Departamento de Epidemiologia Departamento de ......Ecotomografía abdominal Puede sugerir cirrosis...

Hepatitis C. Cuadro clínico, manejo y

tratamiento

Francisco Zamora Vargas

Unidad de Infectología

Servicio Medicina Interna

Centro Asistencial Barros Luco Trudeau

Departamento de Epidemiologia

Departamento de Enfermedades Transmisibles

PREVENCIÓN DE INFECCIÓN VHC

La forma más común de transmisión del VHC es la exposición percutánea a la sangre:

– Las agujas contaminadas y otros elementos relacionados con el uso de drogas causa la mayoría de las infecciones por VHC en los países desarrollados.

– El trasplante de órganos de donantes infectados casi siempre produce la infección en los receptores seronegativos y en los receptores seropositivos puede provocar sobreinfección por una segunda cepa viral


La forma más común de transmisión del VHC es la exposición percutánea a la sangre:

– Los tatuajes, mordeduras humanas y terapias tradicionales (acupuntura, rituales de escarificación) pueden asociarse con la infección por VHC

– Los pinchazos accidentales con agujas de pacientes infectados produce la transmisión en el 1 al 7% de los casos. El riesgo de transmisión del VHC es intermedio (1,8%) entre el de la transmisión del VIH (0,3%) y el del VHB (30%)


La transmisión sexual no ha sido comprobada.

– Los datos disponibles sugieren que la transmisión del VHC durante el contacto sexual es posible, pero de forma infrecuente.

– La asociación entre el comportamiento sexual y la infección por VHC es mucho más débil que en las infecciones por VIH y VHB

La transmisión vertical es poco frecuente.

– Transmisión perinatal 0-8%, aunque se desconoce el momento de la trasmisión

– Se ha detectado RNA del VHC al mes del nacimiento en niños que no eran alimentados con leche materna y que nacieron por cesárea, lo que sugiere que al menos en algunas ocasiones existe transmisión intrauterina

Exámenes de rutina en la evaluación de

pacientes con hepatitis C

Tipo de examen Examen Comentarios

Confirmación y

caracterización de la

infección

VHC ARN cualitativo (PCR) Confirmación de la infección

VHC ARN cuantitativo (carga viral)

Base de comparación previo a la

terapia. Resultado en menos de

una semana

Genotipo viral Necesario para planificar tipo y

duración de la terapia

Evaluación de la

enfermedad hepática

Hemograma con recuento de

plaquetas

Trombocitopenia sugiere cirrosis

e hipertensión portal

SGOT, SGPT, GGT, fosfatasas

alcalinas

Transaminasas normales no

contraindican tratamiento

Bilirrubina total y directa,

albuminemia, protrombina

Bilirrubina elevada o

hipoalbuminemia indican

disfunción hepática significativa

Creatinina, glicemia Parte de la evaluación general

Exámenes de rutina en la evaluación de

pacientes con hepatitis C

Tipo de examen Examen Comentarios

Evaluación de la fibrosis

hepática

Ecotomografía abdominal Puede sugerir cirrosis

TAC o RNM de abdomen En caso de encontrarse lesiones

focales hepáticas

Biopsia hepática Método tradicional de evaluar fibrosis

hepática

Métodos no invasivos de

evaluación de la fibrosis hep.

(Fibroscan, ARFI, Fibrotest, APRI)

Pueden reemplazar a la biopsia

hepática

Coinfecciones

IgG anti-hepatitis A Si es negativo, vacunar

HBsAg Descartar hepatitis B

Anti-HBc total Evaluar inmunidad, si es negativo,

vacunar

Serología VIH Descartar coinfección con VIH

Serología Chagas En caso de exposición sanguínea

Seguridad del

tratamiento

Test de embarazo En mujeres en edad fértil

Electrocardiograma En mayores de 50 años

TSH El interferón puede exacerbar

patologías tiroídeas

Fondo de ojo

En diabéticos, hipertensos, pacientes

mayores de 50 años para descartar

retinopatía

Indicaciones de tratamiento de la infección

por VHC

Tratar Evaluar Esperar

Naive F3, F4 Respuesta nula previa F3, F4

(usar lead in) Respuesta nula F0-F1

Recaída F3, F4 Naive o recaída F0-F2

Pacientes F0-F1 poco

adherentes o no

motivados

Manifestaciones

extrahepáticas Edad > 65 años Edad > 70 años F0-F2

Paciente motivado

Condiciones especiales:

