Diabetes tipo 2 y la biología del envejecimiento

Claudio D Gonzalez Profesor de Farmacología, Universidad del Salvador

Profesor Titular de Farmacología del Instituto Universitario CEMIC

Director Global de Asuntos Médicos

Diabetes & Endocrinología, Merck Research Laboratories

Kenilworth, New Jersey, USA

Envejecimientocelular

Diabetes

PrediabetesS Metabólico

ComplicacionesCrónicas y degenerativasInestabilidad genómicaCambios epigenéticosAlteraciones del ciclo celulary de procesos de muerte y autofagia

Existen evidencias que sugieren fuertemente que procesos

acelerados de senescencia celular preceden al desarrollo de diabetes

clínica…

Marcadores de envejecimiento

celular

• Acortamiento de los telómeros

• Actividad de la vía mTOR/S6K1

• Errores mitocondriales

RADICALES LIBRES DE OXIGENO

Y DAÑO OXIDATIVO

Hipótesis del acortamiento de los

telómerosTelómeros: complejos ADN-proteína localizados en sitios

terminales de los cromosomas.

Actúan como sustrato para mecanismos especializados

de replicación

Como consecuencia de la replicación semi-conservativa

del ADN, los extremos terminales de los cromosomas no

se duplican completamente, resultando en un

acortamiento de los telómeros con cada división celular

El acortamiento de los telómeros marcaría el comienzo

de la senescencia celular (reloj mitótico)

Hipótesis del acortamiento de los

telómerosMinamino & Komuro Nature Clinical Practice 2008

Un modelo de longitud telomérica en

cardiopatía coronariaSalpea KD et al. Atherosclerosis 2010

BPEG Light weight for gestational age

PAEG Weight appropriate for gestational age

APEG High weight for gestational age

Niveles de DNAn / mtDNA en el cordón

umbilical de neonatos según su peso al

nacer

Gemma C, Sookoian S, Alvariñas J, García SI, Quintana L, Kanevsky D, González CD, Pirola CJ.

Obesity (Silver Spring). 2006 Dec;14(12):2193-9.

Mitocondrias y síndrome metabólico en la adolescencia

Tellechea M, Alvariñas J, Gonzalez CD, Pirola CJ, Sookoian S. Scientific Reports 2015

Y el envejecimiento…?

Iglesias Molli AE, Panero J, Dos Santos PC, González CD, Vilariño J, Sereday M, Cerrone GE, Slavutsky I,

Frechtel GD. PLoS One. 2017 Apr 6;12(4):e0174945. doi: 10.1371/journal.pone.0174945. eCollection 2017.

Existen evidencias que sugieren fuertemente que procesos

acelerados de senescencia celular preceden al desarrollo de diabetes

clínica…

Las células senescentes…

Fig 2. IL-6 and TNFα levels in healthy donors and diabetic patients.

Carestia A, Frechtel G, Cerrone G, Linari MA, Gonzalez CD, et al. (2016) NETosis before and after Hyperglycemic Control in Type 2

Diabetes Mellitus Patients. PLOS ONE 11(12): e0168647. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0168647

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0168647

Alteraciones en provi-sión de O2, glucosa,aminoácidos. RelaciónHomocisteína/glicina

Adaptaciones neuroendócrinasmaternas y/o fetalesDescenso de hormonas anabólicas (insulina, tiroideas, GH/PRL)Incremento de las hormonas deStress (corticoides, catecolaminas)

Cambios en el crecimientoy desarrollo de órganosDisminución número de células,crecimiento de órganos, crecimientoFetal, vasculogénesisDiferenciación prematura de capacidadfuncional

Programación de set-points

Cardiovascular, renal,Metabólico, HPAAlteración neuroendócrina delBalance energético, crecimiento

Reducción Aumento Reducción Reducción AumentoCapacidad sint/ PHG Masa muscular capac funcional activ.HPALib de insulina esquelética renal/cardiaca Alt. Set points

FACTORES EPIGENÉTICOS. PROGRAMMING.

Mc Millen C, Robinson, JS. Physiol Rev 2005; 85: 571-633

Epigenetica

Epigenetics: A Molecular Link Between Environmental Factors and Type 2 Diabetes: Charlotte Ling and Leif Groop :- DIABETES, VOL. 58,,dez 2009

.

Cambio en la expresión de un gen sin una modificación de la

secuencia de nucleótidos.

Remodelación de la cromatina por

cambios introducidos en histonas (ej

acetilación)

Metilación de ADN (citosina) en

regiones regulatorias o promotoras

del gen. Inhibición de la transcripción

del gen (epigenetic marks)

Principales mecanismos:

Mecanismos, con más detalle…

• Metilación de citosina en posición 5 en ADN,

• Histonas

– Acetilación de lisina

– Metilación de lisina y arginina

– Fosforilación de serina y treonina

– Ubiquitinación y sumoilación de lisina

• Micro ARN y otros mecanismos de “silenciamiento”

El origen de la obesidad...

Methylation

DNA

Umbilical cord

Gemma C , Sookoian S, Alvariñas J, García S, Quintana L,

Kanevsky D, González C, Pirola C. Maternal Pregestational BMI Is Associated

With Methylation of the PPARGC1A Promoter in Newborns. AM Obesity, 2009, 5

Envejecimientocelular

Diabetes

PrediabetesS Metabólico

ComplicacionesCrónicas y degenerativasInestabilidad genómicaCambios epigenéticosAlteraciones del ciclo celulary de procesos de muerte y autofagia

Las mitocondrias…

Senescencia, diabetes y

enfermedad vascular

Factores Genéticos, epigenéticos y ambientales

Alteraciones moleculares (ej ADN)

Alteraciones a nivel de organelas (ej mitocondrias)

Modificaciones funcionales celulares

Muerte celular

Apoptosis

Autofagia

Y una vez que el disturbio metabólico ya está instalado…?

Envejecimientocelular

Diabetes

PrediabetesS Metabólico

ComplicacionesCrónicas y degenerativasInestabilidad genómicaCambios epigenéticosAlteraciones del ciclo celulary de procesos de muerte y autofagia

Steno-2: MortalidadGaede et al. N Engl J Med 2008

Clin genetics 2013

Dyslipidemia

Hypertension

Qué podemos hacer…?

Intervenciones posibles…

Intervenciones posibles…

Intervenciones posibles…

Macrosocial

Microsocial

Individual

Medico /Sistema deSalud

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