme paternlerinin sonucu olarak gelişen bir “fetal programlanma bozukluğu”dur

• Özellikle 3. trimesterdeki fetal büyüme geriliği küçükböbrekler ve düşük nefron sayısına neden olarak, erişkin yaştaböbrek hastalığına duyarlılığa neden olabilir

LuyckxVA,JAm Soc Nephrol 21: 898–910, 2010

Brenner BM, Kidney Int 49: 1774–1777, 1996

Brenner BM, Am J Kidney Dis 23: 171–175, 1994

• Fetusta sıvı elektrolit dengesi ve metabolikartıkların atılımı plasenta aracılığıyla yapılır

• Kardiyak outputun %2.2-3.7 si böbreklerden geçer

• İmmatür böbrekte renal plazma akımı yetişkinin yarısı kadardır. RVR erişkininki kadardır, AA ve EA konstrüktedir

• Glomeruler filtrasyon ve tubuler fonksiyonlar böbrek gelişiminin mezonefrik döneminden (4. hafta) itibaren gerçekleşir ve bu dönemde ekskresyon fonksiyonu olan 40 çift ince duvarlı glomerul ve tubul oluşur

• 34-36. haftalarda her bir böbrekte 600.000 nefron gelişimini tamamlamıştır

Glomerül filtrasyon hızı

• GFR nefrogenez tamamlanmadan önce 34 haftaya dek minimal artış yükselir

• 34 haftadan sonra, özellikledoğumla aniden 3-5 kat artış gösterir

• İlk haftalarda 30-40 a çıkar

• 1-2 yaşta yetişkin değerleri olan 100-120 ye çıkar

• RVR azalır

• Serum kreatinin maternaldüzeylerden (0.8-1.2 mg/dl) birkaç günde 0.2-0.3 mg/dl’ye düşerBöbrek kütlesinde artış

Nefrogenez

10

30

20

50

30 35 40. hafta

Doğum

60

40

İnu

lin

kli

ren

si

Erişkin Hastalıklarının Fetal Temelleri

Obesite

Diyabet

Hipertansiyon,

Kardiyovasküler hastalık

Astım-allerji

İmmün ve otoimmünhastalıklar

Nörogelişimsel venörodejeneratif hastalıklar

Püberte bozuklukları

İnfertilite

Kanser

Depresyon

Psikiatrik hastalık

Çevreseltoksinler

Beslenme İlaçlar

Stress

Duyarlılık dönemleri

• Prekonsepsiyon dönemi (her iki tip gamet)• sperm miRNA sında değişiklik

• telomerde kısalma

• Gebelik (erken-KAH, orta-renal, geç-metabolik)

• Erken bebeklik, çocukluk (büyüme paternleri)

Erişkin Hastalıklarının Gelişimsel Temelleri

Grandjean P, Endocrinology 156, 2015, Rinaudo P, Annu Rev Physiol. 2012;74:107–130.

Bosch NM, Psychoneuroendocrinology. 2012;37(9):1439 –1447.

Gelişimsel dönem neden çok önemli?

Stuart PNAS 2001

• Gelişim sırasında çevresel kimyasallara maruzkalınması normal görünen bir fetusta spesifik bazıdokularda sessiz fonksiyonel değişikliklere neden olur

– Gen ekspresyon değişiklikleri

– Protein sentez değişiklikleri

– Hücre sayı ve yerleşim değişiklikleri

• Bu ise ileriki hayattaki hastalıklar/bozukluklaraduyarlılık yaratır

Epigenetik mekanizmalar

• DNA sekans değişikliği

olmaksızın gen

ekspresyonundaki

kalıtımsal değişikliklerdir

– Sitozin metilasyonu (genin

sessizleşmesi)

– Aile-spesifik monoalelik

ekspresyon (maternal veya

paternal imprinting)

– Histon modifikasyonu

(protein metilasyonu)

Hastalık ve sağlığın gelişimsel temelleri

• Exposome (prekonsepsiyondönemden itibaren)

• Epigenome (normal epigenom haritası) –epigenetik etkilerle genomun yeniden programlanması

• Methylome

Grandjean P, Endocrinology 156, 2015

Erken önleyici tedbirler

Doğumdan itibaren takip çalışmaları

Helsinki Çalışması

1934-1944 yılları arasında doğan 13345 çocuk ----- erişkin

11 yaşa kadar 17 klinik vizit – Doğum, okul kayıtları

2000 yetişkinde ayrıntılı lab değerlendirme

Am J Clin Nutr 2011;94;S1799-802

Helsinki çalışması

Am J Clin Nutr 2011;94;S1799-802

Yavaş intrauterin büyüme (doğum)İnfantil dönemde yavaş büyüme (2yaş)Çocuklukta hızlı büyüme (11 yaş)