Trasplante hepático, coinfección

VIH, insuficiencia renal,

respuesta nula previa

Contraindicaciones para

peginterferón o ribavirina

Contraindicaciones para uso de terapia antiviral con

peginterferón, ribavirina e inhibidor de proteasa en VHC

Contraindicaciones de tratamiento antiviral

Comorbilidad significativa

Depresión grave no tratada

Trasplante de órgano sólido (no hígado)

Enfermedades autoinmunes no controladas

Embarazo o riesgo de embarazo

Hipersensibilidad a los medicamentos antivirales

Citopenia significativa:

Anemia (Hb < 10 g/dL)

Neutropenia (RAN < 1000/uL)

Trombocitopenia (< 60.000/uL)

Cirrosis descompensada:

Child-Pugh B o C, historia de ascitis, encefalopatía portal o hemorragia

variceal

Plaquetas <100.000/mm3 y albúmina <3,5 g/dL

TRATAMIENTO VHC

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

Esquema Tratamiento Pacientes Naive

BOP

IFN/RBV

BOP

IFN/RBV

Naïve indetectable W8 & W24

Naïve detectable W8 indetectable W24

TVR

IFN/RBV

TVR

IFN/RBV

Naïve indetectable W4 & W12

Naïve detectable W4 and/or W12 Cirróticos

Reglas de parada

Puntos de toma decisión. Evaluación ARN VHC

Cirróticos

IFN/RBV

BOP

TELAPREVIR

BOCEPREVIR

1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48

BOC

IFN/RBV

BOP

IFN/RBV

Pacientes en recidiva Respondedores Parciales

Respondedores Nulos Pacientes Cirróticos

TVR

IFN/RBV

TVR

IFN/RBV

Pacientes en recidiva Indetectable W4 & W12

Pacientes en recidiva detectable W4 y/o W12 Respondedores Parciales Respondedores Nulos Cirróticos

Reglas de parada

Puntos de toma decisión. Evaluación ARN VHC

TELAPREVIR

BOCEPREVIR

Esquema de tratamiento pacientes previamente tratados

Monitorización Tratamiento

Visitas quincenales en el primer mes:

– Hemograma, bioquímica

– Control carga viral VHC en semana 2 y semana 4

– Cifra linfocitos CD4+ en semana 4 (COINTECTADOS)

Visitas mensuales desde el 2º al 12º mes

– Hemograma, bioquímica

– Control carga viral VHC en semana 12, 24, 48,60,72

– Cifra linfocitos CD4+ mensual hasta 3º mes, después trimestral.

– Control hormonas tiroideas trimestral

– Control carga viral VIH trimestral (COINFECTADOS)

Recomendaciones de GESIDA/PNS/AEEH sobre tratamiento y manejo del paciente adulto coinfectado por VIH y virus de las hepatitis A, B o C

(septiembre 2009).

Efectos Secundarios

Tratamiento VHC

Manejo de reacciones adversas

Doble terapia

•Fatiga

•Fiebre

•Dolor de cabaza

•Mareo

•Depresion

•Insommio

•Anemia

•neutropenia

•Nausea

•Diarrea

•Trastornos respiratorios

•Dolores

•Prurito

Telaprevir

•Anemia

•Nausea

•Rash, pruritus

•Signos anorectales

•Diarrea

Boceprevir:2

•Anemia

•Nausea

•Dysgeusia

•Neutropenia

•Headache

1. Telaprevir FT 2. Boceprevir FT

Manejo del Dolor y Malestar General

Síntomas Pseudogripales

– Secundarios a Peg-Interferón

– Recomendar que se organice para que se administre por las noches y que al dia siguiente de ser posible no realice actividad laboral muy intensa (p.e. Viernes/noche)

