Creative commons : Paternité - Pas d’Utilisation...

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Creative commons : Paternité - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.0 France (CC BY-NC-ND 2.0)

http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.0/fr

GRUAT (CC BY-NC-ND 2.0)

1

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I

INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

FACULTE DE PHARMACIE DE LYON

8, avenue Rockefeller - 69373 LYON Cedex 08

Année 2016 THESE n°38-2016

MEMOIRE

DU DIPLOME D'ETUDES SPECIALISEES DE

PHARMACIE HOSPITALIERE – PRATIQUE ET RECHERCHE

Soutenu devant le jury interrégional le 26 octobre 2016

Par Mr Baptiste GRUAT

Née le 19 novembre 1987, à Vienne (Isère)

Conformément aux dispositions de l'arrêté du 4 octobre 1988 tient lieu de

THESE

POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

AUTOMATE POUR PREPARATION DE MELANGES DE NUTRITION

PARENTERALE : QUALIFICATION ET RECOMMANDATIONS

J U R Y

PRESIDENT :

Pr Fabrice PIROT, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

MEMBRES :

Dr Thierry QUESSADA, Praticien Hospitalier

Pr Valérie SAUTOU, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

Dr Gilles LEBOUCHER, Praticien Hospitalier


2

UNIVERSITÉ CLAUDE BERNARD LYON 1

Président de l’Université M. François-Noël GILLY Vice-Président du Conseil d’Administration M. Hamda BEN HADID Vice-Président du Conseil Scientifique M. Germain GILLET Vice-Président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire M. Philippe LALLE

Composantes de l’Université Claude Bernard Lyon 1

SANTE

UFR de Médecine Lyon Est Directeur : M. Jérôme ETIENNE

UFR de Médecine Lyon Sud Charles Directrice : Mme Carole BURILLON Mérieux

Institut des Sciences Pharmaceutiques et Directrice: Mme Christine VINCIGUERRA Biologiques

UFR d’Odontologie Directeur : M. Denis BOURGEOIS

Institut des Techniques de Réadaptation Directeur : M. Yves MATILLON Département de Formation et Centre de Directeur : Mme Anne-Marie SCHOTT

Recherche en Biologie Humaine

SCIENCES ET TECHNOLOGIES

Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. Fabien DE MARCHI

UFR de Sciences et Techniques des Directeur : M. Yannick VANPOULLE Activités Physiques et Sportives (STAPS)

Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon Directeur : M. Pascal FOURNIER (ex ISTIL)

I.U.T. LYON 1 Directeur : M. Christophe VITON

Institut des Sciences Financières et Directrice : M. Nicolas LEBOISNE d’Assurance (ISFA)

ESPE Directeur : M. Alain


3

UNIVERSITÉ CLAUDE BERNARD LYON 1

ISPB-Faculté de Pharmacie Lyon

LISTE DES DEPARTEMENTS PEDAGOGIQUES

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET PHARMACIE

GALENIQUE

CHIMIE ANALYTIQUE, GENERALE, PHYSIQUE ET MINERALE

Monsieur Raphaël TERREUX (Pr) Monsieur Pierre TOULHOAT (Pr - PAST) Madame Julie-Anne CHEMELLE (MCU) Monsieur Lars-Petter JORDHEIM (MCU) Madame Christelle MACHON (AHU)

PHARMACIE GALENIQUE-COSMETOLOGIE

Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr) Madame Stéphanie BRIANCON (Pr) Madame Françoise FALSON (Pr) Monsieur Hatem FESSI (Pr) Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU) Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU - HDR) Monsieur Plamen KIRILOV (MCU) Monsieur Fabrice PIROT (PU-PH) Monsieur Eyad AL MOUAZEN (MCU) Monsieur Damien SALMON (AHU)

BIOPHYSIQUE

Monsieur Richard COHEN (PU - PH) Madame Laurence HEINRICH (MCU) Monsieur David KRYZA (MCU - PH) Madame Sophie LANCELOT (MCU - PH) Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (MCU - HDR) Madame Elise LEVIGOUREUX (AHU)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTE PUBLIQUE

DROIT DE LA SANTE

Monsieur François LOCHER (PU - PH) Madame Valérie SIRANYAN (MCU - HDR)

