Péritonites post-opératoires Prise en charge en réanimation Sébastien Moschietto DESC Lyon 2010.
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Physiopathologie de l’asthme
DESC AICLyon le 26/03/2009
Gilles DevouassouxService de Pneumologie
Centre Hospitalier Lyon sud
Asthme: DéfinitionCritères histologiques et fonctionnels respiratoires
*Inflammation bronchique chroniqueInterventions cellulaires: Mastocyte, éosinophile, lymphocyte...
*Production de mucus
*Obstruction bronchique réversible
*HRB à des stimulations variées
*Intervention du patrimoine génétique
*Substratum immunologique:Asthme allergique
Asthme non allergique
Cellules FcεεεεRI ++ (biopsie bronchique)Hypothèse TH2 plus globale
Exposition allergénique(chat, blatte, acarien, néo-Ag)
Rôle vaccination(tétanos, rougeole, diphtérie)
Modifications flore commensale(hygiène, mode de vie...)
Diminution en fréquence et sévérité des infections(famille réduite, vaccinations, AB...)
"GERM FREE-LIKE STATE"
TH2
TH1
Cellule T: balance TH2/TH1
naive CD4 T cellIL-2
Th0IL-2, 4, IFN- γγγγ
TH1IL-2, IFN- γγγγ
TH2IL4, 5, 6, 9, 10, 13
TH memory cellsIL-2
Apoptotic cells
Switch IgEDifférenciation TH2Différenciation, maturation cellulaireInduction molécules adhésionSécrétion mucusProduction CK (MDC, Eotaxine...)Production facteurs de croissance
TGF-b, PDGF, EGF, GM-CSFRéparation, remodelage…
Ag (type, dose, route)APCPolarisation cytokiniqueHôteGénétique
?
?
Desquamation épithélialeEpaississement membrane basale
Hyperplasie fibres musculaires lissesHyperplasie des glandes à mucus
Infiltration cellulaire du mur bronchique
Maladie inflammatoire chronique
Inflammation allergique: modèle de l’asthme
HRB
Inflammation bronchique aiguëModèle du challenge antigénique
Réponse précoce
Activation des cellules FcεεεεRI +/IgE spécifique(macrophage, mastocyte, basophile...)Relarguage de médiateurs inflammatoires (PG, histamine, LT...)
--> Fuite du secteur vasculaire--> Oedème du mur bronchique--> Lésions de l'intégrité épithéliale--> Altération de la clearence du mucus--> Aggrégats intra-bronchiques
---> Obstruction bronchique
Inflammation bronchique aiguëModèle du challenge antigénique
Réponse tardive (6-9 h)
Infiltration cellulaire (Eo, T, Ma, Ba, Mas....)
Stimulation médullaireDifférenciation cellulaire Th2Activation cellulaireProduction de cytokines (rôle initiateur Ba, Mas ?)Production de chimiokines (RANTES, éotaxine...)Expression molécules d'adhésion (VLA-4 / VCAM-1...)
Inflammation allergique: modèle de l’asthme
Busse, Lemanske, N Engl J Med 2001
Constitution de l ’infiltrat inflammatoire
CK récepteurs
Th1
CCR1CXCR3CCR5
Th2
CCR3CCR4CCR8
InfiltratEoBaT cellmonocyte
CKEotaxineRANTES, TARCMDC, MIP-1aMCP
Recrutement de T cell naïves Expansion T clonale spécifique(polarisation Th2 prédominante)
Recrutement pulmonaire T spécifique
Ag
(Devillier, 2006)
Actions multiples des CK
CK et asthme
+(1)
+(2)
+(2)
RecrutementSurvie
(3)
+(5)
+(6) +(4)B1
B2
B3
Evènements cardinaux de la réaction inflammatoire allergique:
Place centrale de la cellule T
1-Capture Ag, processing Ag et maturation DC (périphérique)2-Présentation Ag DC-cellule T et différentiation Th2 (ganglionnaire)3-Recrutement tissulaire cellulaire spécifique
Environnement chimiokiniqueOrgane-dépendant (nez, bronche, peau…)
4-Survie et réactivation cellulaire « intra-organe »: infiltrat inflammatoire T périphérique5-Fonctions effectrices des cellules du système immunitaire
Production IgESurvie éosinophile Production mucusActivation et apoptose épithélium, fibres musculaires lisses…
���� ���� ���� AMPLIFICATION REPONSE INFLAMMATOIRE +++
T cell: Constituant majeur de l’infiltrat cellulaire infl ammatoire
Eosinophile
Cellule clefEn association avec les autres types cellulairesInfiltrat caractéristique, mais non spécifique
CorréléGravité de l'asthmeHRBProduction IL-5 et IL-4Présence et intensité de la réponse bronchique tardiveConcentration sVCAM-1
Rôles multiplesInflammationRemodeling
L'éosinophileOrigine et Différenciation
Sang < 1% du pool totalTropisme tissulaire:
Interfaces respiratoires, digestives, génito-urinaire...
Maturation &
Différenciation
IL-3IL-5
GM-CSF
Maturation &
Différenciation
Moelle osseuse Sang périphérique Tissu
Précurseur Eosinophile
5j 12-18h 6j ?
??
