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ZORO-StudieZORO-Studie((ZoZoladex ladex RRescue of escue of OOvarien Function)varien Function)

Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieindu-Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieindu-zierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin zierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer

anthracyclinhaltigen, (neo-)adjuvanten Chemotherapie anthracyclinhaltigen, (neo-)adjuvanten Chemotherapie zu verhindernzu verhindern

GBG 37GBG 37

DIASATZ DIASATZ

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Effekte der Chemotherapie

am Ovar

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Chemotherapie

(nach Block 1952, Gougeon 1994)

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• Chemo-Effekt ist zeit- und altersabhängig,• in vitro:

1. Zerstörung der Granulosazellen

Oozyten gehen kaputt

2. Apoptose d. Pregranulosazellen

Untergang der Primordialfollikel

• Tiermodell: Chemo erhöht Abort-/

Fehlbildungs-Rate Meirow, D: Mol Cell Endocrinol. 2000 Nov 27;169(1-2):123Blumenfeld Z: Curr Opin Obstet Gynecol. 2003 Oct;15(5):359Ataya K, Moghissi K: Steroids. 1989 Dec;54(6):607-26

POF

Wirkungen der Chemo am Ovar

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POF

Premature Ovarian Failure

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Chemoth. – induzierte Ovarinsuffizienz- Symptome -

• Psychisches Trauma prämature Ovarialinsuff.

• Hitzewallungen, Schweissausbrüche

• Vaginalatrophie

• Dyspareunien

• Libidoverlust

• Stimmungsschwankungen

• Kognitive Dysfunktion

• Ängstlichkeit

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Minton SE Cancer Control 9;2002:466Emens LA: Clin Ca Res 9, Suppl;2003:486s Friedlander M: Intern Med J. 2003 Aug;33(8):372

• > 1/3 aller neuen MaCa in Prämenopause• Alter bei Geburt (USA Alter bei Geburt >35 Jahre: 1980: 24%; 1999 46 %)

• Alter bei Erstgeburt • aggressivere Therapie Gesamtüberleben • Ovarialinsuffizienz Morbidität + Mortalität • HRT nach MaCa ??

HERS: JAMA 288;2002:58; Beral V: Lancet 362;2003:419Holmberg L: Lancet. 2004 Feb 7;363(9407):453

Chemotherapie-induzierte Amenorrhoe Probleme

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Nystedt M: JCO 21;2003: 1836de Haes H: JCO 21;2003:4510Duffy CM: JCO;2005:766

• Kognitive Funktion

• Vitalität • Lebensqualität • Klimax-Syndrom • besonders „junge“ Frauen leiden• Reproduktion bei Nullipara

Ganz PA: JCO 21;2003: 4184Tchen N: JCO 21;2003:4175

Chemotherapie-induzierte AmenorrhoeLangzeit-Probleme

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Prävention POF

Modellvorstellung zum Einfluss der Modellvorstellung zum Einfluss der Chemotherapie auf die OvarfunktionChemotherapie auf die Ovarfunktion

Hypothalamus

Hypophyse

Goserelin

KeineKeineStimulationStimulation

Ovar

Ruhende Follikel

Schutz der Follikel, Ruhigstellung durch Goserelin während der Chemotherapie

Chemo

Hypophyse

GnRH

FSH / LH FSH / LH StimulationStimulation

Ovar

Aktivierte Follikel

Zerstörung der aktivierten Follikel

Chemo

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6 Affen einseitige Ovarektomie

Chemo GnRH+Chemo

Anzahl d. Follikel Differenz vor Chemo nach Chemo absolut %

Chemo 13067+4756 4565+1766 8501+1766 65 + 3

GnRH+Chem 8456+2264 6419+2555 2037+ 291 29 + 9

2. Ovarektomie

Ataya K:Biol Reprod. 1995 Feb;52(2):365

Chemo – GnRH Wirksamkeit

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OvarschutzHR-negative Patn.

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• Nachteile: nein!• Empfehlung:

• 3-4 Wo vor Chemo beginnen• 3-4 Wo nach Chemo beenden

• Wiedereinsetzende Hormonproduktion ohne

Bedeutung für mögliche okkulte Tumorzellen• Aber: Amenorrhoische HR- Patn. Nachteile!