– Beber Abundante liquido y Paracetamol 1 gr si precisa

Cefaleas y Dolor Muscular

– Paracetamol 1 gr. vo si precisa

– Probar ejercicios suaves de estiramiento y relajación

– Evitar los períodos prolongados de inactividad

– Aplicar calor o hielo packs

– Baños de agua tibia o caliente. Disfrute de un baño de burbujas. (Atención: los baños calientes puede secar la piel)

– El masaje puede ser útil

Astenia e Insomnio

Astenia y Fatigabilidad

– El ejercicio durante 10 a 15 minutos de dos a tres veces/d

– El estrés puede ser agotador: Técnicas de Relajación

– Varíe sus actividades, no se siente ni se pare demasiado tiempo demasiado largo

– Tome siestas cortas-no más de 20 minutos y no está cerca de la hora de acostarse

Insomnio

– Pautas de higiene del sueño (evitar cafeína, tabaco y alcohol)

– Suele ser insomnio de conciliación por lo que generalmente se parte con Zolpidem 5-10 mg/noche

– Infusiones de Hierbas relajantes…

SINTOMAS NEUROPSIQUIATRICOS

DETERIORO COGNITIVO

– Cambios cognitivo y dificultad en la concentración: alarmas, pastilleros, calendario…

– Incentivar hábitos saludables

SD. DEPRESIVO, ANSIEDAD

– Pacientes con antecedentes de Sd. Depresivo o distimia se sigue estrechamente los síntomas depresivos

– Vigilar síntomas depresivos graves y Manía

– Antidepresivos mas usados: Escitalopram o Mirtazapina según predomine mas distimia o ansiedad

NUTRICIÓN y SINTOMAS DIGESTIVOS

NAUSEAS

– Comer y beber lentamente, pequeñas cantidades y varias veces/d

– Zumos citricos, Infusiones de Manzanilla, jengibre

DIARREA

– Según severidad, descartar causa infecciosa

PERDIDA DE PESO

– Máximo aceptable disminución del 10% del peso corporal en visita Basal

– Vigilar riesgo de desnutrición. Batidos Hiperproteicos

DESHIDRATACIÓN

HIGIENE DENTAL

– Previo tratamiento revisión por odontólogo

DERMATOLOGICOS

PERDIDA DE PELO

FRAGILIDAD DE UÑAS

SEQUEDAD DE PIEL Y MUCOSAS

LESIONES CUTANEAS:

– Dermatitis seborreica, formas psoriasis-like

– Reaccion de hipersensibilidad (peor en triple terapia?)

Resumen de los datos de exantema en los estudios Fase II y

Fase III controlados con placebo: Fase de tratamiento

Telaprevir

>90% de todos los

rash= leve/moderado

Inc

ide

nc

ia d

el ra

sh

(%

)

Características:

Usualmente prurito y eczema, involucrando <30% del área de superficie corporal.

Progresión no fue frecuente (<10% de los casos)

Tiempo de inicio:

Aproximadamente el 50% de los exantema empiezan durante las primeras 4 semanas

Pero el exantema pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Telaprevir

Inc

ide

nc

ia d

el ra

sh

(%)

INCIVO (telaprevir) FT. / http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/Meeting. /Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM252562.pdf

N=1346 N=764

brazoT12/PR

http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees/Meeting

Reacciones dermatológicas según gravedad

Grado 1 (Leve): erupción cutánea localizada o erupción

cutánea con distribución limitada (hasta varios lugares

aislados en el cuerpo).

Grado 2 (Moderada): erupción difusa que abarca ≤50% de la

superficie corporal.

Grado 3 (Grave): erupción extendida a >50% de la superficie

corporal o asociada con síntomas sistémicos significativos,

ulceración de mucosas, lesiones en escarapela,

desprendiento epidérmico.

Grado 4 (SCAR)*: término general para cuadros

dermatológicos graves relacionados con exposición a

fármacos, que pueden estar asociados a una significativa

morbilidad.

*SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction

¿Cómo cuantificar la superficie corporal?

Cacoub, P., et al. Dermatological side effects of hepatitis c and its treatment: Patient management in the era of direct-acting antivirals, Journal of Hepatology

(2011), doi: 10.1016/j.jhep. 2011.08.006.

