Diffüz Malign Mezotelyomada Cerrahi Dışı T edavi

Diffüz Malign Mezotelyomada Cerrahi Dışı Tedavi

Dr. Güntülü AkEskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

Çıkar Çatışması Durumu

Son üç yıl içinde: Bir ticari kuruluşta çalışma, mal ortaklığıDanışmanlık, danışma kurulu üyeliği, uzman tanıklıkYazarlık, editörlük, moderatörlük, konuşma ücretleriBağışlar (araştırma-eğitim-cihaz)Kongre, toplantı sponsorluğu almadığımı beyan ederim

Sunu içeriği

• Kemoterapi– Birinci basamak kemoterapi– Ikinci basamak kemoterapi– Adjuvan ve neoadjuvan kemoterapi

• Radyoterapi– Küratif amaçlı hemitorasik radyoterapi– Ekstraplevral pnömonektomi (EPP) sonrası radyoterapi– Semptomatik radyoterapi– Toraksa girişim yerine adjuvan radyoterapi

• Biyoterapi– Immunomodülatörler– Hedef tedaviler

Malign plevral mezotelyoma (MPM)’lı her hasta en azından iyi destek tedavisi almalıdır.

Scherpereel A. Eur Respir J 2010; 35: 479.

KemoterapiBirinci basamak kemoterapi

Tek ajan kemoterapisi:Platin analogları, doksorubisin ve bazı antimetabolitler (metotreksat, raltitreksed, pemetreksed) hafif derecede tek ajan aktivitesi gösterirler.

Stahel RA. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v126.Vorobiof DA, Mafafo K. Clin Lung Cancer 2009; 10: 112.Scherpereel A. Eur Respir J 2010; 35: 479.


Tek ajan kemoterapi:Cevap oranı %0 – 37

Tek ajan kemoterapi

Antrasiklinler (doksorubisin, epirubisin, mitoksantron, pirarubisin, detorubisin, lipozomal enkapsüle doksorubisin)

Alkilleyici ajanlar (siklofosfamid, ifosfamid, mitomisin C)

Platin bileşimleri (sisplatin, karboplatin, oxaliplatin)

Vinka alkaloidleri (vinkristin, vinorelbin, vindesin, vinflunin)

Taksanlar (paklitaksel, dosetaksel)

Antimetabolitler (5-florourasil, metotreksat, gemstabin, 5-azasitidin, edatreksat, pemetrekset, trimetreksat)

Diğer (amsakrin, topotekan)

Biyolojik ajanlar (BCG, interferon alfa, beta ve gama, interlökin-2)

Vorobiof DA, Mafafo K. Clin Lung Cancer 2009; 10: 112.Scherpereel A. Eur Respir J 2010; 35: 479.


Cevap oranı ve sağ kalım:kombinasyon rejimleri ile tek ajan rejimlerdenplatin içeren kombinasyonlar ile platin içermeyen kombinasyonlardan daha fazladır.

Ellis P. J Thorac Oncol 2006; 1: 591.Tsao AS. J Clin Oncol 2009; 27: 2081.


Kemoterapi ile tedavi kararı verildiğinde,performans durumu iyi olan hastalar platin – pemetrekset / raltitreksed kombinasyonu ile tedavi edilmelidir.

Scherpereel A. Eur Respir J 2010; 35: 479.Pinto C. Am J Clin Oncol 2011; 34: 99.Stahel RA. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v126.


Randomize faz III çalışma: Pemetreksed-sisplatin X sisplatin (456 hasta: 226 X 222)

Cevap oranı:Pemetreksed-sisplatin kolu %41.3Sisplatin kolu %16.7 Median sağ kalım:Pemetreksed-sisplatin kolu 12.1 aySisplatin kolu 9.3 ay Progresyon için geçen süre:Pemetreksed-sisplatin kolu 5.7 aySisplatin kolu 3.9 ay

Vogelzang NJ. J Clin Oncol 2003; 21: 2636.

p=.020

p=.001

p=<.0001


Randomize faz III çalışma: Raltitreksed-sisplatin X sisplatin (250 hasta)

Cevap oranı:Raltitreksed-sisplatin kolu %23.6Sisplatin kolu %13.6 Median sağ kalım:Raltitreksed-sisplatin kolu 11.4 aySisplatin kolu 8.8 ay 1 yıllık sağ kalım oranı:Raltitreksed-sisplatin kolu %46Sisplatin kolu %40

Van Meerbeeck JP. J Clin Oncol 2005; 23: 6881.

p=.048

p=.056

Pemetreksed – karboplatin kombinasyonu alternatif etkin tedavidir.

