Deuterium: From Discovery to Applications in Synthesis

Hasan KhanMonday Night SeminarJanuary 19th, 2009

Department of ChemistryUniversity of Toronto

1

OverviewOverview

• History and Discovery of DeuteriumHistory and Discovery of Deuterium

• Deuterium in Mechanistic Studies

• Deuterium in Synthesis

2

History and Discovery of Deuterium

3

Evidence for the existence of DEvidence for the existence of D

• Circa 1920 – Isotopes of light elements wereCirca 1920  Isotopes of light elements were unknown

• 1927 – Aston determines the atomici h f h dweight of hydrogen

• 1929 – 18O, 15N and 13C detected, suggesting existence of isotopes of lighter elements

Aston, F. W. Proc. Roy. Soc. (London) 1927, A115, 487; Giauque, W. F.; Johnston, H. W. Nature. 1929, 123, 318; Naudé, S. M. Phys. Rev. 1929, 34, 1498  4

Detection of deuteriumDetection of deuterium

• 1932 – Isotope enrichment of liquid1932  Isotope enrichment of liquidhydrogen via distillation– 4 L of liquid hydrogen evaporated– 4 L of liquid hydrogen evaporatedto 1 mL at the triple point

• 1934 – Nobel Prize awarded to H ld Cl t UHarold Clayton Urey

Urey, H. C. et al. Phys. Rev. 1932, 39, 1655

Urey’s foresightUrey s foresight

“[This work] on deuterium[This work] on deuteriumis only the beginning of 

a very interesting scientifica very interesting scientific development.”

– Harold Clayton Urey, 

Nobel addressNobel address

Urey, H. C.  Nobel Lecture. February 14th, 19356

Isolation of D2OIsolation of D2O

• Enrichment of isotope abundance:Enrichment of isotope abundance:– Electrolysis

Distillation of H O/D O– Distillation of H2O/D2O 

– Distillation of H2/D2

• Girdler Sulfide f ll dprocess, followed

by distillation

7

EpilogueEpilogue

• Methods for mass producing D2O allowed forMethods for mass producing D2O allowed for a boom in deuterium studies

• Polanyi and Eyring predict reactivity differences between isotopomersdifferences between isotopomers– Origin of the kinetic isotope effect

8

Cremer, E.; Polanyi, M. Z. physik. Chem. 1932, B19, 443; Eyring, H.; Sherman A. J. Chem. Phys. 1933, 1, 435

Deuterium in Mechanistic Studies

9

Seminal reviews:   Wiberg, K. B. Chem. Rev. 1955, 55, 713Westheimer, F. H. Chem. Rev. 1961, 61, 265

1° Kinetic isotope effect1 Kinetic isotope effect

Shape of potential energy curve is the sameShape of potential energy curve is the same– But zero‐point energy (ZPE) for stretching vibration differsvibration differs

Anslyn, E. V.; Dougherty, D. A. Modern Physical Organic Chemistry. pp. 421‐432, University Science Books (2006) 10

1° Kinetic isotope effect1 Kinetic isotope effect

Primary KIEs exist only if C – H/D cleavagePrimary KIEs exist only if C H/D cleavage occurs in the rate limiting step

C – H/D bond is /partially broken in TS

11

Mechanistic studies using 1° KIEsMechanistic studies using 1 KIEs

• Observed kinetic isotope effect suggests proton elimination is rate limiting

12

Westheimer, F. H.; Nicolaides, N. J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 25

Hammond‐Leffler postulateHammond Leffler postulate

• Boils down to:Boils down to:“In an elementary step, the transition state will resemble the species closest in energy”resemble the species closest in energy.

13

Hammond, G. S. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 334; Leffler, J. E. Science 1952, 117, 340; Westheimer, F. H. Chem. Rev. 1961, 61, 265

pKa‐based TS symmetrypKa based TS  symmetry

14

Dixon, J. E.; Bruice, T. C. J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 905

2° Kinetic isotope effects2 Kinetic isotope effects

Primary KIE – Differences in stretchingPrimary KIE  Differences in stretching

Secondary KIEH b idi ti b di H j ti– Hybridization: bending – Hyperconjugation

15

2° KIE and changes in hybridization2 KIE and changes in hybridizationsp2 sp or sp3 sp2 = Normal 2° KIE

sp sp2 or sp2 sp3 = Inverse 2° KIE

16Shiner, V. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 418; Do Amaral, L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7579

2° KIE and hyperconjugation2 KIE and hyperconjugation

17

Shiner, V. J.; Jewett, J. G. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 945

2° KIE and hyperconjugation2 KIE and hyperconjugation

18

Shiner, V. J.; Jewett, J. G. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 945

Quantum TunnelingQuantum Tunneling

Phenomenon in which particles pass underPhenomenon in which particles pass under activation barrier

‐ Ordered TS ‐ Small particle

19

Kwart, L. D. et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1232Tunneling in enzymes: Kohen, A.; Klinman, J. P. Acc. Chem. Res. 1998, 31, 397

Case study ‐ SEArCase study  SEAr

Some mechanistic details cannot be unveiled by kinetics aloneSome mechanistic details cannot be unveiled by kinetics alone

20

Wheland, G. W. J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 900; Dewar, M. J. S. J. Chem. Soc. 1946, 406, 777; Olah, G.A. Acc. Chem. Res. 1971, 4, 240

SEAr – Nitration of nitrobenzeneSEAr  Nitration of nitrobenzene

Small observed KIE suggests that electrophilic attack is rate limiting, but…gg p g,

Hammond and Leffler postulate that this may not be the case.