ECONOMIE DE LA SANTE

Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU - HDR) Monsieur Hans-Martin SPÄTH (MCU) Madame Carole SIANI (MCU - HDR)

INFORMATION ET DOCUMENTATION

Monsieur Pascal BADOR (MCU - HDR)

HYGIENE, NUTRITION, HYDROLOGIE ET ENVIRONNEMENT

Madame Joëlle GOUDABLE (PU - PH)

INGENIERIE APPLIQUEE A LA SANTE ET DISPOSITIFS MEDICAUX

Monsieur Gilles AULAGNER (PU - PH) Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)

QUALITOLOGIE - MANAGEMENT DE LA QUALITE

Madame Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT (MCU) Madame Audrey JANOLY-DUMENIL (MCU-PH)


4

Monsieur Vincent GROS (MCU PAST) Madame Pascale PREYNAT (MCU PAST)

MATHEMATIQUES - STATISTIQUES

Madame Claire BARDEL-DANJEAN (MCU) Madame Marie-Aimée DRONNE (MCU) Madame Marie-Paule PAULTRE (MCU - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE SCIENCES DU MEDICAMENT

CHIMIE ORGANIQUE Monsieur Pascal NEBOIS (Pr) Madame Nadia WALCHSHOFER (Pr) Monsieur Zouhair BOUAZIZ (MCU - HDR) Madame Christelle MARMINON (MCU) Madame Sylvie RADIX (MCU - HDR) Monsieur Luc ROCHEBLAVE (MCU - HDR)

CHIMIE THERAPEUTIQUE

Monsieur Roland BARRET (Pr) Monsieur Marc LEBORGNE (Pr) Monsieur Laurent ETTOUATI (MCU - HDR) Monsieur Thierry LOMBERGET (MCU - HDR) Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)

BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE

Madame Marie-Geneviève DIJOUX-FRANCA (Pr) Madame Isabelle KERZAON (MCU) Monsieur Serge MICHALET (MCU) Madame Marie-Emmanuelle HAY DE BETTIGNIES (MCU)

PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU MEDICAMENT

Madame Roselyne BOULIEU (PU - PH) Madame Magali BOLON-LARGER (MCU - PH) Madame Céline PRUNET-SPANO (MCU) Madame Catherine RIOUFOL (MCU - PH - HDR) Madame Christelle CHAUDRAY-MOUCHOUX (MCU-PH)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE PHARMACOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET TOXICOLOGIE

TOXICOLOGIE

Monsieur Jérôme GUITTON (PU - PH) Monsieur Bruno FOUILLET (MCU) Monsieur Sylvain GOUTELLE (MCU - PH) Madame Léa PAYEN (PU-PH)

PHYSIOLOGIE

Monsieur Christian BARRES (Pr) Monsieur Daniel BENZONI (Pr) Madame Kiao Ling LIU (MCU) Monsieur Ming LO (MCU - HDR)

PHARMACOLOGIE

Monsieur Michel TOD (PU - PH) Monsieur Luc ZIMMER (PU - PH) Monsieur Roger BESANCON (MCU) Madame Evelyne CHANUT (MCU) Monsieur Nicola KUCZEWSKI (MCU) Monsieur Olivier CATALA (Pr PAST)


5

Madame Corinne FEUTRIER (MCU - PAST) Madame Mélanie THUDEROZ (MCU-PAST)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES A

IMMUNOLOGIE

Monsieur Jacques BIENVENU (PU - PH) Monsieur Guillaume MONNERET (PU - PH) Madame Cécile BALTER-VEYSSEYRE (MCU - HDR) Monsieur Sébastien VIEL (AHU)

HEMATOLOGIE ET CYTOLOGIE

Madame Christine TROUILLOT-VINCIGUERRA (PU - PH) Madame Brigitte DURAND (MCU - PH) Monsieur Olivier ROUALDES (AHU)

MICROBIOLOGIE ET MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUEE AUX BIOTECHNOLOGIES INDUSTRIELLES

Monsieur Patrick BOIRON (Pr) Monsieur Jean FRENEY (PU - PH) Madame Florence MORFIN (PU - PH) Monsieur Didier BLAHA (MCU) Madame Anne DOLEANS JORDHEIM (MCU) Madame Émilie FROBERT (MCU - PH) Madame Veronica RODRIGUEZ-NAVA (MCU-HDR) Madame Ghislaine DESCOURS (MCU-PH)

PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MEDICALE

Monsieur Philippe LAWTON (Pr) Madame Nathalie ALLIOLI (MCU) Madame Samira AZZOUZ-MAACHE (MCU - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES B

BIOCHIMIE - BIOLOGIE MOLECULAIRE - BIOTECHNOLOGIE

Madame Pascale COHEN (Pr) Monsieur Alain PUISIEUX (PU - PH) Monsieur Karim CHIKH (MCU - PH) Madame Carole FERRARO-PEYRET (MCU - PH) Madame Caroline MOYRET-LALLE (MCU - HDR) Monsieur Hubert LINCET (MCU – HDR) Monsieur Boyan GRIGOROV (MCU) Madame Angélique MULARONI (MCU) Madame Stéphanie SENTIS (MCU) Monsieur Olivier MEURETTE (MCU) Monsieur Anthony FOURIER (AHU)

BIOLOGIE CELLULAIRE

Madame Bénédicte COUPAT-GOUTALAND (MCU) Monsieur Michel PELANDAKIS (MCU - HDR)

INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON

Monsieur Philippe LAWTON (Pr) Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr) Monsieur Daniel HARTMANN (Pr) Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU) Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU) Madame Alexandra MONTEMBAULT (MCU) Madame Angélique MULARONI (MCU)


6

Madame Valérie VOIRON (MCU - PAST)

Assistants hospitalo-universitaires sur plusieurs départements pédagogiques

Madame Emilie BLOND Madame Florence RANCHON

Attachés Temporaires d’Enseignement et de Recherche (ATER)

Madame Sophie ASSANT 85ème section Madame Mylène HONORAT MEYER 85ème section Monsieur Benoît BESTGEN 85ème section Madame Marine CROZE 86ème section

Pr : Professeur PU-PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier MCU : Maître de Conférences des Universités MCU-PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier HDR : Habilitation à Diriger des Recherches AHU : Assistant Hospitalier Universitaire PAST : Personnel Associé Temps Partiel


7

Remerciements

Aux membres du jury,

A Monsieur Fabrice PIROT,

Qui me fait l’honneur de présider cette thèse.

Je te remercie de la confiance que tu m’as accordée en me proposant ce travail et pour ces 2

semestres à HEH pendant lesquels j’ai beaucoup appris.

A Monsieur Thierry QUESSADA,

Qui a accepté sans hésitation de diriger cette thèse.

Merci pour ta disponibilité, ton soutien et tous tes conseils pour apprivoiser cet automate.

A Monsieur Gilles LEBOUCHER,

Qui a accepté avec enthousiasme de participer à ce jury.

Avec mes sincères remerciements.

A Madame Valérie SAUTOU,

Qui a accepté avec beaucoup de gentillesse de juger ce travail.

Soyez assuré de ma reconnaissance et de mon profond respect.


8

A toute l’unité de pharmacotechnie d’HEH, Merci à Ludo, Isa, JC, Brigitte et Mélanie pour votre investissement et votre motivation.

A mes parents,

Merci pour votre dévouement, votre amour et tout ce que vous avez fait pour moi durant

ces longues années d’études. Je ne sais pas comment je vais faire sans vous quand je serais à

Paris.

A Ben,

Merci non pas pour ton soutien dans ce travail mais pour tout le reste : les béquilles au foot,

les parties de tennis, ping-pong, base-ball, les après-midis perdus devant canal+/bein

sport/canal+ sport, les raclées que je te mets sur NBA, Fifa, pour tes conseils pronos sur

unibet/betclic/bwin. Je suis fier de ce que tu es devenu.

A Flo, Rémi et Pierre (les 4 fantastiques),

Pour tous ces moments passés de la primaire au lycée, tous ces délires sans queue ni tête.

Amis parisiens, je vous dis à bientôt.

