Descubrimiento y Diseño de

Fármaco

2016

DESCUBRIMIENTO Y DISEÑO DE FARMACOS

DISEÑO DE DROGAS Y LA RELACIÓN DEL

GRUPO FUNCIONAL CON LA ACTIVIDAD

FARMACOLÓGICA

La Química

Medicinal EstudiaLa influencia de la estructura

Química sobre la actividad

Biológica

Debemos conocer las propiedades Fisicoquímicas de las

moléculas.

La influencia de los grupos funcionales orgánicos y sus

propiedades.

• Propiedades ácido/base

•Solubilidad en agua

•Coeficiente de partición

•Estereoquímica

•Otras

Intervienen en:

•Absorción

•Distribución

•Metabolismo

•Excreción

•Toxicidad

SOLUBILIDAD EN AGUA

Solubilidad

La solubilidad es la concentración max. disuelta bajo condiciones de solución.

La solubilidad es una determinación de la absorción y la viabilidad oral.

La solubilidad se incrementa por agregado de grupos ionizables.

Las sales incrementan la relación de disolución.

Compuestos insolubles pueden interferir en el descubrimiento.

Solubilidad

• Pobre absorción y viabilidad después de la administración oral.

• Insuficiente solubilidad para administración I.V.

• Valores artificialmente bajos de actividad de bioensayos.

• Resultados de ensayos erráticos.

• Desafíos de desarrollos (formulaciones: costosos y aumento de tiempo

de desarrollo).

FUNDAMENTOS DE LA SOLUBILIDAD

Estado físico del compuesto que se introduce en la solución

Sólido: amorfo, cristalino, forma polimorfica

Liquido: predisuelto en solvente (Ejm. Dimetilsulfoxido [DMSO])

Composición y condiciones físicas del solvente

Tipos de solventes

Componentes de la solución. (Ej. Sales, iones, proteínas, lípidos)

pH

Temperatura

Estructura del compuesto

Propiedades estructurales afectan la solubilidad

Puede ser estimada

Ensayos in-vitro o cálculos computacionales

Cada uno de éstos se determina por propiedades estructurales

• Hidrofilicidad: determinada por las uniones de Van der Waals,

dipolar, puente hidrógeno, interacciones iónicas

• Peso molecular

• pKa: determinado por grupo funcional ionizable

• Energía reticular del cristal: determinado por la conformación del

cristal, punto de fusión.

La Química Medicinal tiene la capacidad de cambiar la

solubilidad modificando la estructura.

SOLUBILIDAD EN AGUA DE LAS DROGAS

Puente hidrógeno

NH O

H

HOH H

H

O

H H

R R

O

HH

O HO

H

“Cuanto más puentes hidrógeno puede formar, más soluble será la molécula”

IONIZACIÓN

Ejemplos de enlace

Ión-dipolo

El enlace ión-dipolo

N

H

H

H

O

H

H

O

O

H

O

H

Cuando tratamos la solubilidad en agua de moléculas ionizadas,

debemos considerar la posibilidad de formar enlaces iónicos intramoleculares.

Ejemplo: El AA Tirosina, posee tres grupos funcionales muy polares, alquilamina y

ácido carboxílico, capaz de ionizarse dependiendo del pH.

Se espera que la tirosina sea muy soluble en agua, sin embargo es 0,49g/1000ml.

HO

NH3

COO

El grupo amino y carboxílico forman un zwiterión

TAMAÑO MOLECULAR

REDUCIR EL PESO MOLECULAR, las moléculas pequeñas de bajo PM,

son más solubles

Ej.

solubilidad

0,62 mg/ml

1,69 mg/ml

7,06 mg/ml

EFECTOS DE LA SOLUBILIDAD

Baja solubilidad limita la absorción y causa de baja bio-viabilidad oral

Solubilidad, permeabilidad, y efecto de estabilidad metabólica en la absorción oral y la bio-viabilidad

Dosis forma oral

Se absorbe en intestino, la forma oral o suspensión se desintegra, disuelve y

difunde en la superficie del epitelio del intestino para ser absorbido en el

sistema circulatorio

IC50 =0,3nM

No tiene bio-viabilidad oral

Insoluble Soluble

IC50 =0,41nM

bio-viabilidad oral = 60%

en humanos

Buena solubilidad es esencial para la

formulación Intra venosa

El éxito del desarrollo

de una formulación

intra-venosa

Debe ser suficientemente

soluble en el pequeñas

cantidades de vehiculo

¿CUÁL ES LA MINIMA SOLUBILIDAD REQUERIDA PARA

UN COMPUESTO?

Solubilidad minima aceptable en humanos para una dosificación dada

y permeabilidad para lograr la máxima absorción.

10 mg/ml baja solubilidad

10-60 mg/ml moderada solubilidad

60 mg/ml alta solubilidadMAD=max. Cantidad de una droga

que puede ser absorbida a una cierta

Dosis.

Ka= cte de relación de absorción

intestinal

=

Tiempo de transito Área pH

0.5-3.5 h. 0.1 m2 1.4-3.0

3-4 h 120 m2 4.4-6.2

1-3 días 0.3m2 5.0-8.0Colon

yeyuno

Ileum

Estómago

Fisiología del tracto gastrointestinal

Yeyuno e Ilium tienen microvellosidades, Estas prolongaciones de la superficie

luminal, de 0.08 mm de ancho y 1.0 mm de longitud.

Predicción de la solubilidad en agua:Aproximación analíticas

Log. PDesarrollado por Cateslogaritmo del coeficiente

de partición para una

dada molécula

Es la ∑ de las propiedades hidrofóbicas e hidrofílicas

de cada grupo funcional presente en la molécula.

Log P= p (fragmentos)

Es la relación de la concentración de droga en Octanol y en agua.