21

Bonner, T. G.; Bowyer, F.; Williams, G. J. Chem. Soc. 1952, 2650

Simplified energy diagramSimplified energy diagram

22

Hammond, G. S. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 334; Leffler, J. E. Science 1952, 117, 340

The curious case of SEArThe curious case of SEAr

23

Olah, G. S.; Kuhn, S. J.; Flood, S. F. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 4571Bonner, T. G.; Bowyer, F.; Williams, G. J. Chem. Soc. 1952, 2650;

Nitration of tolueneNitration of toluene

24

Nitration of nitrobenzeneNitration of nitrobenzene

25

Isotope‐labeling studiesIsotope labeling studies

26Matsuda, T. et al.  J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12086

First labeling study ‐ resultsFirst labeling study  results

27Matsuda, T. et al.  J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12086

First labeling study ‐ proposalFirst labeling study  proposal

28Matsuda, T. et al.  J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12086

Second labeling studySecond labeling study

29

Large 1° KIEs at natural abundanceLarge 1 KIEs at natural abundance

30

Pascal, R. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6477Saunders, W. H., Jr. et al. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 138

Small 2° KIEs at natural abundanceSmall 2 KIEs at natural abundance

31Singleton, D. A.; Thomas, A. A. J. Am. Chem .Soc. 1995, 117, 9357 

EpilogueEpilogue

• Kinetic isotope effects and isotope‐labelingKinetic isotope effects and isotope labelingare indispensable

• NMR techniques can measure KIEs at natural abundances with limitationsabundances, with limitations

Wh if d k i i h d• What if you need to make isotope‐enriched compounds?

32

Deuterium in Synthesis

33Comprehensive review: Atzrodt, J. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7744

Classical synthesisClassical synthesis

34Shen, Z. et al. J. Am. Chem. Soc. ASAP

Acid‐catalyzed exchangeAcid catalyzed exchange

• Dominant methodDominant methodSimple Effective Inexpensive Versatile

35

High‐temperature dilute acidHigh temperature dilute acid

• Preparation of perdeuterated arenesPreparation of perdeuterated arenes– Exchange occurs at aromatic C‐H bonds only

Werstiuk, N. H.; Kadai, T. Can. J. Chem. 1973, 51, 148536

Supercritical mediaSupercritical media

• Access to perdeuterated haloarenesAccess to perdeuterated haloarenes

• Many challenges remain• Many challenges remainJunk, T.; Catallo, W. J. Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 405

37

Base‐catalyzed exchangeBase catalyzed exchange

38Wähälä, K. et al. J. Labelled Compd. Radiopharm. 1995, 36, 493

Synthesis of labeled amino acidsSynthesis of labeled amino acids

39Rose, J. E.; Leeson, P. D.; Gani, D. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1995, 157

Synthesis of acetone‐d6Synthesis of acetone d6

Exchange reaction – incomplete deuteration

Must discard semiheavy water

Paulsen, P. J.; Cooke, W. D. Anal. Chem. 1963, 35, 156040

Syntheses of CDCl3Syntheses of CDCl3

41

Breuer, F. W. J. Am. Chem. Soc. 1935, 57, 2236Paulsen, P. J.; Cooke, W. D. Anal. Chem. 1963, 35, 1560

Current industrial synthesisCurrent industrial synthesis

Circa 1965

42Kluger, R. J. Org. Chem. 1963, 29, 2045

Iridium‐catalyzed exchangeIridium catalyzed exchange

Exchange possible with a wide variety ofExchange possible with a wide variety of substrates via Iridium III‐V catalysis

43Yung, C. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13033

Ir(III)‐Ir(V) catalytic cycleIr(III) Ir(V) catalytic cycle

44Yung, C. M. et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13033

Synthesis of NorzoanthamineSynthesis of Norzoanthamine

45Miyashita, M. et al. Science. 2004, 305, 495

Increased yield based on KIEIncreased yield based on KIE

46Miyashita, M. et al. Science. 2004, 305, 495

EpilogueEpilogue

• Deuterium can be introduced using classicalDeuterium can be introduced using classical synthesis

• Acid‐, base‐ and metal‐catalyzed methods are used to make common deuterated agentsused to make common deuterated agents

F b i i l f• Few but very interesting examples of deuterium in total synthesis

47

AcknowledgementsAcknowledgements

Vy Dong and the Dong LabVy Dong and the Dong Lab

f lProf. Kluger

Prof. Taylor

48