• ZORO = Zoladex Rescue of Ovarien Function

Ovarschutz HR-negative MaCa Patn.Probleme?

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Ovarschutz: MaCa / andere Malignome

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Multicenterstudie zur Ovar-Protektion mit Multicenterstudie zur Ovar-Protektion mit Zoladex bei LymphompatientinnenZoladex bei Lymphompatientinnen

Patientin vor Chemotherapie Patientin vor Chemotherapie

Teilnahme an der Studie

Teilnahme abgelehnt

Randomisierung

Zoladex Orales Kontrazeptivum Kontrollgruppe

Bestimmung v. LH, FSH, Prolaktin, E2, P, Testosteron, DHEAS, Inhibin im Abstand von 4 Wochen und 1, 3, 6 und 12 Monate nach Abschluss der Therapie. Weitere Kontrollen jährlich bis zur Menopause

RekrutierungRekrutierungbegonnen !begonnen !

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„Treatment-related morbidity and long-term sequelae related to chemotherapy-induced amenorrhea are assuming greater importance as the number of breast cancer survivors increases.“ SE Minton & PN Munster: Cancer Control 9;2002:466

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ZORO-Studie(Zoladex Rescue of Ovarien Function)

Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieinduzierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer

anthracyclinhaltigen, (neo)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern

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ZORO: Design

Neo-/adjuvante Neo-/adjuvante ChemotherapieChemotherapie

Stratifizierung Stratifizierung per Zentrum per Zentrum RR

Neo-/adjuvante Neo-/adjuvante ChemotherapieChemotherapie+ Goserelin * + Goserelin * 3,6 mg /4 Wochen3,6 mg /4 Wochen

• DesignDesignrandomisiert, mulizentrisch,randomisiert, mulizentrisch, offen, Phase II offen, Phase II

• LKPLKP Prof. Dr. med. Gerber, Prof. Dr. med. Gerber, Uniklinik RostockUniklinik Rostock

• Zentren Zentren geplant 20 / ist 20geplant 20 / ist 20• Patn Patn Ziel 62 Patientinnen Ziel 62 Patientinnen

Einschluß 1. Pat: 8.3.2005 Einschluß 1. Pat: 8.3.2005 Ist: 8 (27.7.2005) Ist: 8 (27.7.2005)

• Rekrutierung Rekrutierung geplant 12 Monate geplant 12 Monate

*Erste Goserlingabe >2 Wochen vor Start der Chemotherapie

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ZORO: Studienziele

Primäres Studienziel: Erhöhung des Anteils an Patientinnen mit normaler Ovarialfunktion nach 6 monatiger (neo)adjuvanter, anthracyclin-haltiger Polychemoth. durch Behandlung mit Goserelin im Vergleich zur alleinigen Gabe der Chemotherapie  Sekundäre Studienziele: Vergleich der • Compliance,• Nebenwirkungen • Lebensqualität, • Menopausensymptoms – Skala, • Ovarialfunktion nach 6, 12, 18 und 24 Monaten,• Dauer bis zur Wiederherstellung der regelmäßigen Menstruation,• Schwangerschaftrate

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ZORO: Einschlusskriterien • Schriftliches Einverständnis • Vorliegen der komplette Baselinedokumentation bei GBG• Alter 18 bis 45 Jahre• Patientin wünscht Erhaltung ihrer Ovarialfunktion• Spontane u. regelmäßige Menstruation vor Studieneintritt (FSH unter 20 mlU /ml)• Histologisch gesichertes primäres uni- oder bilaterales Mammakarzinom

mit Indikation zur anthracyclinhaltigen Polychemotherapie• Hormonrezeptor-negativer Tumor (ER-/PR-)• Keine klinische Evidenz für ein Lokalrezidiv oder Fernmetastrsierung; komplettes

Staging innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt inkl. bilaterale Mammographie oder Brust-MRI, Röntengenthorax

• Karnofsky-Index > 80 %• Lebenserwartung mind. 10 Jahre (unabhängig von Diagnose MCa)• Normale Organfunktion inkl. Labor (Erythro-, Leuko- u. Thrombozyten,

Serum Kreatinin, Bilirubin, Transaminasen) • Kooperationsbereitschaft der Pat. für Therapie und Nachbeobachtung.