Cuerpo adulto Superficie corporal

Palma de la mano 1%

Perineo 1%

Brazo 9%

Cabeza (frontal y posterior) 9%

Pierna 18%

Tórax 18%

Espalda 18%

9%

9%

Tórax

18%

Espalda

18% 9%

18% 18%

1% 1%

Guía general para minimizar el discomfort del

exantema leve/moderado

Cacoub P, et al. J Hepatol 2012;56:455-63

Crema emoliente o loción rica en lípidos

Asegurar que la la dosis y cantidad de emoliente usada es

la correcta

Corticosteroides tópicos,

preferiblemente crema o loción

Una porción de crema de

corticosteroides del tamaño de la huella del dedo equivale a una dosis de 0.5g,

suficiente para tratar un área equivalente

a 2 manos.

Se deben considerar también los

Antihistamínicos tópicos o sistémicos.

Se puede utilizar Difenhidramina,

hidroxicina, levocetirizina y desloratadina

Antihistamínicos orales y corticoides tópicos

Corticoides tópicos* – Metilprednisolona

ADVENTAN (crema 0,1%)

– 1-2 aplicaciones/día

– ß-Metasona

BETNOVATE, CELESTODERM, DIPRODERM

– 2-3 aplicaciones/día

– Diflucortolona

CLARAL (crema 0,1%)

– Hidrocortisona

SCALPICIN (loción 0,5%)

• DERMOSA HIDROCORTISONA

(POMADA) 1%

• 1-4 aplicaciones/día

Antihistamínicos**

– Difenhidramina (tópica)

BENADRYL

– 25-50 mg/3 veces al día

– Hidroxicina

ATARAX

– 25-100 mg/3-4 veces al día

– Levocetirizina

XAZAL

– 5 mg/día

– Desloratadina

AERIUS

– 5 m/día

* Se recomienda el uso de corticoides tópicos

preferentemente de tipo crema o loción

** Está contraindicado el uso de terfenadina

(CYATER® y TERNADIN ®) y astemizol

Toxicidad Medular

En Biterapia:

Neutropenia (<750 cél/mcL)

– Empleo de Factores Estimulantes de Colonias.

Anemia:

– Emplear eritropoyetina

– Evitar disminuir la dosis de ribavirina

Trombopenia

– Si signos de sangrado y/o plaquetas < 20-30 mil:

Agonistas de Trombopoyetina: Eltrombopag (?)

5/5 11/13 13/14

% o

f p

ati

en

ts

36%

17% 14%

5%

49%

28%

7% 3%

La anemia y los DAA

% o

f p

ati

en

ts

Telaprevir (INCIVEK™) Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. October, 2012.

Boceprevir (VICTRELIS™) Prescribing Information. Merck Sharp & Dohme Corp., Whitehouse Station, NJ, November 2012.

26

MISCELANEAS

Las Alteraciones tiroideas: – Entre los monoinfectados fue de un 25% (5%-57,2%) y entre los

coinfectados de un 0% (0%-15,4%), siendo esta diferencia estadísticamente significativa, p< 0,01.(1)

Artritis psoriásica.

Retinopatía.

Prurito Anal.

Disminución de la Líbido

Irregularidades Menstruales

(1) Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24 (3): 211-4

Efectos secundarios que requieren atención

URGENTE/PREFERENTE

Sd. Depresivo Severo Ideación Autolitica/Heteroagresividad

Dolor Torácico Fiebre elevada o persistente

Pérdida de Visión o Visión Borrosa Dificultad respiratoria (No astenia)

Rash Moderado/Severo.

Empeoramiento de Psoriasis Diarrea Sanguinolenta

Sangrados inusuales/Equimosis Dolor Abdominal o Lumbago severo

Embarazo de la paciente o su pareja Cualquier síntoma que este

provocando intensa ansiedad.

