La Migrainequels progrès en 20 ans (1990-2010)

Gilles Géraud (Toulouse)

La Migrainequels progrès en 20 ans

Clinique Épidémiologie Physiopathologie Risque vasculaire Traitement

Classification internationale des céphalées - ICHD

ICHD-I 1988 . ICHD-II 2004 4 catégories de céphalées primaires

10 catégories de céphalées secondaires92 types de céphalées, 250 sous-types

Outil indispensable de recherche cliniqueUtile en pratique clinique

Migraine dans ICHD-II:- 1.1 migraine sans aura- 1.2 migraine avec aura- 1.3 syndromes périodiques de l’enfance- 1.4 migraine rétinienne- 1.5 complications de la migraine

1.5.1 migraine chronique1.5.2 état de mal migraineux1.5.3 aura prolongée sans infarctus1.5.4 infarctus migraineux1.5.5 épilepsie-migraine

- 1.6 migraine probable

Migraine sans aura (ICHD-II)

A. > 5 crisesB. 4-72 heures sans traitementC. Au moins 2 des 4 caractéristiques

– unilatéralité– pulsatilité– intensité modérée à sévère– aggravation par activité physique

D. Au moins 1 des 2 signes associés– nausées et/ou vomissements– photophobie et phonophobie

E. Pas d’autre cause (clinique et/ou explorations)

• Migraine stricte (ICHD-II 1.1) les 5 critères A-B-C-D-E

• Migraine probable (ICHD-II 1.6.1) 3 des 4 critères A-B-C-D et le critère E

Cephalalgia 2004; 24 (suppl.1): 1-160

Migraine versus Céphalée de tension

Rev Prat 2008; 58: 608-6155

Migraine Céphalées de tension

Durée Crise 4-72h Épisodes 1-14 j

Topographie Unilatérale Bilatérale

Tonalité Pulsatile « Étau »

Intensité Modérée à sévère Légère à modérée

Efforts physiques

Aggravation Non-aggravation

Phono / photophobie Les deux Pas plus d’un

Signes digestifs

Oui Non

Migraine et céphalée de tension: entités distinctes ou continuum?

Les critères IHS ont été choisis pour bien différencier ces 2 entités

Critères IHS de MSA: - spécificité 92%- sensibilité 42 à 51%

ICHD-II classent les céphalées, pas les céphalalgiques

Beaucoup de patients présentent conjointement ou simultanément les 2 types

Le code 1.6.1 permet de ne pas priver certains patients d’une prise en charge adaptée

Migraine en France : prévalence

• Population adulte• Études Grim 2 * et Framig 3 **• Prévalences calculées :

• migraine stricte : 7,9 % à 11,2 %• migraine probable : 9,1 % à 10,1 %• total migraine : 17 % à 21,3 %

• Population enfantine• Pas d’étude française• Prévalence estimée ***

3 à 10 % de la population enfantine

* Neurology 2002; 59: 232-237 – ** Cephalalgia 2005; 25: 1146-1158 – *** ANAES 2002

Situation de la Migraine en France

La cause la plus fréquente de maux de tête: 20% de la population générale adulte, soit environ 8 millions de français

12éme rang des maladies les plus invalidantes chez la femme, selon l’OMS

Affection sous-estimée: 40% ne se savent pas migraineux

Affection sous-médicalisée: 80% ne consultent pas

Affection sous-traitée: 50% d’automédication

Prevalence of brain disorders in Europe (2004)

Num

ber o

f cas

es (m

illio

n)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Bra

in tu

mou

r

Anx

iety

diso

rder

s

Affe

ctiv

edi

sord

ers

Mig

rain

e

Epile

psy

Dem

entia

Psyc

hotic

diso

rder

s

Add

ictio

n

Trau

mat

ic

brai

n in

jury

Park

inso

n’s

Stro

ke MS

Andlin-Sobocki, P. et al. Eur J Neurol 2005; 12(Suppl 1):1-27.

Total cost of brain disorders in Europe (2004)

Andlin-Sobocki, P. et al. Eur J Neurol 2005; 12(Suppl 1):1-27.