Stahel RA. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v126.


Yazar Yıl Hasta sayısı Cevap oranı, %

Median sağ kalım (ay)

Progresyon süresi (ay)

Ceresoli 2006 102 18.6 12.7 6.5

Castagneto 2008 76 25 14 8

Santoro 2008 861 21.7 - 6.9

Li 2009 49 28 14 4.6

Katirtzoglou 2010 62 29 14 7


Pemetreksed – sisplatin; Yan etkiler:

Vogelzang NJ. J Clin Oncol 2003; 21: 2636.

Hematolojik %

Hemoglobin 4.8

Lökosit 17.7

Nötrofil 27.9

Platelet 5.8

Diğer %

Bulantı 14.6

Halsizlik 10.2

Kusma 13.3

Ishal 4.4

Dehidratasyon 4.0

Stomatit 4.0

Anoreksia 2.2

Febril nötropeni 1.8

infeksiyon 1.3

Döküntü 1.3

3 ölüm; vitamin desteğinden önce


Gemstabin – sisplatin Cevap oranı: %12 – 48Median sağ kalım: 9.6 – 13 ay

Castagneto B. Am J Clin Oncol 2005; 28: 223.Van Haarst JM. Br J Cancer 2002; 86: 342.Byrne MJ. J Clin Oncol 1999; 17: 25.Kalmadi SR. Lung Cancer 2008; 60: 259.

Gemstabin – karboplatin Cevap oranı: %26Median sağ kalım: 66 hafta

Favaretto AG. Cancer 2003; 97: 2791.

Alternatif ajanlar:

Vinorelbin – sisplatin Cevap oranı: %30Median sağ kalım: 17 ay

Sorensen JB. Br J Cancer 2008; 99: 44.


Yaşlı hastalar:Karboplatin – pemetreksed ≥ 70 yaş (n=48) X < 70 yaş (n=130)

≥ 70 yaş < 70 yaş p

Nötropeni 25.0 13.8 0.11

Anemi 20.8 6.9 0.01

Trombositopeni 14.6 8.5 0.26

Febril nötropeni 2.1 3.8

Grade 3 – 4 hematolojik toksisite, %

Nonhematolojik toksisite her iki grupta hafif ve benzerdiCeresoli GL. Br J Cancer 2008; 99: 51.


Kemoterapinin zamanlaması:Randomize çalışma;Erken tedavi X geciktirilmiş tedavi 43 hasta: 21 X 22Mitomisin – vinblastin – sisplatin (Karboplatin) ile

Median sağ kalım:Erken tedavi grubu için 14 ay,Geciktirilmiş tedavi grubu için 10 ay,

Yaşam kalitesi erken tedavi grubunda geciktirilmiş tedavi grubundan daha iyi

O’Brien MER. Ann Oncol 2006; 17: 270.


Kür sayısı:

Faz III çalışmaların protokollerine göre;Progresyon veya şiddetli toksisite gelişmediği sürece median 4 – 6 kür kemoterapi verilir.

Vogelzang NJ. J Clin Oncol 2003; 21: 2636.Van Meerbeeck JP. J Clin Oncol 2005; 23: 6881.

MPM’da idame kemoterapisinin rolü belirsizdir.


İyi destek tedavisi = kemoterapi

Randomize faz III klinik çalışma; Aktif semptom kontrolü (n=136) Aktif semptom kontrolü – mitomisin, vinblastin, sisplatin (n=137) Aktif semptom kontrolü – haftalık vinorelbin (n=136)

İki kol arasında sağ kalım ve yaşam kalitesi bakımından fark tespit edilmedi.Aktif semptom kontrolü – haftalık vinorelbin için median sağ kalım 9.5 ay (p=0.08).

Muers MF. Lancet 2008; 371: 1685.

Kemoterapi Destek tedavisi Toplam PHasta sayısı 109 52 161Hücre tipi; n (%) Epitelyal Miks Sarkomatöz Tipsiz

72 (66.0)18 (16.5) 9 (08.3)10 (09.2)

34 (65.4)7 (13.4)3 (05.8)8 (15.4)

106 (65.8) 25 (15.5) 12 (07.5) 18 (11.2)

0.632

Evre; n (%) I II III IV

29 (26.6)25 (13.8)47 (43.1)18 (16.5)

17 (32.7)11 (21.2)17 (32.7) 7 (13.4)

46 (28.6)26 (16.1)64 (39.8)25 (15.5)

0.420

Ortalama Karnofsky 79.3±7.8 77.1±8.7 78.6±8.1 0.117Median Sağ kalım 11.3±0.9 8.0±0.9 Log-rank=3.8 0.0508

Metintas M, Ak G. Lung Cancer 2007; 55: 379.