NuevasTerapias VHC

Después de la aparición de

Telaprevir/Boceprevir:

¿Realmente son necesarias nuevas

terapias para VHC?

tratamiento farmacológico

Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del paciente

Infección aguda

Infección crónica

Cirrosis compensada

Cirrosis descompensada

Hepatocarcinoma

Hemorragia por varices

Encefalopatía hepática

Ascitis

Trasplante

Fallecimiento

1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997

6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años

Curación

“El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la

enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis,

hepatocarcinoma, y la muerte.” 1

¿Porqué es necesario tratar la Hepatitis C?

con respuesta parcial

con recaída

IL28B CC

esperar nuevos tratamientos


triple terapia

F0-F1

biterapia

triple terapia

PR 4 semanas, si <1log10, parar y esperar

nuevos tratamientos

triple terapia

F2

biterapia

triple terapia


nuevos tratamientos

triple terapia

F3

triple terapia

triple terapia

triple terapia

F4

triple terapia IL28B CT/TT


triple terapia

PR 4 semanas, si ≥1log10

triple terapia


triple terapia

naïve

con respuesta nula o respuesta

desconocida


nuevos tratamientos


triple terapia

* Informe de utilidad terapéutica UT/V1/28022012 (AEMPS) y Estrategia terapéutica recomendada para el uso de inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la Hepatitis Crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados en el ámbito del Sistema Nacional de Salud.

Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados*

¿Realmente son necesarias nuevas terapias

para VHC?

1. Fundamental que TODOS los pacientes con infección por VHC sean tratados y curados.

Recaedores Respondedores Parciales Respondedores Nulos

54/64 n/N= 3/30 12/38 68/81 11/25 1/10 3/17 19/24 1/19

No, mínima o fibrosis

portal

Fibrosis en puente

o cirrosis

Estadío

PR48

T12/PR48

RV

S (%

)

1/18 9/29 13/43

INCIVO (telaprevir) EU SmPC

RVS, considerado cura virológica, se define como ARN-VHC <25 UI/mL en la última observación durante la ventana de la visita semana 72. En caso de datos desconocidos, el último dato de ARN-VHC de seguimiento desde la semana 12 fue utilizado.

RVS según respuesta previa y estadio de

fibrosis con telaprevir


portal

Fibrosis en puente

o cirrosis


portal

Fibrosis en puente

o cirrosis

Recaedores Respondedores

Parciales Respondedores

Nulos

2/10 n/N= 58/77 12/38 59/79 0/5 23/42 2/23 18/38 3/10 6/13


portal (F0–F2)

Estadío

PR48

BOC RGT

SVR

(%

)

15/18 11/22

Fibrosis en puente / cirrosis

(F3/F4)

Excluidos del RESPOND-2

BOC44/PR48

Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4

RVS según respuesta previa y estadio de

fibrosis con boceprevir


portal (F0–F2)

Fibrosis en puente / cirrosis

(F3/F4)


para VHC?


2. Un importante % de pacientes NO RESPONDEDORES o RESPONDEDORES PARCIALES a Biterapia, no responderán a la Triple terapia.

49

79

35

70

38

56

0

20

40

60

80

100

RV

S (%

)

PR48 140/288

PR48 18/52 n/N=

No, mínima o fibrosis portal

Cirrosis

T12PR 539/681

T12PR 98/140

T12PR 46/82

PR48 8/21

INCIVO (telaprevir) EU SmPC

Fibrosis en puente

Evidencias con Telaprevir según estadio

de fibrosis

Ensayos Fase III de Telaprevir: • Pacientes con F3: 140 • Pacientes con F4: 82

RV

S (%

)

PR48

123/328

BOC44/ PR48

211/313 n/N=

No, mínima o fibrosis portal

(F0–F2)

BOC RGT

213/319

Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:1195–206

Cirrosis

(F4)

Fibrosis en puente

(F3)

PR48

3/11

BOC44/ PR48

12/18

BOC RGT

9/18

PR48

6/13

BOC44/ PR48

10/24

BOC RGT

5/16

Ensayo Fase III de Boceprevir: • Pacientes con F3: 36 (58% RVS) • Pacientes con F4: 40 (38% RVS)

Ensayos Fase III de Telaprevir: • Pacientes con F3: 140 (70% RVS) • Pacientes con F4: 82 (56% RVS)

Evidencias con boceprevir según estadio

de fibrosis


para VHC?