Tota

l cos

t (m

illio

n €2

004)

Affe

ctiv

edi

sord

ers

Anx

iety

diso

rder

s

Dem

entia

Add

ictio

n

Psyc

hotic

diso

rder

s

Indirect costs

Direct health care costs

Direct non-medical costs

0

20,000

40,000

60,000

80,000

100,000

120,000

Mig

rain

e

MS

Stro

ke

Epile

psy

Park

inso

n’s

Bra

in tu

mou

r

Trau

ma

Migraine en France : retentissement sociétal : coûts directs -

Céph. non mig.Mig. ProbableMig. StricteCCQ

1900 m €

124 m €

409 m €

635 m €

Pharmacoeconomics 2004; 26: 1305-1318

Migraine en France : retentissement sociétal : coûts indirects -

• Population jeune et professionnellement active

• Absentéisme et perte de productivité

• Pas d’étude française

• Extrapolation de modèles étrangers• Évaluation : coûts de frication // 1,4 – 4 j. / an /

migraineux• Estimation : 15 à 20 millions de jours de travail perdus/an

ANAES 2002

Public funding of brain diseases in Europe (2005) as percent of cost

Sobocki P, et al. Eur J Neursci. 2006. Available at http://www.europeanbraincouncil.org

Perc

ent o

f cos

ts

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Bra

in tu

mou

r

Anx

iety

di

sord

ers

Affe

ctiv

e di

sord

ers

Mig

rain

e

Epile

psy

Dem

entia

Schi

zoph

reni

a

Add

ictio

n

Trau

mat

icbr

ain

inju

ry

Park

inso

n’s

Stro

ke MS

Migraine en France : prise en charge- données en population générale -

A déjà consulté un médecin pour ses crises

60 %

Total migraineux (n=1652)

N’a jamais consulté de médecin pour ses crises

40 %

Suivi actuellement pour ses crises

20 %

A arrêté de consulter pour ses crises

40 %

Headache 2006; 46 : 715-725

Cephalagia 2005; 25: 184-190

Migraine en France : prise en charge- données en soins primaires -

patients salle d’attenten=696

céphalalgiquesn=289 (41.5%)

migraineuxn=176 (25.3%)

migraineuxn=176

diagnostiquésn=71 (40.3%)

pris en chargen=50 (28.4%)

Cephalalgia 2005; 25: 1146-1158

Migraine en France : impact fonctionnel -

010203040506070

grade I grade II grade III grade IV

65.1%

17.1%11.7%

6.1%

n = 2245 migraineux

MIDAS : échelle de productivité en jours perdus sur le trimestre

Grade I : < 6 j. / Grade II : 6-10 j. / Grade III : 11-20 j. / Grade IV : > 20 j.

* Pain 2005 2002; 59: 232-237 – ** Neurology 2005 (special AAN 2005)

Migraine en France : retentissement - CCQ et abus médicamenteux -

• Céphalée Chronique Quotidienne ( étude Grim 2 *)• > 15 jours de céphalées / mois depuis > 3 mois• population générale adulte

• prévalence 3%• 2/3 sémiologie migraineuse• consommation médicamenteuse X 16

• Abus médicamenteux (étude Framig 3 **)• > 10 jours / mois (15 pour antalgiques non opioïdes et

AINS)• population générale adulte

• prévalence 0,8 %• tous les médicaments mais prédominance des

traitements non spécifiques

Physiopathologie de la migraine

Terrain migraineux génétique- prouvé dans la migraine hémiplégique familiale- soupçonné dans la migraine commune- il conditionne une hyperexcitabilité neuronale

L’aura est en rapport avec une dépression corticale envahissante (DCE)

La céphalée est en rapport avec l’activation du système trigémino-vasculaire

Le départ de la crise migraineuse est du :- soit à l’activation de noyaux du tronc cérébral- soit au passage d’une DCE

La migraine est une maladie génétique

Migraine hémiplégique familiale: 3 anomalies génétiques ont été identifiées

Dans les formes communes de migraine, les recherches sont en cours

Ces gènes assurent la régulation des canaux ioniques (calcium, sodium, potassium) qui conditionnent la stabilité de la membrane cellulaire du neurone

Ces anomalies génétiques aboutissent à une hyperexcitabilité neuronale (terrain migraineux)

Migraine hémiplégique familiale

Type 1: mutations du gène CACNA 1 A sur le chromosome 19 Ce gène code une des sous-unités des canaux calciques neuronaux qui modulent la libération de certains neuromédiateurs: augmentation de la libération du glutamate au niveau cortical et abaissement du seuil de déclenchement de la dépression corticale envahissante.

