Diabete Mellito (1) - med.unipg.it Didattico/Endocrinologia e Malattie... · DEFINIZIONE DI DIABETE...
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DEFINIZIONE DI DIABETE MELLITO
Condizione morbosa caratterizzata dalla presenza di livelli glicemici superiori a quelli fisiologici e dovuta ad una carenza assoluta o relativa di insulina.
Le alterazioni metaboliche determinano la comparsa delle complicanze croniche tipiche della malattia diabetica.
Glu
cose
(G
luco
se (
mm
ol/l
mm
ol/l
)) 9.09.0
5.05.0
160160
00
7.07.0
320320
480480
Insu
lin (
Insu
lin (
pmol
/lpm
ol/l
))
Glucose HomeostasisGlucose Homeostasis
Mean Mean ±± 2SD 2SD
07000700 12001200 18001800 24002400 0600 hrs0600 hrs
Normal SubjectsNormal Subjects
CiofettaCiofetta M. et al., M. et al., DIabetesDIabetes Care 22:795, 1999Care 22:795, 1999
MealsMeals
1. Diabete Tipo 1 (10%)Tipo1A (autoimmune, 95%)
Tipo 1B (idiopatico, <5%)
LADA (latent autoimmune diabetes of adults)
2. Diabete Tipo 2 (80 -90%)
3. Altri tipi di DM
4. Diabete gestazionale
From WHO. WHO report WHO/NCD/99.2, 1999.
Classificazione del Diabete Mellito
EPIDEMIOLOGIA DEL DIABETE
Diabete di tipo 1(Età < 20 anni)
____________________________________________________________Prevalenza 1/1000
Incidenza* (per 100.000/per anno)
6-11 (Italia)36 (Sardegna)19-36(Nord Europa)15 (USA)0,1-0,3(Giappone, Cina)
____________________________________________________________*Variabilità in rapporto alla frequenza di alleli HLA, all’esposizione a fattori ambientali,ecc.
EPIDEMIOLOGIA DEL DIABETE
Diabete di tipo 2(età > 20 anni)
________________________________________________
Prevalenza 3-5%
Incidenza 160/100.000/anno
________________________________________________
Diabete mellito: criteri diagnostici(OMS, 1999)
La diagnosi di diabete è certa in presenza di sintomi di diabete* con rilievo casuale, in qualsiasi momento del giorno, di un glicemia su plasma venoso uguale o superiore a 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
*(poliuria, polidipsia, dimagrimento)
Glicemia a digiuno
Da WHO. WHO report WHO/NCD/99.2, 1999.
Concentrazione del glucosio (mg/dl)
Normale 70-100
Alterata (IFG) >100 <126
Diabete ≥126
Criteri diagnosticiOrganizzazione Mondiale della Sanità, 1999
Glicemia2 ore dopo carico orale di glucosio (75 g)
Da WHO. WHO report WHO/NCD/99.2, 1999.
Concentrazione del glucosio (mg/dl)
Normale < 140
Alterata tolleranza (IGT)
Diabete =o>200
Criteri diagnosticiOrganizzazione Mondiale della Sanità, 1999
=o>140 <200
Altri tipi di diabeteDifetti genetici della funzione della cellula beta
Difetti genetici dell’azione insulinica
Disordini del pancreas esocrino
Endocrinopatie
Da farmaci
Infezioni (virali)
Forme rare di diabete immunomediato
Altre sindromi genetiche talora associate a diabete
MODY (MATURITY ONSET OF DIABETES OF THE YOUNG)
_____________________________________________
Sottogruppo specifico di diabete di tipo 2
Caratterizzato da diabete mellito (in genere lieve)
Trasmissione ereditaria autosomica dominante
Esordio fra 10-25 anni,
Difetto primitivo della funzione beta-pancreatica
Cellule K(jejuno)
Pro-GIP
GIP [1-42]
Cellule L(ileo + colon)Proglucagone
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