3. Un importante % de pacientes con fibrosis avanzada (F3 y F4), no responderán a la Triple terapia.

4. Pacientes Genotipos 2 y 3 que no respondieron a tratamiento previo.

HCV treatment-naive patients with chronic HCV genotype 1/HIV-1 co-infection

Sherman KE, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract LB-8

Follow-up T/PR (n=7) SVR

TVR + PR PR

Follow-up PR (n=6) SVR

Pbo + PR PR

Part A: no ART ART-naive patients with CD4 count ≥500 cells/mm3, and HIV RNA ≤100,000 copies/mL

Part B: ART (EFV+TDF+FTC or ATV/r+TDF+ [FTC or 3TC*])

Patients receiving stable ART with CD4 count ≥300 cells/mm3, and HIV RNA ≤50 copies/mL

Follow-up T/PR (n=31) SVR

Follow-up PR (n=16) SVR

24 0 48 72 Weeks

12 8 36

*Part B: all patients received FTC; 3TC: lamivudine; ART: antiretroviral therapy; ATV/r: ritonavir-boosted atazanavir EFV: efavirenz; FTC: emtricitabine; TDF: tenofovir disoproxil fumarate; Pbo: Placebo; q8h: every 8 hours T: TVR = telaprevir 750mg q8h or 1125mg q8h (with EFV); P: Peg-IFN = peginterferon alfa-2a 180µg/week R: RBV = ribavirin 800mg/day or weight-based

TVR + PR PR

Pbo + PR PR

ENSAYO CLÍNICO 110: COINFECCION

Cinética viral reproducible en monoinfección y coinfección

Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16

Sherman KE, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract LB-8

DT Dieterich et al., CROI 2012


para VHC?



3. Un importante % de pacientes con fibrosis avanzada (F3 y F4), no responderán a la Triple terapia.

4. Pacientes Genotipos 2 y 3 que no respondieron a tratamiento previo.

5. Da la sensación que los pacientes coinfectados estan en una situación similar a los coinfectados.

Class Drug Dosing

NS3/4A protease inhibitor ABT-450/RTV 150/100 mg

NS3 protease inhibitor Asunaprevir 100 mg BID

NS3/4A protease inhibitor MK-5172 100 mg QD

NS3/4A protease inhibitor Simeprevir 150 mg QD

NS5B nonnucleoside polymerase

inhibitor Dasabuvir 250 mg BID

NS5B nucleotide polymerase inhibitor Sofosbuvir * 400 mg QD

NS5A inhibitor Daclatasvir * 60 mg QD

NS5A inhibitor GS-5816 * 25 or 100 mg QD

NS5A inhibitor Ledipasvir * 90 mg QD

NS5A inhibitor MK-8742 * 20 or 50 mg QD

NS5A inhibitor Ombitasvir * 25 mg QD

Principales DAA aprobados o en

fases avanzadas de estudio

* Pangenotípicos

COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ±

RBV in Genotype 1 HCV Patients

Randomized phase IIa study

Simeprevir 150 mg QD; sofosbuvir 400 mg QD; weight-based RBV 1000-1200 mg/day.

Patients With GT1 HCV

Cohort 1: Previous null responders, F0-

F2[1]

(N = 80)

Cohort 2: Naives and previous null

responders, F3-F4[2] (N = 87)

Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 30)

Simeprevir + Sofosbuvir (n = 16)

Wk 12 Wk 24

Simeprevir + Sofosbuvir (n = 14)

Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 27)

1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.

COSMOS: SVR12 in Cohorts 1 and 2 by

HCV Subgenotype and Baseline Q80K

Cohort 1 (F0-F2 Nulls)*[1] Cohort 2 (F3-F4 Naives/Nulls)*[2]

1. Sulkowski M, et al. EASL 2014. Abstract O7. 2. Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O165.

SMV/SOF ± RBV

SVR12 (%)

SMV/SOF + RBV

SMV/SOF+ RBV

SMV/SOF SMV/SOF

24 Wks 12 Wks Overall

4/ 4

7/ 7

8/ 9

3/ 3

7/ 7

3/ 3

6/ 6

12/ 12

8/ 9

4/ 4

4/ 4

5/ 6

*Excluding patients who discontinued for nonvirologic reasons.