Type 2: mutations du gène ATP 1A2 sur le chromosome 1Ce gène code la sous-unité alpha 2 d’une pompe à sodium transmembranaire: diminution de la recapture du glutamate et du potassium dans la fente synaptique, ce qui augmente l’excitabilité neuronale.

Type 3: mutations du gène SCNA 1 sur le chromosome 2Ce gène code un canal sodique neuronal qui dépend du voltage : sa mutation augmente l’excitabilité des neurones.

Mutations du gène codant pourla sous-unité 1A du canal Ca2+ (CACNA1A)

FHM EA-2

FHM + Ataxia EA-2 + hemiplegia

FHM + Coma Ataxic MigraineProgressive Ataxia

Tottering / Leaner SCA-6 / EA-2

Extracellular

Intracellular

I IIIII IV

N

C

• 1941 LashleyExpansive scotoma

• 1943 LeaoCortical spreading depression CSD

• 1958 Milner CSD AURA

C ortical spreading depression revealed by fonctional M R I in human visuH adjikhani, Sanchez del R io, Schw artz et all. Proc. N atl. A cad.Sci 2001; 98: 468

CB

F

Moskowitz Neurol Clin, 1990

TRIGGER

Mécanismes d’action des triptans

Origine de l’activation trigémino-vasculaire : 2 hypothéses

Periphérique: Dépression corticale envahissante (Moskowitz)

Migraine avec aura

Centrale: Noyaux du tronc cérébral (Lance)

Migraine sans aura

Cortical spreading depression ?

Bolay, Nature Med 2002

Clinically silent CSD

Posterior hypoperfusion

+

Trigeminal meningeal afferents activation

• Headache recurrence • Anti-nociceptive mechanisms

Hypothalamus

Avant sumatriptan Après sumatriptan

Denuelle et al, Cephalalgia 2004

Role of brainstem nuclei ?

Activation of vasomotor brainstem nuclei

5-HT NorA

Posterior cerebral hypoperfusion

Before sumatriptan After sumatriptan

p<0.001 uncorrected, n=7 p<0.001 uncorrected, n=7

Role of brainstem nuclei ?

Migraine = Facteur de risque vasculaire cérébral

La migraine augmente le risque d’AVC chez la femmeMeta-analyse d’Etminam ( Br Med J 2005;330:63-65 ):

-ensemble des migraineuses RR x 2,16-migraineuses avec aura RR x 2,27-migraineuses sans aura RR x 1,83-migraineuses < 45 ans RR x 2,76

Women’s Health Study ( Kurth Neurology 2005;64:1020-26 )-migraineuses de 45 à 55 ans RR x 2,25

Au-delà de 45 ans et chez l’Homme le risque est augmenté uniquement dans la MAALe risque est accru si tabac (x10),si CO (x14),si abus d’ergotamine (x3)Pas d’augmentation du risque chez les utilisateurs de triptans

Migraine et autres facteurs de risque vasculaireDissections artérielles cervicales : 2 à 6 fois plus fréquentes chez le migraineuxForamen ovale perméable : 2 à 3 fois plus fréquent chez les migraineux avec auraHTA/Tabac/ Cholestérol / Contraceptifs : 1,5 à 2 fois plus fréquent chez les migraineux (GEM study .Scher et al, Neurology 2005;64:614-20 )

Migraine et Foramen Ovale Perméable

Population générale: 25% de FOP, 12-20% de Migraine

FOP 2-3 fois plus fréquent chez migraineux avec auraEtudes cas/témoins FOP : 41-48% dans MAA, 16-20% chez témoinsPas de différence avec les témoins dans la migraine sans aura

Migraine 2-3 fois plus fréquente chez porteurs d’un FOPAVC cryptogéniques: FOP+ 27-36% MAA ; FOP- 13-14% MAAAccidents de plongée: FOP+ 41% MAA ; FOP- 5,6% MAA

Fermeture du FOP: Que devient la migraine?