Intestine: a novel Intestine: a novel neuroendocrineneuroendocrine organ organ which orchestrates glucose homeostasiswhich orchestrates glucose homeostasis
Y GT
FI
SD
YS
IA M D
KI
HQ
QD
FV
NW
LL
AQKG
KK
NDWK
H NQ
TI
GIP: Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide
AE
GLP-1: Glucagon-like Peptide-1
AEH T
FT
SD
VS
SY
LE
GQ
AA
EFIWLVKGRG
G
A K
In - cret - inInIntestine Secretcret ion Insulin
AZIONI DELL’ INSULINA
Organo Effetto stimolatorio Effetto inibitorio
Fegato Glicogenosintesi GlicogenolisiSintesi dei trigliceridi GluconeogenesiSintesi di VLDL Chetogenesi
Muscolo Captazione di glucosio ProteolisiSintesi di glicogenoCaptazione degli aminoacidiSintesi proteica
T. Adiposo Captazione di glucosio LipolisiSintesi dei trigliceridi
Riduzione dell’insulina + Aumento del glucagone
↑ lipolisi ↑ produzione epatica del glucosio
↓ utilizzazione periferica del glucosio
↑ proteolisi
↑ acidi grassi ↑ aminoacidi
↑ gluconeogenesi
iperglicemia
100
80
60
40
20
120
Insu
linem
iaIn
sulin
emia
(( µµ µµµµ µµUU
/ml)
/ml)
Glic
emia
Glic
emia
(mg/
(mg/
dLdL
))
400
300
200
100
0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600
Ora del giornoOra del giorno
PastiPasti
Profilo Profilo insulinemicoinsulinemico e glicemico nel diabeticoe glicemico nel diabetico
� normale� diabete
Principali caratteristiche differenziali tra DM tipo1 e DM tipo 2
DM tipo 1 DM tipo2Dati clinici Normopeso Sovrappeso
Sint. importante Sint. modestaDati umorali Chetonuria Non chetonuria
P C < 1ng/ml PC >1ng/mlDati immunologiciICA positivo negativoAb anti-insulina positivo negativoAb anti-GAD positivo negativoAb ICA512 (IA-2) positivo negativo
Dati geneticiTipizzazione HLA DR3/DQB1*0201/DQA1*0501 aspecifica
DR4/DQB1*0302/DQA1*0301
RequirementsRequirements forfor thethe developmentdevelopmentof an autoimmune of an autoimmune diseasedisease
Nature Immunology (9): 759-761 (2001) Fathman
MAPPA DEL SISTEMA HLAMAPPA DEL SISTEMA HLA((CromosomaCromosoma 6) 6)
DP
B1 A1 TAP 1,2
DQ
A1B1
DR
A1B1 ComplementoHSP70
TNF
MIC-B MIC-A
B C
MIC-C MIC-EMIC-D
Classe I
Classe II Classe III
CYP
B C A
•Expressed on mostnucleated cells
•Presents cytosolicproteins to CD8+ T cells
•Expressed on APCs,macs, B cells, activatedT cells
•Presents vesicularproteins to CD4+ T cells
Class I Class II
αααα3ββββ2
α1α1α1α1 α2α2α2α2 α1α1α1α1
α2α2α2α2
β1β1β1β1
β2β2β2β2
HLA Class I and II Molecules Have a Distinct Structure and Function
Class I Class II
αααα3ββββ2
α1α1α1α1 α2α2α2α2 α1α1α1α1
α2α2α2α2
β1β1β1β1
β2β2β2β2
RISCHIO DI DIABETE IN RAPPORTO RISCHIO DI DIABETE IN RAPPORTO AGLI APLOTIPI DR E DQ AGLI APLOTIPI DR E DQ
DRB1 DQA1 DQB1
Rischio elevato0401, 0403, 0405(DR4) 0301 0302 (DQ8)0301 (DR3) 0501 0201 (DQ2)
Forte Protezione1501 0102 0602 (DQ6)
1401 0101 05030701 0201 0303
Eziopatogenesi del Diabete Tipo 2 SuscettibilitSuscettibilitàà GeneticaGenetica
Insulino-Resistenza
Secrezione Insulinica
Capacità ββββ-Cellulare
Obesità
Fattori di Progressione
Obesità
Danno ββββ-Cellulare
Alterazioni Dieta
Età / Sedentarietà
DiabeteDiabeteTipoTipo 22
Background Background geneticogenetico
AlterazioniAlterazioni biologichebiologiche
SintomiSintomi cliniciclinici
ComplicanzeComplicanze vascolarivascolari
NGTNGT
Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. Adattato da Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168.