Erişkin hayatta kardiyovasküler risk

Am J Clin Nutr 2011;94;S1799-802

Dislipidemi riski

Tip 2 DM riski

İnsülin direnci riski

Metabolik sendrom riski

Adipozite reboundu

Helsinki çalışması

Hollanda - Toplum bazlı prospektifkohort çalışma

• Prematürite düşük böbrek volümüile ilişkili

• Fetal dönem, doğum ve 6. ayda VA ne kadar fazla ise, çocukluktaböbrek volümü de o kadar fazla

• Yüksek fetal VA yüksek eGFR ileilişkili

• Erişkin hayatta böbrek hastalığıriski ?

6482 çocuk prenatal dönemden itibaren

izlem

Fetal ve çocukluktaki büyüme: 2. ve 3. trimester, doğum, vepostnatal 6, 12, 24, 36 ve 48.

aylarda

6 yaşta USG ile böbrekvolümü ölçümü

Bakker H, J Am Soc Nephrol 25: 2607–2615, 2014

27 çalışma Meta-analiz8, ülke, 10 uygun çalışma

1342 hasta: Çok düşük doğum ağırlığı (<1500)

Preterm doğan (<37 hafta) vs

1378 term bebek

30.2 hafta ( 28.8–34.1)Doğum ağırlığı: 1280 g (1098–1958)SKB ölçüldüğü yaş 17.8 yıl (6.3–22.4)

Preterm ve ÇDDA olanlarda 2.5 mmHg daha yüksek SKB

3.8 mmHg daha yüksekDe Jong F, Hypertension.

2012;59:226-234.)

Gebelikte sigara etkisi – in vitro

S. Stangenberg et al. / The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 64 (2015) 81–90

Artmış oksidatif stress

Azalmış mitokondrial antioksidan kapasite

Mitokondride yapısal değişiklikler

PROTEİNURİ ve Renal hasar

Barker hipoteziFetal/perinatal programlanma

• Kritik dönemlerde gelişmekte olan organ ve dokular maruz kaldıkları endojen veya çevresel bir sinyal ile, ileriki hayatta hastalığa neden olacak şekilde yeniden programlanma olur

Maternal beslenme:

• Fetal hayatta beslenme durumu yapısal, fizyolojik ve metabolikbozukluklara neden olur

• Kısa dönemde hayatiyet devam eder

• İleriki hayatta morbiditeye neden olur

• Düşük doğum ağırlığı ile iskemik kalp hastalıkları ve glukoz intoleransı, hipertansiyon arasında ilişki vardır

Hipertansiyon

Genetik yatkınlık

(PAX2 polimorfizmi,

mitokondrial DNA,

telomerler)

Biyolojik uyarı

(Bozuk maternal nutrisyon,

vit A eks )Sosyal/Davranışsal

(Sigara)

İntrauterin büyüme geriliği

Düşük nefron sayısı

Kompansatuar “catch-up growth” Nefron yüklenmesi

Renal skar gelişimi

Suboptimal Na atılımı

• IUBG (deneysel düşük proteinli diyetle beslenme) düşük nefron sayısı

• Kalan nefronlarda Na retansiyonu ve hiperfiltrasyon

• Glomeruloskleroz

• Nefron kaybı, RAS disregülasyonu, arteriyel hipertansiyon

Hoy 2000 NDT

Avustralya Yerlilerinde doğum ağırlığı ve proteinuri riski

Nelson Am J Epidemiol 1998

Diabetik Pima Yerlilerinde doğum ağırlığı ve mikroalbuminuri riski

Maternal-fetal malnutrisyon

• Hollanda kıtlık yıllarında doğan 724 bebek

• 48-53 yaş

• GFR kontrollerle benzer

• Mikroalbuminuri %12 vs %8

• Renal fonksiyon boz. …. henüz erken ?