100 100 93

88

95 100 100

88

100 96

SMV/SOF ± RBV

SMV/SOF + RBV

SMV/SOF + RBV

SMV/SOF SMV/SOF

24 Wks 12 Wks Overall

6/ 6

11/ 11

11/ 11

4/ 4

7/ 7

4/ 4

5/ 5

13/ 14

7/ 8

3/ 3

7/ 8

3/ 3

18/ 18

38/ 40

25/ 26

100 100 100 100 100 100

80

60

40

20

0

100 100

89

100 100 100 100 100

89

100 100

83

100 100

89

GT1b GT1a without Q80K GT1a with Q80K

30/30

7/ 17

24/27

ION 1: SOF/LDV FDC ± RBV for 12 or 24

Wks in Treatment-Naive GT1 Patients

Open-label phase III trial[1,2]

15% to 17% of participants had cirrhosis

SOF/LDV + RBV (n = 217)

SOF/LDV (n = 214)

Wk 24

Mangia A, et al. EASL 2014. Abstract O164

Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898

Sofosbuvir/ledipasvir 400/90 mg FDC tablet once daily; weight-based RBV 1000-1200 mg/day.

Treatment-naive pts with HCV GT1

(N = 865)

SOF/LDV + RBV (n = 217)

SOF/LDV (n = 217)

Wk 12

ION 1: SVR12 With 12 or 24 Wks SOF/LDV ±

RBV in Tx-Naive Pts by Cirrhosis Status

SVR12 rates did not differ by GT1a vs GT1b in any treatment arm

Virologic failure: 1 breakthrough in 24-wk SOF/LDV; 2 relapses (1 in 12-wk SOF/LDV, 1 in 24-wk SOF/LDV)

16% of pts had NS5A resistance-associated variants at BL; 96% of these achieved SVR12

No cirrhosis

Cirrhosis

179/180

32/34

178/184

33/33

181/184

31/33

179/181

36/36

12 Wks 24 Wks

SOF/LDV + RBV SOF/LDV + RBV SOF/LDV SOF/LDV

SV

R1

2 (

%)

Mangia A, et al. EASL 2014. Abstract O164

Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898

100

80

60

40

20

0

99 94 97 100 100 99 94 98

HALLMARK-DUAL: Daclatasvir +

Asunaprevir in Patients With GT1b HCV

AI447-028: double-blinded, placebo-controlled phase III trial

Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166

Daclatasvir 60 mg once daily; asunaprevir 100 mg twice daily.

*Patients allocated placebo crossed over into a separate study after 12 wks.

Placebo* (n = 102)

Daclatasvir + Asunaprevir (n = 203)



Wk 24

Treatment-naive (N = 305)

Previous null or partial responders (N = 205)

Interferon ineligible/intolerant

(N = 235)

Wk 12

GT1b HCV

HALLMARK-DUAL: SVR12 With

Daclatasvir + Asunaprevir in GT1b HCV

Breakthrough: 9 (4%) ttment naive, 26 (13%) nonresponders, 20 (9%) IFN ineligible/intolerant

Relapse: 5 (3%) treatment naive, 7 (4%) nonresponders, 12 (6%) IFN ineligible/intolerant

28 of 73 patients with NS5A-L31 and/or Y93 variants at baseline achieved SVR12

Manns M, et al. EASL 2014. Abstract O166

SVR12, % (n/N) Daclatasvir + Asunaprevir

Treatment naive 90

(182/203)

Null responders 82

(98/119)

Partial responders 81

(68/84)

All IFN ineligible/intolerant 82

(192/235)

Advanced fibrosis/cirrhosis with thrombocytopenia 73

(56/77)

AVIATOR: Less Impact of Traditional

Negative Predictors on SVR Rates

Comparable high SVR rates among 247 patients administered 12 or 24 wks of treatment

All enrolled patients were noncirrhotic

Kowdley KV, et al. EASL 2013. Abstract 3.