Storia naturale del diabete tipo 2Storia naturale del diabete tipo 2DiabeteDiabete
005050
100100150150200200250250
5050100100150150200200250250300300350350
Glic
em
ia (
mg/
dl)
Fun
zion
e r
ela
tiva
(%
)
--1010 --55 00 55 1010 1515 2020 2525 3030 3535AnniAnni
Glicemia
Resistenza insulinica
Secrezione insulinicaDeficit β cellulare
AlterataAlterata DinamicaDinamica didi SecrezioneSecrezione delldell’’InsulinaInsulina e e del del GlucagoneGlucagone nelnel T2DMT2DM
-60 0 60 120 180 240
Insulina
Glucagone
Glucosio
Muller WA et al. N EnglJ Med. 1970;283:109–115.
pasto
T2DM
Normali
Risposta all’insulina ritardata/diminuita
Glucagone non soppresso
Riduzione dell’insulina
Glucagone in eccesso
-60 0 60 120 180 240-60 0 60 120 180 240-60 0 60 120 180 240
FATTORI DI RISCHIO PER DIABETE DI TIPO 2
- Familiarità per diabete di tipo 2- Obesità- Diabete gestazionale in anamnesi- Parto di feto macrosomico (>4.0 Kg)- Riscontro precedente di IFG o IGT - Iperglicemia anamnestica- Ipertrigliceridemia, ipertensione- S. Ovaio policistico
AdipokinesAdipokines and Glucose Hand Glucose Homeostasisomeostasis
Rosen ED & Spiegelman BM Nature 2006
MCP-1, IL-18
Aumento delle dimensioni degli adipociti
MicroambienteMicroambiente propro--infiammatorioinfiammatorio
↑↑↑↑↑↑↑↑ MacroΦ e infiltrazione didi T-linfociti (“adiposite” );
↑↑↑↑↑↑↑↑ IL-6, TNF-α, IL-8, IL-18, MCP-1;
↓↓↓↓↓↓↓↓ Adiponectin; IL-10;
Alterazioni del segnale insulinico;
Adipogenesis alterata(↓ differenziazione degli adipociti)
“Tessuto adiposo Tessuto adiposo disdis--regolatoregolato”:un paradigma emergente
Murdolo G & Smith U DN&M 2006
DIABETE E GRAVIDANZADIABETE E GRAVIDANZA
Diabete pregestazionale:
diabete precedente allo stato gravidico
Diabete gestazionale (GDM): alterazione dell’equilibrio glico-metabolico riconosciuto per la prima volta nel corso della gestazione.
Eventi patologici più frequenti riscontrati nei neonatidi madre diabetica
-Morfologici malformazionimacrosomia
-Cardiorespiratori asfissiadistress respiratoriocardiomiopatia ipertrofica
-Metabolici ipoglicemiaipocalcemiaipomagnesiemia
-Ematologici policitemiaiperbilirubinemiatrombosi della vena renale
Fattori di rischio per Fattori di rischio per Diabete Diabete GestazionaleGestazionale
• Pregresso diabete gestazionale• Familiarità di I°grado per diabete mellito
• Obesità• Età > 35 anni• Pregressa macrosomia fetale (peso > 4 Kg)
Diagnosi di Diabete Gestazionale mediante OGTT da eseguire alla 24a -28a settimana
Glicemia Valori soglia di concentrazioni di glucosio
mg/dl mmol/l
FPG 92 5.1
1-hr PG 180 10
2-hr PG 153 8.5
Si raccomanda di eseguire il carico glucidico con
75 grammi di glucosio anidro sciolti in 300 mL di acqua
Prima Visita in Gravidanza
Valutare FPG o RPG
Se i risultati indicano la presenza di diabete mani festo*Trattamento e follow-up come per diabete pre-gestazi onale
Se i risultati non indicano un diabete manifesto, m a
*FPG ≥ 92 e <126 mg/dl diagnosi di diabete gestazionale
* FPG < 92 mg/dl eseguire OGTT tra 24-28 settimana
24 - 28 Settimana di Gestazione
* OGTT 2 ore 75 grammi in tutte le donne non preced entemente diagnosticate come GDM o diabete manifesto nel cors o dell’attuale gravidanza
* GDM se 1 o più valori sono uguali o superiori a q uelli soglia * NGT se tutti i valori dell’OGTT sono inferiori a quelli soglia
Strategie proposte per la diagnosi delle condizioni di iperglicemia in gravidanza