MO
IL-5
IL-5Eotaxine
CCR3
IL-5 R αααα
L-selectine
EosinophileMaturationmédullaire
CD34 + Vx
Endo
Vx
Muqueuse
MB
Epi
EosinophileRecrutement et activation tissulaire
2Adhésion
ββββ-intégrines / ICAM
3Diapédèse
4Priming
VLA-4 / Fibronectine
5Activation
IL-5PAF
RANTESEotaxine
...
6Dégranulation
ECP,MBP, EDN, Rx libres, cytokines...
1Rolling
VLA-4 / VCAM-1
Perméabilité vasculaireBronchoconstrictionHRBLésions épithéliales
L'éosinophile: Coopération à la réponse inflammatoire
mastocyte/basophile
lymphocytefibroblaste
macrophage
plaquette
cellule épi/endothéliale
dégranulationpotentialisation phagocytosepotentialisation bactéricidie...
RecrutementLésions Remodelage
AggrégationAutres ??
RecrutementAmplificationActivation
prolifération
Mastocytes et basophiles
Présents chez asthmatique et sujet sainDégranulés chez l'asthmatiqueUsines à médiateurs (histamine, PGD2, tryptase, chymase....)Cellule clef de la réponse immédiate, FcεεεεRI+
Rôles dans la production de cytokines TH2 (IL-4, IL-13...)
Action pro-fibrosante du mastocyteActivation des fibroblastesChimiotactisme des fibroblastesMitogéniques sur cellules épithéliales
Interface neuro/immune (cytokine et fibre C)...
Comparaison autopsique*Asthme, décès par asthme *Asthme, décès autre cause*Non asthmatique
Basophile & asthme
Kepley et al, AJRCCM 2001alvéolaire bronchique
BB/IHC, 2D7(Ag granule)
Basophile & asthme
Nouri-Aria et al, JACI 2001
24h24h
Challenge Ag, patient sensibiliséBB/IHC, 2D7, IL-4, HIS (mRNA)
Etapes principales conduisant àla synthèse des IgE
Mackay et al, NEJM 2001
CD40 ligand (CD154)
IL-4IL-13
1
transcription εεεε (via STAT)
CD40L
CD40
2 commutation isotypique
IgECellule B
T/Basophile
Production des IgE
2 signaux requisCytokines: transcrits « stériles »CD40/CD40L: maturation et mRNA ε ε ε ε fonctionnel
La réponse inflammatoire allergique (étapes clefs)
basophilemastocyte
Production IgE
B
IL-4IL-13
IL-4IL-13
Vantigène
IgE
IL-4IL-13
basophile
Th2
Différenciation Th2
IL-4
IL-4, IL-5IL-10, IL-13
Amplificationde la réponse
Expression clinique
IV
DégranulationI
BC VD VLA-4
VCAM-1adhésion
Expressionmolécule adhésion
Mo
Eo
Th0
IL-4IL-13
III
Production mucus
IIIL-4IL-13
Epithélium bronchique
Exsudat plasmatiqueMédiateurs inflammatoiresRx libresCytokinesEnzymes protéolytiquesMétalloprotéases
HRBLésions anatomiques
Inflammation15-HETEPGE2CytokinesMolécules d'adhésionCytokines-R et CK-RExpression HLA-DR
RemodelingFibronectinecytokines-R , facteurs de croissance-RRégulation prolifération fibroblastique
ActeurCible
IgEVirus
Polluants ....
Physiopathologie de l’asthme:Implications multiples des neurotrophines
Inflammation(allergique)
HRB
Infla
mm
atio
nne
urog
ène
Nockher, JACI 2006
Inflammation allergique et production de neurotrophinesSouris sensibilisées à OVAChallenges bronchiques et analyse inflammation
Production basale épithéliale
Up-régulation par l’inflammation allergique(épithélium et infiltrat inflammatoire)
Up-régulation de la production épithéliale par stimulation ex vivo par cytokines inflammatoire
Down-régulation par corticoïdesHahn, JACI 2006
Interaction Epithélium bronchique / EosinophilesProduction de NT et survie des éosinophiles
Boucle d’amplificationépithélium / Eo
Hahn, JACI 2006
Neurotrophines et HRB
Modèle cobaye sensibilisé puis challengé par OVAEvaluation des résistances bronchique à H24 en réponse àhistamine
(Inh TK TrkA)H-1 et H+6 challenge
De Vries, J Exp Allergy 2006
Interactions Neuro-Immunes
Inflammation allergique
Hyperréactivité bronchique
Ast
hme
alle
rgiq
ue
Fam
ille
des
neur
otro
phin
es
Amplification
Amplification
NT/NT-R
NT/NT-R
NP
NP
Inflammation chronique
Survie cellulaire: maintien de l'inflammation
Apoptose --> Diminution ou limitation de l'inflammation, Réparation tissulaire
Asthme: Fas Ag cellule T (diminué)bcl-2 (augmenté)
Importance du micro-environnementIL-3, IL-5, GM-CSF(anti-apoptotiques)
Réponse inflammatoire: complexité et inter-connexion des phénomènes
Recrutementcellules inflammatoires
Relarguage médiateurs inflammatoires
Bousquet J, AJRCCM 2000;161:1720-45
Perméabilité vasculaire oedème
Sécrétion de mucus
Activationcellules inflammatoires
Augmentationréactivité bronchique
Relarguagecytokines pro-inflammatoires
facteurs de croissance
Diminutionapoptose
Surviecellules inflammatoires
Activationfibroblastes
macrophages
Proliférationfml
glandes muqueuses
Lésion et activation épithéliale
Réparationremodeling
tissulaire