Painter JASN 2005

Maternal-fetal malnutrisyon

• Leningrad kuşatması• In utero kıtlığa maruz 98 kişi

• Infantil dönemde kıtlığa maruz 124 kişi

• Kuşatma alanı dışında doğan 62 kişi

• Mikroalbuminuri açısından fark yok

• Doğum ağırlığı ile mikroalbuminuri arasında ilişki

yok

Yudkin NDT 1997

Erken postnatal ratlarda fazla

beslenme

• nefrogenezi, nefron sayısını

arttırır (%20)

• Sistolik kan basıncını (18

mmHg) arttırır

• proteinüriyi arttırır (2.6X)

• Glomeruloskleroz ve

hipertansiyona neden olur

Boubred, Am J Physiol Renal Physiol 2007

Hipertansiyon/Düşük glomerul sayısı

• Esansiyel hipertansiyonlu erişkinlerde (n=10)

nefron sayısı normotansiflere göre daha düşük

ve glomeruller hipertrofik • Doğum ağırlığı bilinmiyor

• Konjenital olarak az sayıda nefron glomeruler ve

sistemik hipertansiyon için risk

Keller NEJM 03, Brenner AJKD 94

Doğum ağırlığı/Böbrek yetmezliği

• 1230 diyaliz hastası vs 2460 kontrol

• Düşük doğum ağırlığı daha yüksek riskle

renal yetmezlik

• <2500 g OR: 1.4

Lackland et al

• <32 hafta• SGA n=23

• AGA n=29

• Full-term• N=30

• 20 yaşta

• Prematurelerde

böbrek volümü

• Sistolik KB yüksek

POPS Dutch Cohort

Hunt 2 çalışması

• n=7457

• Yaş: 20-30 yıl

• CCr: MDRD, Cockcroft-Gault

• Düşük/normal renal fonksiyon: CCr < 10 persentil

• Doğum ağırlığı SDS

• Düşük <-1.3 (3-10 persentil)

• Çok düşük<-2 (<3 persentil)

• Erkeklerde -2 nin altındaki DA SDS’te azalmış BFT olma ihtimali daha yüksek

Hallan AJKD 2008

KEEP

The Kidney Early Evaluation Program

– 18 yaş ve üzeri

– 12364 (18-75 yaş)

– Doğum ağırlığı: 3195±781 g

– Diyabet veya hipertansiyonu olan

– Ailesinde böbrek hastalığı, diyabet veya

hipertansiyon olan

15

20

50

96

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

<2500 2500-2999 3000-3999 4000-4999 >4500

Doğum ağırlığı

%

Kadın

Afrika kökenli

Düşük eğitim düzeyi

Diyabet, hipertansiyon ve

kardiyovasküler ko-morbidite

• Tip I diyabette doğum ağırlığında 1 kg azalmaya

karşılık sistolik KB da 2 mmHg artış (kadınlarda

daha belirgin) (Fagerud Hypertens 04)

• Düşük doğum ağırlığı olanlarda (2700 g a karşın

4000 gr) diabetik nefropati gelişme riski daha

fazla, kadınlarda (Rossing Diabetes 95)

Barker hipotezi kabul edilmeli mi?

• Hindistanda doğum ağırlığı düşük

• Kalp hastalıkları yüksek oranda görülüyor

• Hindistanda doğum ağırlığı giderek artıyor

• Kalp hastalıkları da giderek artıyor

• Gelişmiş ülkelerde doğum ağırlığı daha yüksek

• Kalp hastalıkları insidansı da çok yüksek

Genetik ?

Fetal çevre ?

Çevresel ?

Renal hastalıklara duyarlılık

Gerçekten düşük doğum ağırlığı ile ileri dönem kan

basıncı arasında negatif ilişki var mı?

• Yazarların yanlı görüşü, olduğundan daha önemli görme ve gösterme

• Ham data ile ilişki saptanmazken, güncel kilo, BMI’e göre düzeltme sonrası saptanan negatif ilişki

• Meta-analiz: Küçük çalışmalarda negatif ilişki daha belirgin - KB artışı 5.2 mmHg değil, 0.6 mmHg

• Kilolu annelerin kilolu bebeklerinde yüksek KB riski dahayüksek

Huxley Lancet 2002, Lucas BMJ 1999, Schluchter 2003Filler G, J Clin Hypertens 2011,

Perinatal programlanmada etkenin

• Çeşidi, zamanlaması, süresi, miktarı

• Pre- veya post-natal oluşu

• Zemindeki genetik faktörlerle etkileşimi

• Jenerasyon etkisi

• Genetik/epigenetik mekanizmalar

Neden bu kadar önemli ?

• Renal replasman tedavi talebi

• Tüm talepler eşit olarak karşılanabiliyor mu?