Therapie u. Nachbeobachtung müssen am Zentrum durchgeführt werden.

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ZORO: Ausschlusskriterien • Bekannte Hypersensitivität gegenüber Studienmedikation• Vorherige zytotoxische Behandlung • Verdacht auf (primäre oder sekundäre) Ovarialinsuffizienz• Schwangere oder stillende Frauen;

Für Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Sie müssen auch adäquate, nicht-hormonelle Kontrazeptiva während der Studientherapie verwenden. Hormonelle Kontrazeptiva müssen vor der ersten Gabe von Goserelin abgesetzt werden.

• Andere schwerwiegende Erkrankungen oder medizinische Umstände, die verhindern, dass die Studie richtig verstanden wird und das Einverständnis zur Studie gegeben werden kann.

• Jeder maligne Zweittumor (früher u. gegenwärtig), außer Hautbasaliom oder in situ Karzinom der Cervix)

• Gleichzeitige experimentelle Behandlungen oder spezifische, systemische, antitumorale Therapien

• Gleichzeitige Behandlung mit Sexualhormonen. Die Behandlungen müssen vor Studieneintritt abgesetzt werden

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ZORO: Pre-Study Screening

In Goserelin-Gruppe muss vor Beginn der CHT Supression der Ovarien nachgewiesen sein !

E2 >50 pg/mg und LH >10 ml/ml

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ZORO: Behandlung und Nachbeobachtung

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ZORO: Zentren

Erlangen, UFKKempten, KlinikumMünchen ,LMUMünchen, Rot KreuzRegensburg, Caritas St. Josef

Berlin, Charité Berlin Praxis Dr. Klare

Rostock, UFK

Stendal, Johanniterkrankenhaus

Frankfurt, UFKKassel, Elisabethen Kh.Marburg, UFK

Karlsruhe St. VicentiusStuttgart MarienhospitalTübingen UFK

Düsseldorf, LuisenkrankenhausKöln, UFK

Kiel, UFKLübeck, UFK

Neunkirchen, Klinikum

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ZORO: VerantwortlichkeitenZORO: Verantwortlichkeiten

Leiter der klinischen PrüfungProf. Dr. B. GerberUniversitätsfrauenklinik RostockSüdring 81, 18075 RostockTel: +49-0381-4401-4500bernd.gerber@med.uni-rostock.de

Datenmanagement (IntTrial) / BiometrieSKM Creative Research SolutionsTel: +49 (0) 611 97456-11 Fax: +49 (0) 611 97456-66zoro@skm-cro.de

SponsorGBG Forschungs GmbHSchleussnerstr. 4263263 Neu-Isenburgzoro@germanreastgroup.dewww.germanbreastgroup.de

ProjektmanagementDr. Cecilia Hanne GBG Forschungs GmbHTel: +49 (0) 6102 79874-0 Fax: + 49 (0) 6102 79874-40hanne@germanbreastgroup.de

SAE-Fax: 06102-798 74 40

- Die ZORO - Studie wird finanziell und mit Medikation durch AstraZeneca unterstützt -

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ENDE

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Optionale, zusätzliche Folien:Optionale, zusätzliche Folien:

ZORO-Studienfolie mit BildernZORO-Studienfolie mit Bildern Ergebnisse Zebra – StudieErgebnisse Zebra – Studie Einfluss chemotherapie-induzierter Amenorrhoe auf Einfluss chemotherapie-induzierter Amenorrhoe auf

Knochendichte und krankheitsfreies ÜberlebenKnochendichte und krankheitsfreies Überleben Knochendichteverlust nach Chemotherapie induzierter

Amenorrhoe Folie zur „alten Frau“ nach Chemotherapie

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ZORO-Studie(Zoladex Rescue of Ovarien Function)