Aux petits potes,

Au Zav, mon BFF, toujours dans les bon coups, toujours présent pour moi, merci pour ta

sincère amitié. A Beber (l’enfant tapir), sache que les cacahuètes ont meilleur goût dans leur

emballage d’origine. A JC, merci pour avoir remis les bons vieux pointards au goût du jour. A

Brikou, pour nos parties de squash endiablées. A Moux, pour rappel le port du maillot de

bain est obligatoire dans le jacuzzi. A Petrou, pour nos petites discussions Formule 1. A


9

Bonhomme, pour ta bonne humeur et ta joie. A Chataîgne, pour ne t’être jamais vengé sur

ma Golf). A Arthur, nos chemins sont aujourd’hui séparés mais on aura passé quelques

bonnes années. Aux filles, La Rav, Ali, La Guille, Angie, Ingrid, enfin un peu de féminité dans

ce monde. Merci pour votre bonne humeur (en dehors du quart d’heure rap français) et

surtout merci de vous occuper si bien de mes petits potes.

A tous mes petits compères de l’internat,

A Roman et Benoit, pour ces délicieux moments passés au CCM. A Ariane, pour m’avoir

supporté 6 mois dans le même bureau. A Delphine, ma première co-interne, tu es sur le

podium de mes co-internes préférés. Une petite pensée pour Nadine, qui préfère le

Transipeg à l’eau chaude. A Charlotte, une amie fidèle, comme on aimerait en avoir plus. A

Marc, fournisseur officiel de soirées rallongées. A Julie, je ne pensais jamais trouver

quelqu’un de plus sensible que moi dans tout type de moyen de locomotion. A Fanny, pour

ton amour pour les abeilles. A Nacira, tu m’as ouvert l’esprit sur de nombreux points, tu es

sur le podium de mes co-internes préférés. A Fred et Teddy, pour ce semestre aux

Charpennes. A Michaël, un semestre bien agréable en ta compagnie. A Aurélie, ma dernière

co-interne, merci pour ton soutien et ton aide, mon dernier semestre restera un très bon

souvenir. A Laurent, quelle gentillesse, un bonheur de t’avoir eu comme chef.

A tous mes autres co-internes : la team d’attaque de lanterne (Marine*2, Cécile), Mathieu,

Samira, Alice…


10

A Mélanie,

Merci pour ton soutien et ton aide précieuse pour mes manipulations à HEH.

A Marina,

Merci pour ton soutien et ta relecture avisée (je l’espère).

A ma famille,

Agnès, Annie, Dany et Gilles, pour l’intérêt que vous avez porté à mon travail. A mes

cousins/cousines.


11

Table des matières Table des figures .................................................................................................................................... 14

Table des tableaux ................................................................................................................................. 15

Liste des sigles et abréviations .............................................................................................................. 16

Introduction ........................................................................................................................................... 18

Partie 1 : La nutrition parentérale ......................................................................................................... 20

Généralités ................................................................................................................................ 20 1

Définitions ......................................................................................................................... 20 1.1

Indications et critères de choix entre NP et NE ................................................................. 21 1.2

Modalités d’administration ............................................................................................... 24 1.3

Instauration d’une nutrition parentérale .................................................................. 24 1.3.1

Voies d’abords ........................................................................................................... 25 1.3.2

Voie veineuse périphérique .................................................................................. 25 1.3.2.1

Voie veineuse centrale .......................................................................................... 25 1.3.2.2

La nutrition parentérale à domicile (NPAD) .............................................................. 26 1.3.3

Modes d’administration ............................................................................................ 27 1.3.4

Particularités pédiatriques ................................................................................................ 28 1.4

Le prématuré ............................................................................................................. 28 1.4.1

L’enfant ...................................................................................................................... 30 1.4.2

Besoins nutritionnels (macro et micronutriments) ........................................................... 30 1.5

Les macronutriments ................................................................................................. 31 1.5.1

Energie non protéique ........................................................................................... 31 1.5.1.1

Les apports glucidiques (hydrates de carbone) ..................................................... 33 1.5.1.2

Les apports lipidiques ............................................................................................ 34 1.5.1.3

Les apports protéiques .......................................................................................... 36 1.5.1.4

Les micronutriments .................................................................................................. 38 1.5.2

Les apports hydriques ........................................................................................... 38 1.5.2.1

Les apports électrolytiques ................................................................................... 40 1.5.2.2

Les sels minéraux et élément trace ....................................................................... 42 1.5.2.3

Les apports vitaminiques ....................................................................................... 43 1.5.2.4

Surveillance clinique et biologique ............................................................................ 46 1.5.3

Les processus de préparation .................................................................................................... 47 2

Stérilisation terminale ....................................................................................................... 47 2.1

