A Study of Deuterium-labeled compounds

Rapid, regioselective deuteration of dimethyl-2,2’-bipyridines via microwave-assistance

K. Neranon et al, RSC adv., 2015, 5, 2684.

2016/05/27 Isamu Katsuyama

Introduction and Background① 重水素の特徴

NMR, MS などで検知することが容易。 放射性を持たない安定同位体なので、取り扱いが容易。 普通の水素 ( 軽水素 ) の 2 倍の質量を持つので、物理的性質は異なる。 化学的性質は軽水素と基本的に同等だが、反応速度は遅くなる。

② 基本的重水素分子の物理的性質H2 D2 H2O D2O

分子量 ２ ４ １８ ２０20℃ での密度　 (g / cm3)

０．９９８ １．１０６1 気圧での沸点 ( )℃

－２５２．６

－２４９．４

１００ １０１．４

1 気圧での融点 ( )℃

－２５９．２

－２５４．５

０ ３．８２重水素分子は、軽水素分子と物理的性質はかなり異なる。

③ 重水素標識化合物の応用例 -1

「化学と教育」 2013, 61, 401.

質量分析での応用ｻﾝﾌﾟﾙ S の濃度を D 標識化合物 (S-dn) を使って定量

例えば、食品中の残留農薬や環境ホルモンの分析に有効

③ 重水素標識化合物の応用例 -2 創薬分野での応用

薬物代謝 体外へ排出

レセプター不活性化合物

活性発現！

代謝を抑えるためには？C-Me, C-Cl, 　　　　　　 C-F薬物分子中の代謝を受ける C-H 結合

（薬物の体内での動向）

しばしば生理活性や溶解性が低下 合成が困難な場合あり

重水素化医薬 (“Heavy Drug”) が登場C-D

結合解離エネルギー ; 　 C-D 結合 ＞ C-H 結合　 (5.0 kJ/mol)

C-D 結合の方が、 C-H 結合より切断されにくい（ C-D 結合の反応速度は C-H 結合より 6-10 倍ほど遅い）

代謝を防ぐために重水素の特徴に着目！

NCH3

CH3

OMe

OHN

CD3

CD3

OMe

OH

( 抗うつ薬 )ベンラファキシン 重ベンラファキシン持続時間の延長、投与量の削減などが期待

④ 重水素化の方法還元反応 ( 重水素還元剤 NaBD4, LiBD4 など）

H-D 交換反応

O NaBD4 HO DOR

O LiBD4

OH

D D

酸触媒反応塩基触媒反応金属触媒反応酵素反応など　　　　さらにマイクロ波の利用　

R-H R-D

酸性または塩基性下での H-D 交換反応の例

Can. J. Chem., 1989, 67, 1744; Tetrahedron Lett,, 2002, 43, 6677; Synlett., 2012, 23, 959 (review) など多数

(or D2O)

Objective of the paper

Regioselective deuteration of these bipyridine compounds (1-3) was investigated.

Bipyridine compounds の応用例

光学 / 電子デバイス用材料において、光学特性や耐久性の向上が期待重水素 D の導入

様々な金属と錯体を形成例）八面体六配位のルテニウム錯体溶液は橙色～赤色。強い発光を示す。光増感剤として使用されることが多い。

既知の H-D 交換反応（ pyridine類）

NO

R1

R2

NO

R1

R2

D D

D2O, Na2CO3

110 C for 12 h

N N

H3C CH3

D3 N N

D3C CD3

D3

Pd/C, D2O, 200 C 4d

or 1M NaOD/D2O, 200 C 6d

J. Heterocycl. Chem., 2009, 46, 213.

Inorg. Chem., 2002, 41, 4245.

Results and discussions ① Conventional heating conditions

触媒の増量　NaOD でわずかながら D 化進行

Pd/C, Na2CO3 では 24 時間の反応でも D 化しない

② Microwave heating conditions

0.1M NaOD0.5M NaOD

1M NaOD

（低濃度では D 化率低下）

温度の上昇 , 時間の延長で D 化率向上

1H and 13C NMR spectra of 1-d6 and 1

The reaction of compound 3

Optimal conditions for 3; 190 for 180 min℃→　 3-d6 (Quantitative yield, 93% D)

The reaction of compound 2

Increase in temperature, time More deuterium incorporationBut, Insufficient deuteration

Major product ; 2-d4(29%) + 2-d5(23%) + 2-d3(19%)+ 2-d6(14%) + 2-d2(10%) + 2-d1 (2%)

ESI-MS spectra of 1d-6, 2-d4, 3-d6

[1-d6 +Na]+; 213.1267 [3-d6 +Na]+; 213.1283[2-d4 +Na]+; 211.1167+ several peaks

Summary

Isotopically pure [D6]-dimethyl-2,2’-bipyridine derivatives were formed for compound 1 and 3.Advantage→Regioselective, quantitative yield, 　 and convenient process

N N

H3C CH3

N N

D3C CD3

1 1-d6170 C, 15min

Microwave

1M NaOD/D2O