Tedaviye cevap Cevap oranı MS (ay)

Objektif cevap

Tam

Kısmi + gerileme

Durağan hastalık

Progresif hastalık

28 (25.7%)

4 (03.7%)

24 (22.0%)

39 (35.8%)

42 (38.5%)

17.0±4.6

36.0±13.7

16.0±2.7

16.0±0.9

6.0±0.3




Sağ kalım Kemoterapi (%) Destek tedavisi (%) P

12 52 (47.7) 18 (34.6) p=0.0052

24 12 (11.0) 5 (9.6) p=0.47

36 8 (7.3) 2 (3.8) p=0.0381

60 2 (3.8) -


Kemoterapi Destek tedavisi p

n MS n MS

Evre 1 - 2 44 14.0±1.3 28 11.0±3.9 0.4943

Evre 3 - 4 65 9.0±1.2 24 5.0±1.0 0.001

Epitelyal

Evre 1 - 2

Evre 3 - 4

28

44

14.3±2.5

12.0±1.7

18

16

11.0±7.9

4.0±1.1

0.9870

0.001



KemoterapiIkinci basamak kemoterapi

MPM için geniş kabul gören ikinci basamak kemoterapi ajanı yoktur.

Eğer birinci basamakta pemetreksed verilmemişse, tek başına veya platin ile kombine edilerek ikinci basamakta verilebilir.

Sorensen J. Lung Cancer 2006; 54: S46.Janne PA. J Thorac Oncol 2006; 1: 506.Jassem J. J Clin Oncol 2008; 26: 1698.


Çok merkezli faz III çalışma: 243 hasta pemetreksed + iyi destek tedavisi (n=123) iyi destek tedavisi (n=120)

Median sağ kalım:pemetreksed + iyi destek tedavisi kolu için 8.4 ayiyi destek tedavisi kolu için 9.7 ay

Cevap oranı: pemetreksed + iyi destek tedavisi kolu için %18.7iyi destek tedavisi kolu için %1.7

Progresyon için geçen süre pemetreksed + iyi destek tedavisi kolunda daha fazlaydı

Jassem J. J Clin Oncol 2008; 26: 1698.


Pemetreksed bazlı kemoterapi ile yeniden tedavi:31 hasta: 15 pemetreksed veya 16 pemetreksed + platin

Cevap oranı: %19Yeniden tedavi sonrası sağ kalım: 10.5 ay

Yeniden tedavi ile progresyonsuz sağ kalım ve tüm sağ kalım birinci basamak sonrası elde edilen progresyonsuz sağ kalım ile koreleydi.

Ceresoli GL. Lung Cancer 2011; 72: 73.


Gemstabin – vinorelbin:30 hasta (daha evvel pemetreksed veya pemetreksed + platin alan)

Cevap oranı: %10Median sağ kalım: 10.9 ay

Gemstabin-vinorelbin kombinasyonu kabul edilebilir toksisite profili ile orta derecede etkili bulundu.

Zucali PA. Cancer 2008; 112: 1555.


Faz II çalışma: haftalık vinorelbin63 hasta (daha evvel vinorelbin almamış)

Cevap oranı: %16Median sağ kalım: 9.6 ay

Vinorelbin kabul edilebilir toksisite profili ile makul cevap oranına sahipti.

Stebbing J. Lung Cancer 2009; 63: 94.


Faz II çalışma:Gemstabin – dosetaksel: 1. ve 14. günde37 hasta

Cevap oranı: %18.9Progresyon için geçen süre: 7 ayOrtalama sağ kalım: 16.2 ay (13 – 19.3 ay)

Granülosit koloni stimulan faktör desteği ile iki haftada bir Gemstabin-dosetakselin verilmesi güvenlidir ve ikinci basamak için bir seçenek olabilir.

Tourkantonis I. Am J Clin Oncol 2011; 34: 38.

KemoterapiAdjuvan ve neoadjuvan kemoterapi

EPP planlanıyorsa platin bazlı adjuvan veya neoadjuvan kombinasyon kemoterapisi düşünülmelidir.