Filtration terminale et stérilisante ..................................................................................... 48 2.2


12

Le procédé ................................................................................................................. 48 2.2.1

Réglementations........................................................................................................ 49 2.2.2

Avantages et inconvénients ...................................................................................... 51 2.2.3

Répartition aseptique ........................................................................................................ 52 2.3

Manuelle .................................................................................................................... 52 2.3.1

Automatisée .............................................................................................................. 53 2.3.2

Avantages .............................................................................................................. 56 2.3.2.1

Inconvénients ........................................................................................................ 56 2.3.2.2

Partie 2 : Qualification et validation ...................................................................................................... 58

Définitions ................................................................................................................................. 58 1

Réglementations ....................................................................................................................... 58 2

En France ........................................................................................................................... 58 2.1

Les Bonnes Pratiques de Préparation (BPP) .............................................................. 58 2.1.1

Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) ............................................................... 59 2.1.2

En Europe : EudraLex ........................................................................................................ 60 2.2

Aux Etats-Unis ................................................................................................................... 60 2.3

Guidance For Industry ............................................................................................... 60 2.3.1

21 Code of Federal Regulations 211 .......................................................................... 61 2.3.2

Règlementations internationales .............................................................................. 61 2.3.3

International Conference on Harmonization of Technical Requirements for 2.3.3.1

Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) ......................................................... 61

Normes ISO (International Organization of Standardization) ............................... 62 2.3.3.2

Les étapes de qualification ........................................................................................................ 63 3

Prérequis ........................................................................................................................... 63 3.1

Qualification de conception (QC) ...................................................................................... 64 3.2

Qualification d’installation (QI) ......................................................................................... 65 3.3

Qualification opérationnelle (QO) ..................................................................................... 66 3.4

Qualification de performance (QP) ................................................................................... 66 3.5

Validation des procédés ............................................................................................................ 70 4

Partie 3 : Qualification d’un automate aux Hospices Civils de Lyon et recommandations ................... 71

Introduction ............................................................................................................................... 71 1

Contexte ............................................................................................................................ 71 1.1

Automate Baxa® EM2400 .................................................................................................. 73 1.2

Matériels et méthodes .............................................................................................................. 74 2


13

Protocole de validation ..................................................................................................... 74 2.1

Facteurs de débit (FD) ....................................................................................................... 76 2.2

Test de remplissage aseptique .......................................................................................... 78 2.3

Contrôles bactériologiques (environnement et personnel) .............................................. 82 2.4

Dosages physicochimiques ................................................................................................ 82 2.5

Aspects macroscopiques ................................................................................................... 85 2.6

Essai de stérilité et dosage des endotoxines bactériennes ............................................... 86 2.7

Résultats .................................................................................................................................... 88 3

Facteurs de débits ............................................................................................................. 88 3.1

Test de remplissage aseptique .......................................................................................... 89 3.2

Contrôles bactériologiques (environnement et personnel) .............................................. 90 3.3

Dosages physicochimiques ................................................................................................ 91 3.4

Aspects macroscopiques ................................................................................................... 98 3.5

Essai de stérilité et dosage des endotoxines bactériennes ............................................... 98 3.6

Discussion .................................................................................................................................. 98 4

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ....................................................................................................... 106

ANNEXES .............................................................................................................................................. 111


14

Table des figures

Figure 1. Arbre décisionnel du soin nutritionnel ................................................................................... 23

Figure 2.Conditionnement des poches de mélanges nutritifs parentéraux par filtration stérilisante

sous hotte à flux laminaire horizontal ................................................................................................... 49

Figure 3. Différents exemples d’automates de remplissage par transfert stérile ................................ 55

Figure 4. Les différentes étapes de la qualification d’équipements .................................................... 63

Figure 5. Les différents éléments d’un automate Baxa® EM2400 assemblés ....................................... 73

Figure 6. Essai de stérilité par Stéritest® ............................................................................................... 87

Figure 7. Tableau Excel pour la détermination des FD .......................................................................... 89

Figure 8. Résultats rendus par le laboratoire d’hygiène des prélèvements par géloses lors d’un des 3

TRA ........................................................................................................................................................ 91


15

Table des tableaux

Tableau 1. Apports énergétiques totaux journaliers recommandés en fonction de l’âge ................... 32