Randomisierte Phase II Studie, um den chemotherapieindu-zierten Ausfall der Ovarien mit dem GnRH Analogon Goserelin bei jungen Patn. mit primärem, HR-negativem MaCa unter einer anthracyclin-

haltigen, (neo)adjuvanten Chemotherapie zu verhindern

Primäres Studienziel: Erhöhung des Anteils an Patientinnen mit normaler Ovarialfunktion nach 6 monatiger (neo)adjuvanter, anthracyclin-haltiger Polychemoth. durch Behandlung mit Goserelin im Vergleich zur alleinigen Gabe der Chemotherapie  Sekundäre Studienziele: Vergleich der • Compliance• Nebenwirkungen • Lebensqualität• Menopausensymptoms – Skala • Ovarialfunktion nach 6, 12, 18 und 24 Monaten• Dauer bis zur Wiederherstellung der regelmäßigen Menstruation• Schwangerschaftrate

Krankheitsfreies Überleben > 2.5 Jahren unter ZoladexKrankheitsfreies Überleben > 2.5 Jahren unter ZoladexEinfluss der Amenorrhoe nach TherapieendeEinfluss der Amenorrhoe nach Therapieende

00 1 (3.5)1 (3.5) 2 (4.5)2 (4.5) 3 (5.5)3 (5.5) 4 (6.5)4 (6.5) 55

1.01.0

0.90.9

0.80.8

0.70.7

0.60.6

0.50.5

0.40.4

0.30.3

0.20.2

0.10.1

00

Größe der Subgruppe bei 2.5 Jahre: 327 PatientinnenGröße der Subgruppe bei 2.5 Jahre: 327 Patientinnen

Wiederkehr d. MenstruationWiederkehr d. Menstruation

Permanente AmenorrhoePermanente Amenorrhoe

Krankheitsfreies Überleben (Jahre)Krankheitsfreies Überleben (Jahre)

Ant

eil P

at. l

eben

d un

d kr

ankh

eits

frei

Ant

eil P

at. l

eben

d un

d kr

ankh

eits

frei

ZEBRA - WirksamkeitZEBRA - Wirksamkeit

Jonat, W: JCO 20;2002:4628

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Einfluss chemotherapie-induzierter Amenorrhoe auf Einfluss chemotherapie-induzierter Amenorrhoe auf Knochendichte und krankheitsfreies ÜberlebenKnochendichte und krankheitsfreies Überleben

Fogelman I. Osteoporos Int 14;2003:1001

HR = 0.64 95% CI 0.48 HR = 0.64 95% CI 0.48 -- 0.87 0.87 p = 0.0046p = 0.0046

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Ant

eil l

eben

d un

d kr

ankh

eits

frei

Ant

eil l

eben

d un

d kr

ankh

eits

frei

Krankheitsfreies Krankheitsfreies ÜÜberleben [Jahre]berleben [Jahre]

-3,4

-6,4

-9,7

-9,1

-2-1,6

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

6

0 1 2 3

Zeit [Jahre]Zeit [Jahre]

ÄÄ nde

rung

der

Kno

chen

dich

te [%

]nd

erun

g de

r Kno

chen

dich

te [%

]

normale Menstruation nach CMFnormale Menstruation nach CMFAmenorrhoe nach CMF (36/48 Wochen)Amenorrhoe nach CMF (36/48 Wochen)

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Autor

Shapiro CL, JCO 2001;19:3306

Powles TJ, JNCI1998; 90:704

Saarto TJCO 1997; 15:1341

Delmas PD, JCO 1997; 15:955

Fogelman I, Osteop Int 2003;14:1001

Patien-tinnen

35

 

118* 

22 

26 

43

Alter (med./ mittl. Jahre)

44 

kA 

44 

47 

kA 

Knochendichteverlust nach > 1 Jahr in % 

Lendenwirbel

- 7,7

- 4,0

- 6,8

- 2,7

- 4,5

*die meisten Patientinnen hatten Chemotherapie und Tamoxifen erhalten; kA = keine Angaben

Schenkelhals 

- 4,6 

kA

 - 1,9

 KA

 - 6,5

Knochendichteverlust nach Chemotherapie induzierter Amenorrhoe

Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 32

Prämenopause Postmenopause- Klimax-SyndromKlimax-Syndrom

- Osteoporose- Osteoporose - HRT- HRT - Urogenitale Atrophie- Urogenitale Atrophie

Vom MammaCageheilt, aber „alte Frau“

Diasatz ZORO Version 11-Jul-05 / Folie 33

„In God we trust. All others may have to present datas“

Editor Arch Surg