Stahel R.A. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v126.

KemoterapiAdjuvan kemoterapi

183 Malign plevral mezotelyoma (MPM)’lı hasta:

EPP 2 kür karboplatin – paklitaksel eşzamanlı haftalık paklitaksel ile torasik radyoterapi (50 Gy) 2 kür karboplatin – paklitaksel

2 yıllık sağ kalım oranı %38, 5 yıllık %15Median sağ kalım 19 ay

Sugarbaker DJ. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117: 54.

KemoterapiNeo-adjuvan kemoterapi

59 evre cT3N1M0 veya altı MPM’lı hasta:

3 kür sisplatin - pemetrekset EPP postoperatif radyoterapi (54 Gy)

55 (%93) hasta kemoterapi 42 (%74) hasta EPP37 (%65) hasta postop radyoterapi

Median sağ kalım 18.4 ay 37 hasta için median sağ kalım 33 ay

Van Schil. Eur Respir J 2010; 36: 1362.

Yazar Yıl Hasta sayısı Tedavi MS (ay)

Sugarbaker 1999 183 EPP + RT + KT 19Weder 2004 19 KT + EPP + RT 23Flores 2006 21 KT + EPP + RT 19Weder 2007 61 KT + EPP + RT 19.8

Rea 2007 21 KT + EPP + HDRT 25.5

Batirel 2008 16 EPP + HDRT + KT 19

Krug 2009 77 KT + EPP + HDRT 17

Hasani 2009 36 EPP + RT + KT 20.4

Buduhan 2009 46 KT + EPP + RT 24

Van Schil 2010 57 KT + EPP + RT 18.4

KemoterapiAdjuvan ve neoadjuvan kemoterapi

RadyoterapiKüratif amaçlı hemitorasik radyoterapi

MPM’da küratif amaçlı hemitorasik radyoterapinin kullanılması toksisite (özellikle aynı taraf akciğer) nedeniyle kısıtlıdır.

Pinto C. Am J Clin Oncol 2011; 34: 99.Stahel RA. Ann Oncol 2010: 21 (Suppl5): v126.

RadyoterapiEPP sonrası radyoterapi

Plörektomi veya dekortikasyon sonrası radyoterapi uygulanmamalıdır.

EPP sonrası post-operatif ışınlama yalnızca özel merkezlerde, klinik çalışmalar çerçevesinde ve multi-modal tedavinin bir parçası olarak uygulanmalıdır.

Scherpereel A. Eur Respir j 2010; 35: 479.


EPP sonrası lokal kontrolü artırmak için, 3D konformal (3D-CRT) veya IMRT ile >45 Gy radyoterapi dozunun verilmesi mümkün görülmektedir.

Stahel RA. Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v126.

IMRT ve fatal pulmoner toksisiteAllen AM. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 640.Kristensen CA. Rad Oncol 2009; 92: 96.

Yazar Yıl Hasta sayısı

Tedavi Median sağ kalım (mo)

Rusch 2001 62 EPP + HDRT 10

dePerrot 2007 50 EPP + RT 11

Rice 2007 100 EPP + IMRT 10


RadyoterapiSemptomatik radyoterapi

MPM’da palyatif radyoterapi için en sık indikasyon ağrıya neden olan göğüs duvarı infiltrasyonu veya subkutan nodüllerin varlığıdır.

Pinto C. Am J Clin Oncol 2011; 34: 99.Scherpereel A. Eur Respir J 2010: 35: 479.

Hipofraksiyone şemalar kullanılır (3 – 5 Gy / fraksiyon) ve total doz 30 – 36 Gy’dir

RadyoterapiToraksa girişim yerine adjuvan radyoterapi

Randomize çalışma:40 hasta:20 hasta, radyoterapi almadı20 hasta, invaziv tanısal işlemi izleyen 4 hafta içinde 3 ardışık gün boyunca, 3x7 Gy radyoterapi aldı

Metastaz oranı:Radyoterapi almayan hastalar için %40Radyoterapi alan hastalar için 0

Boutin C. Chest 1995; 108: 754.