Treatment Naive Null Responders

100

80

60

40

20

0

SV

R2

4 (

%)

SV

R2

4 (

%)

n =

92 94 91 98

89 94 94 91

95 89

78 81 108 50 35 124 113 42 115 44

100

80

60

40

20

0 n =

93 97

93 97 91

96 95 93 94 100

55 33 55 33 22 66 41 45 85 3

SAPPHIRE I & II: ABT- 450/RTV/Ombitasvir +

Dasabuvir + RBV in Noncirrhotic GT1 Pts

Double-blind, placebo-controlled phase III trials in treatment-naive (SAPPHIRE I) and treatment-experienced (SAPPHIRE II) GT1 HCV pts

Placebo (n = 158)*

ABT-450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV (n = 473)

Wk 12

1. Feld JJ, et al. EASL 2014. Abstract O60. 2. Feld JJ, et al. N Engl J Med. 2014;370:1594-1603.

3. Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract O1. 4. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.

ABT-450/RTV/ombitasvir 150/100/25 mg once daily; dasabuvir 250 mg twice daily; RBV 1000-1200 mg/day.

*Placebo recipients crossed over to active treatment regimen at Wk 12.

Treatment-naive noncirrhotic pts with HCV GT1[1,2]

(N = 631)

Treatment-experienced noncirrhotic pts with HCV GT1[3,4]

(N = 394) Placebo (n = 97)

ABT-450/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV (n = 297)

SAPPHIRE II: SVR12 in Treatment-Exp Pts by

HCV Subtype and Previous Treatment

Zeuzem S, et al. EASL 2014. Abstract O1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2014;370:1604-1614.

High response rates in treatment-experienced patients, across sub genotypes, and regardless of previous response to peginterferon/ribavirin

SV

R12 (

%)

100

80

60

40

20

0 All Patients GT1a GT1b

Previous Response

Relapse

Partial response

Null response

95.3 100

95.2 94.0 100 100

95.4 97.2 94.9

Treatment-naive pts with GT1 HCV and

cirrhosis (N = 123)

MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 31)

MK-5172 + MK-8742 (n = 29)

MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 32)

Wk 12

MK-5172 100 mg once daily; MK-8742 50 mg once daily, RBV 1000-1200 mg divided twice daily.

C-WORTHY: MK-5172 + MK-8742 ± RBV

in GT1 Cirrhotics and Null Responders

Interim results from a randomized phase IIb trial

Primary endpoint: SVR12

Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O61

Pts with GT1 HCV and null response

to pegIFN/RBV (N = 130)

MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 31)

MK-5172 + MK-8742 (n = 33)

Wk 18

MK-5172 + MK-8742 (n = 31)

MK-5172 + MK-8742 + RBV (n = 33)

MK-5172 + MK-8742 (n = 32)

C-WORTHY: Interim Results in Ttment -

Naive Cirrhotic Pts and Null Responders

Lawitz E, et al. EASL 2014. Abstract O61

28/ 31

28/ 29

30/ 31*

29/ 30*

*Excludes patients who have not yet reached SVR4 time point.

30/ 32

30/ 33

32/ 32*

29/ 30*

SV

R4

-8 (

%)

100

80

60

40

20

0 Treatment-Naive Pts

With Cirrhosis Null Responders ± Cirrhosis

12 wks + RBV 12 wks no RBV 18 wks + RBV 18 wks no RBV

90

97 97 91 94

100 97 97

Nuevos DAA en coinfectados

Simeprevir (C-212): con RVR W4 → SVR 80%

Faldaprevir (STARTVerso4): W12 82% y > relapsers

Daclatasvir (COMMAND): EVR similar a monoinfectados

Sofosbuvir: EVR similar a monoinfectados

Simeprevir + P/R VHC/VIH Faldaprevir + P/R VHC/VIH

Rodriguez Torres M, et al. ICAAC 2012; Abst. H1921a LB.

Sofosbuvir VHC y VHC/VIH

Dieterich D, et al. CROI 2013; Abst. 40 LB.

Dieterich D, et al. CROI 2013; Abst. 154 LB.

<LDE <LDE TND TND

Departamento de Epidemiologia Departamento de ......Ecotomografía abdominal Puede sugerir cirrosis...

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