≤0.5 Soluble en agua

≥0.5 insoluble en agua

Octanol se usa para imitar la anfifílica naturaleza de los lípidos ya que tiene

un grupo polar (OH) y una larga cadena hidrocarbonada.

Ácidos grasos que forman parte de una membrana lipídica

Cabeza polar, OHCola lipofílica,

cadena carbonada

FRAGMENTOS Valores de p

C (alifáticos) +0,5

Fenilo +2

Cl +0,5

O2NO +0,2

IMHB +0,65

S 0,0

O=C-O-0,7

O=C-N (Amida, imida)-0,7

O (oxidrilo, fenol, éter) -1

N (amina) -1

NO2 (alifático) -0,85

NO2 (aromático) -0,28

VALORES DE p PARA FRAGMENTOS ORGÁNICOS

Hidrofílicos-lipofílicos

H2N

NCO2CH2CH3

Fragmentos p

2 aminas -2.0

9 carbonos alifáticos +4.5

2 anillos fenilos +4.0

1 éster -0.7

Log P +5.8

Cálculo del log. P para anileridina

Soluble en agua

Insoluble en agua

Resolución de problemas de solubilidad

HO N

HOH

alcohol 2ª

amina 2ªfenol

Fenilefrina

OCH3

OCH2OH

OH

alcohol 1ª y 2ªéteres

guaifenesin

Grupos funcionales en Fenilefrina

que contribuyen a la solubilidad en agua Interacciones posibles con el agua

alcohol 2ª puente H, dipolo-dipolo

amina 2ª puente H, dipolo-dipolo, ión-dipolo

fenol puente H, dipolo-dipolo

Grupos funcionales en Guaifenesina que

contribuyen a la solubilidad en agua Interacciones posibles con el agua

alcohol 1ª y 2º puente H, dipolo-dipolo

éter puente H, dipolo-dipolo

HO NH

HOH

Fenilefrina

O

H H

interac. ión dipolo

OCH3

OCH2OH

O

guaifenesin

OH H

HO

H

H

puente H aceptor

puente H donor

HO N

HOH

Fenilefrina

hid. aromático

alcano

N

N

Cl

clorfeniramina

alcanos

hid. aromático

hid. aromáticohalogenado

OCH3

OCH2OH

OH

guaifenesin

alcano

hid. aromatico

Grupo funcional en: Características del grupo

Fenilefrina

alcanos hidrofóbicos

hid. aromáticos hidrofóbicos

Clorfeniramina

Alcanos hidrofóbicos

hid. aromáticos hidrofóbicos

hid. aromático halogenado hidrofóbicos

Guaifemnesin

alcano hidrofóbicos

hid. aromáticos hidrofóbicos

El agente que tiene mayor características hidrofóbicas, el que mas fácilmente

atravesará la barrera hematoencefálica dando el efecto de somnolencia es

Clorfeniramina , el único grupo hidrofílico es la amina 3º.

Grupos funcionales en: Posibles Interacciones

enlazantes con el blanco

de acción de la droga

Clorfeniramina

hid. aromáticos enlaces hidrofóbicos

hid. aromáticos halogenado enlaces hidrofóbicos

alcano Fuerzas de van der Waal

amina 3º puente H, dipolo-dipolo,

ión-dipolo, iónicas

Grupos funcionales en: Posibles Interacciones enlazantes con el blanco

de acción de la droga

Guaifenesin

hid. aromáticos enlaces hidrofóbicos

alcano Fuerzas de van der Waal

éter puente H, dipolo-dipolo,

alcohol 1º y 2º puente H, dipolo-dipolo

N

N

CH3

Cl

Amina 3º

hid. aromáticos

hid. aromáticoshalogenada

hid. aromáticos

Meclicina (antivert)

Características estructurales en Meclizina Propiedades Físicas

Hidrocarburos aromáticos hidrofóbicos

Hidrocarburos aromáticos halogenados hidrofóbicos

Amina 3º hidrofílica

O NCH3

F3C

Hamina 2ª

eter

hid. halogenado

hid. armáticos

Fluoxetina (Prozac)

Características estructurales de Fluoxetina Propiedades Físicas

Hidrocarburos aromáticos hidrofóbicos

Hidrocarburos halogenados hidrofóbicos

Amina 2º hidrofílica

Éter hidrofílica

OH

OH

HO

alcoholes

alcoholcicloalcanos

alquenos

alcanos

1,25-dihidroxiergocalciferol (Vit. D)

Características estructurales en Vit. D Propiedades físicas

Cicloalcanos hidrofóbica

Alcano hidrofóbica

Alqueno hidrofóbica

Alcohol hidrofilico

Todos los grupos funcionales con carácter hidrofóbico facilitarán la penetración de los

medicamentos dentro de la piel.

2-La selección de aminoácidos está basada sobre los tipos de interacciones que son

posibles con cada grupo funcional en particular. Ej. Con aminas 3º es esencial considerar

la ionización de la misma para saber las interacciones dipolo/dipolo, ion/dipolo, iónicas y

buscar el A.A adecuado.

Grupos funcionales

en Terbinafina

Posibles interacciones

vinculantes

Amino-ácidos que

pueden interaccionar

con grupos

alquenos hidrofóbicos Isoleucina, Valina,

Alanina, Metionina,

Leucina

alcanos hidrofóbicos Isoleucina, Valina,

Alanina, Metionina,

Leucina

alquinos hidrofóbicos Isoleucina, Valina,

Alanina, Metionina,

Leucina

hidrocarburos aromáticos hidrofóbicos

interacciones enlazantes

Fenilalanina

tyrosina

Amina 3ª puente-H, Dipolo/dipolo,

ión/dipolo, iónico

Serina, Treonina, Cisteina,

Tirosina, ác. Glutámico