Randomize çalışma:43 hasta, 58 girişim yeri:28 radyoterapi kolu, tek doz 10 Gy30 kontrol kolu,

Metastaz oranı:Radyoterapi kolu için %7Kontrol kolu için %10

Bydder S. Br J Cancer 2004; 91: 9.

p=0.53


Randomize çalışma:61 hasta:31 radyoterapi kolu, 3 fraksiyonda 21 Gy30 iyi destek tedavisi kolu,

Metastaz oranı:Radyoterapi kolu için %13İyi destek tedavisi kolu için %10

O’Rourke N. Radiother Oncol 2007; 84: 18.

p=0.748


212 hasta, Lokal yayım oranı %13.2

Lokal yayım:BT-KPİB için %10.4Torakoskopi için %13.0Torakotomi için % 25.8 p=0.025


*Lokal yayım, % **Median lokal yayım süresi (ay)

Epitelial 10.8 7

Miks 12.9 2

Sarkomatöz 23.8 2

Tiplendirilemeyen 16.8 5*p=0.384**p=0.3729



*Lokal yayım, %

**Median lokal yayım süresi (ay)

***Median sağ kalım (ay)

Destek tedavisi 10.3 2 8

Kemoterapi 12.1 6 10

Multimodal tedavi 23.1 12 16

*Lokal yayım, %

**Median lokal yayım süresi (ay)

***Median sağ kalım (ay)

Objektif cevap 4.9 17 13

Durağan hastalık 10 7 13

Progresif hastalık 18.2 5 6*p=0.105**p=0.008***p=0.000

*p=0.275**p=0.0183***p=0.002


Median sağ kalım:Lokal yayımı olan hastalar için 9 ay,Lokal yayımı olmayan hastalar için 10 ay

Proflaktik radyoterapi için en uygun hastalar:Destek tedavisi alan hastalar,Multimodal tedavi uygulanmayan torakotomili hastalar,Sarkomatöz ve miks hücre tipi olan hastalar,


p=0.6385

BiyoterapiImmunomodülatörler

İnterferonlarİnterlökinler (IL-2)

Ranpirnaz, ribonükleaz inhibitörü

Monoterapi etkin değildir

BiyoterapiHedef tedaviler

TalidomidBevasizumabGefitinibİmatinibErlotinib .........


Talidomid:Oral (200 mg, maksimum 400 mg)

40 hasta:12 hasta 6 aydan fazla stabilizasyon gösterdiMedian sağ kalım 230 gün

Baas P. Lung cancer 2005; 48:291.


Bevasizumab:Faz II çalışma;sisplatin – gemstabinsisplatin – gemstabin – bevasizumabCevap oranı: %25 - %22Median sağ kalım: 15.6 ay - 14.7 ay

Karrison TKH. J Clin Oncol 2007; 25: 18S.

p=0.91

Erlotinib – bevasizumab:Faz II, çok merkezli çalışma, 24 hasta:Tam veya kısmi cevap yok12 hasta durağan Progresyon için geçen süre 2.2 ay, median sağ kalım için 5.8 ay

Jackman DM. Cancer 2008; 113: 808.


Gefitinib (500mg, P.O.)Faz II çalışma; 43 hasta, daha evvel tedavi almamışObjektif cevap yalnızca 2 hastada Etkin değil

Golindan R. Clin Cancer Res 2005; 11: 2300.

İmatinib (400 mg P.O., max 800 mg)Faz II çalışma25 hasta Cevaplı hasta yok

Mathy A. Lung Cancer 2005; 50: 83.


Erlotinib (150 mg)Faz II çalışma;Daha evvel kemoterapi almamış 63 hasta,33 hasta ölçülebilir hastalığa sahipObjektif cevap yokMedian sağ kalım 10 ay1 yıllık sağ kalım oranı %43Median progresyonsuz sağ kalım 2 ay Tek ajan erlotinib etkin değil

Garland LL. J Clin Oncol 2007; 25: 2406.


Sorafenib (400 mg, P.O.)Faz II çalışma;Daha evvel kemoterapi alan veya almayan 50 hasta,Objektif cevap oranı %6Median sağ kalım 9.7 ayMedian progresyonsuz sağ kalım 3.6 ay Sorafenib MPM’da sınırlı aktiviteye sahip, sorafenible ilgili ilave çalışmalara gerek yok

Dubey S. J thorac Oncol 2010; 5: 1655

Biyoterapi

İmmunomodülatör ajanlar, hedef biyoterapiler ve aşılar MPM’nın tedavisinde klinik çalışmaların dışında kullanılmamalıdır.

Scherpereel A. Eur Respir J 2010; 35: 479.

Diffüz Malign Mezotelyomada Cerrahi Dışı T edavi

Documents

Transcript of Diffüz Malign Mezotelyomada Cerrahi Dışı T edavi