• Mortalite

• Morbidite

• Hayat kalitesi

Taramalı mı?

• Diyabet

• Mikroalbuminüri

• Hipertansiyon

• Böbrek fonksiyon testleri

Sonuç

• Sigara içilmemesi

• Gebelikten önce bırakılması vetemasın ortadan kaldırılması

• Toksin maruzatından kaçınma

• Stress ten uzak yaşam

• Bebeğin anne sütü ile beslenmesi

Sonuç: Bildiklerimizin tekrarı

Neonatın immatür ve düşük GFR’nı

etkileyen üç önemli ilaç

• NSAİİ

• Furosemid

• Aminoglikozid

Anne sütü

• Çocuklarda• otitis media,

• solunum yolu enfeksiyonları,

• atopik dermatit,

• gastroenterit,

• tip II diyabet,

• ani çocuk ölümü

• obezite

• Yetişkinlerde • tip II diyabet,

• over kanseri,

• meme kanseri risklerini azaltır

Ip US Department of Health and Human Services; 2007

Anne sütü ile beslenme

– Daha düşük KB

– Düşük oranda obezite

– Düşük plazma glukozu

– Anne sütü ileride koroner kalp hastalıklarından koruyor. Nasıl?

– Uzun zincirli poliansature yağ asitleri ?

• Türkiye’de bebeklerin %97’si emzirilir

• Emzirme süresi ortalama 14 ay

• İlk 6 ay sadece anne sütü verilen bebekler %28

• Düşük doğum ağırlığı yüzdesi %8

Epigenetik mekanizmalar

• DNA sekans değişikliği

olmaksızın gen

ekspresyonundaki

kalıtımsal değişikliklerdir

– Sitozin metilasyonu (genin

sessizleşmesi)

– Aile-spesifik monoalelik

ekspresyon (maternal veya

paternal imprinting)

– Histon modifikasyonu

(protein metilasyonu)

Hipertansiyon

Kardiyovasküler olay

Proteinüri

Bozulmuş renal

fonksiyonlar

Glukoz intoleransı

İnsulin rezistansıGenler

MalnutrisyonErişkin hastalığı

Postnatal hızlı büyüme

Nefrotoksik ilaçlar

GC’ler

Links between processes involved in Developmental

Origins of Health and Diseases, the major research issues,

and the health policy implications.

Ratlarda gebelikte düşük proteinli

diyetle beslenme ile

– Glukoz intoleransı,

– İnsulin rezistansı

– Yüksek kan basıncı

– Azalmış aortik kompliyans

– Azalmış renal rezerv

– Bozulmuş hipotalamo-hipofiz-adrenal aksı

– Değişmiş renin-anjiotensin sistemi

– Bozulmuş immün fonksiyonlar

– Bütün bu değişiklikler IUGR olmaksızın gelişebilir

Hales, 1996, Langley-Evans, 1999

• Fetal orijin

+• Postnatal beslenme

• Postnatal büyüme

• Düşük DA

Az besleyici diyet Normal

Ilk 2 hafta kilo alımı

Insulin direnci

Singhal A. Lancet 2003

• Çok düşük doğum

ağırlığının erken

çocuklukta renal

fonksiyonlara etkisi

• n=48

• %8.3 mikroalbuminüri

• Mikroalbuminüri α

• 12 aydaki kilo z skoru

• 6 ve 12. aylardaki

büyümeyi yakalama

Iacobelli Am J Perinatol 2007

Nefron sayısı ve perinatal programlanma

Doğum ağırlığı doğumdaki nefron sayısı ile

orantılıdır

• 6 ölü doğum, ağır büyüme geriliği

• 8 normal ağırlıkta olu doğum

• Postpartum exitus

• 1. grupta belirgin ölçüde az sayıda glomerul

• Düşük proteinli diyet alan ratlarda nefron sayısı az

• Avustralya yerlilerinde 400000 glomerul daha az (19 vs 24) ve hiperfiltrasyon bulgusu var

• %25’I düşük doğum ağırlıklı

Hinchcliffe Br J Obstet Gynaecol 92, Hoy , Vehaskari

0.00

10.00

20.00

30.00

40.00

50.00

60.00

70.00

Irk

Afrika

Beyaz

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Cinsiyet

Kadın

Erkek

<2500 g (OR:1.65) ve >4000 g (OR:1.41) doğan erkeklerde kronik

böbrek hastalığı gelişme riski daha yüksek

Li KI 2008