FOP et Migraine II

6 études rétrospectives17 à 50 patients (MAA et MSA) post AVC ou décompression 70 à 88% réduction ou disparition de la migraine (biais +++)

Etude MIST ( 2006 )MAA au moins 5 crises/mois (avec ou sans aura )Présence d’un FOP à large shuntFermeture du FOP n=74 Fermeture fantôme n=73Critère principal : disparition des crises entre 3éme et 6éme mois

3 patients dans chaque groupeFréquence des crises -50%: 42% vs 23% p=0.04

Rapport Bénéfices/ Risques n’est pas en faveur de la fermeture

•Population générale hollandaiseIRM cérébrale161 MAA,134 MSA,140 témoinsAucun antécédent vasculaire

•62 infarctus silencieux (31sujets)32 infarctus cérébelleuxMigraineux 5,4%,témoins 0,7% p=.02Plus fréquent dans MAA et >1crise/m

•HSSB°plus fréquents chez femmes migraineuses et >1crise/mois (RRx 2,6 )

•Si usage prolongé de CO,risque relatif x 4

° Hypersignaux substance blanche sous-corticale

Etude CAMERAKruit et al, JAMA 2004;291:427-434

Swartz, R. H. et al. Arch Neurol 2004

Migraineux avec HSSB 71/312 = 23% Témoins avec HSSB 23/317 = 7%

META-ANALYSE HYPERSIGNAUX DE SUBSTANCE BLANCHE EN IRMEtudes cas-témoins

Frovatriptan

NH

NH2CO

NHMe

Classe des Triptans

NH

NMe

SO O

Eletriptan

NH

NMe2

ONH

O

Zolmitriptan

NH

NMe2

NN

N

Rizatriptan

NH

NMe

MeNHSO2

Naratriptan

NH

NMe2

SN

O O

Almotriptan

Sumatriptan

Essais thérapeutiques des TriptansCritères d’efficacité

Critère principal d’éfficacitéSoulagement à la 2éme heure (critère « Glaxo »)

Disparition de la douleur à 2 heures (critère IHS)

Taux de récurrenceUtilisé comme critère secondaire

Mesure globale d’éfficacité (rarement utilisée)« Sustained relief » : soulagement à 2H

pas de recurrence de la douleur

« Sustained pain free » : disparition de la douleur à 2Hpas de récurrence de la douleur

Questionnaire de Satisfaction Recommandations ANAES (2003)

1. Êtes-vous significativement soulagé 2 heures après la prise?

2. Ce médicament est-il bien toléré?3. Utilisez-vous une seule prise médicamenteuse?4. La prise de ce médicament vous permet-elle une reprise

normale et rapide de vos activités?

OUI aux 4 questions: ne changer rien à votre traitement NON à l’une des 4 questions: co-préscription AINS/triptan

Rev Neurol 2003; 159: 6-7 pt2, 4S7-4S15

FRAMIG III

1.034 migraineux ayant traité leur dernière criseavec un traitement non spécifique:

OUI aux 4 questions 48%

NON à l’une des 4 questions 50%Q 1 (soulagement) 30%Q 2 (tolérance) 3%Q 3 (prise unique) 31% Q 4 (reprise activités) 22%

Lucas et al Headache 2006

TAUX DE REPONSE DES TRIPTANS

Triptan2hrs

responserate (%)

Meanrecurrence (%)

Sustained 24 hour

response (%)

Frovatriptan 2.5mg 32 17 -

Naratriptan 2.5mg 42-48 23 -

Eletriptan 40mg 64 (54-76) 23 48

Almotriptan 12.5mg 60 (57-65) 25 45

Zolmitriptan 2.5mg 66 (62-71) 31 46

Sumatriptan 100mg 57 (46-64) 33 -

Rizatriptan 10mg 65 (48-77) 40 39

TAUX DE REPONSE DES TRIPTANS

Triptan4hrs

responserate (%)

Meanrecurrence (%)

Sustained 24 hour

response (%)

Frovatriptan 2.5mg 63(56-65) 17 52

Naratriptan 2.5mg 64 (60-66) 23 49

Eletriptan 40mg - 23 -

Almotriptan 12.5mg - 25 -

Zolmitriptan 2.5mg - 31 -

Sumatriptan 100mg 74 (70-77) 33 50

Rizatriptan 10mg - 40 -

Source: Geraud.G 2002

Sustained 24 hour response(no recurrence –no rescue medication)

Fast acting triptansEfficacy at 2 hours 2h-24h recurrence

Slow acting triptansEfficacy at 4 hours 4h-24h recurrence

Eletriptan 40mg 48% Frovatriptan 2.5mg 52%

Zolmitriptan 2.5mg 46% Sumatriptan 100mg 50%

Almotriptan 12.5mg 45% Naratriptan 2.5mg 49%

Rizatriptan 10mg 39%

PERSPECTIVES

Traitements de crise- Anti-CGRP

Traitements de fond - Antiépileptiques- Toxine botulique- Stimulation GNO