Tableau 2. Apports glucidiques recommandés en fonction du poids de l’enfant................................. 34

Tableau 3. Apports lipidiques recommandés ........................................................................................ 36

Tableau 4. Les différents acides aminés ................................................................................................ 37

Tableau 5. Apports protidiques recommandés ..................................................................................... 37

Tableau 6. Apports hydriques recommandés (en ml/kg/jour) en phase de transition ......................... 39

Tableau 7. Apports hydriques recommandées (en ml/kg/jour) pendant la phase intermédiaire ........ 39

Tableau 8. Apports électrolytiques recommandés chez le nouveau-né durant le premier mois de vie

et avant la phase de croissance stable .................................................................................................. 40

Tableau 9. Apports électrolytiques recommandés chez le nouveau-né durant le premier mois de vie

pendant la phase de croissance ............................................................................................................ 41

Tableau 10. Apports recommandés en calcium, phosphore et magnésium ......................................... 42

Tableau 11. Apports recommandés en oligo-éléments chez le nouveau-né prématuré ...................... 43

Tableau 12. Apports recommandés en vitamines ................................................................................. 45

Tableau 13. Eléments de surveillance avant l’instauration d’une NP ................................................... 46

Tableau 14. Eléments de surveillance au cours d’une NP ..................................................................... 46

Tableau 15. Caractéristiques particulaires des différentes zones d’atmosphère contrôlée ................ 50

Tableau 16. Recommandations pour la surveillance microbiologique des zones d’atmosphère

contrôlée en activité.............................................................................................................................. 50

Tableau 17. Caractéristiques des différents automates ....................................................................... 55

Tableau 18. Liste des ingrédients utilisés pour la qualification et tubulures utilisées .......................... 76

Tableau 19. Montage de l’automate en vue du TRA ............................................................................. 80

Tableau 20. Composition des mélanges de nutrition parentérale sélectionnés ................................... 85

Tableau 21. Résultats physicochimiques des 8 MNP fabriqués le 1er jour de la semaine de test ....... 93

Tableau 22. Résultats physicochimiques des 8 MNP fabriqués le 2ème jour de la semaine de test ... 94





16

Liste des sigles et abréviations

ANSM : Agence National de Sécurité du Médicament et des produits de santé

BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication

BPP : Bonnes Pratiques de Préparation

EPPI : Eau Pour Préparation Injectable

ESPEN : European Society for Clinical Nutrition and Metabolism

ESPHGAN : European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition

FD : Facteur de Débit

FDA : Food and Drug Administration

GMP : Good Manufacturing Practice

ICH : International Conference on Harmonisation

IGAS : Inspection Générale des Affaires Sociales

ISO : International Organization for Standardization

MNP : Mélange pour Nutrition Parentérale

NE : Nutrition Entérale

NP : Nutrition Parentérale

NPAD : Nutrition Parentérale à Domicile

NPC : Nutrition Parentérale Continue

NPCy : Nutrition Parentérale Cyclique

OMS : Organisation Mondiale de la Santé

PIC/S : Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme

PUI : Pharmacie à Usage intérieur

QI : Qualification d’Installation

QO : Qualification opérationnelle

QP : Qualification de Performance

SA : Semaine d’Aménorrhée


17

TRA : Test de Remplissage Aseptique

USP : United States Pharmacopeia

ZAC : Zone à Atmosphère Contrôlée


18

Introduction

Les Hospices Civils de Lyon (HCL) disposent de deux unités de production de poches de

nutrition parentérale (NP) situées chacune au sein d’une pharmacie à usage intérieur (PUI).

Actuellement ces unités de production se situent, pour la plus grande, à l’hôpital

cardiologique Louis Pradel du Groupement Hospitalier Est (GHE), la plus petite se trouvant à

l’hôpital de la Croix-Rousse. L’unité de nutrition parentérale de la Croix-Rousse fabrique à ce

jour les poches destinées aux patients hospitalisés au sein du service de néonatalogie de cet

hôpital, l’unité de l’hôpital cardiologique produit pour différents services du GHE

(néonatalogie, gastro-pédiatrie), ainsi que les poches de patients à domicile (enfants et

adultes). Les poches des patients à domicile ne pouvant être fabriquées par l’unité de l’hôpital

cardiologique font l’objet d’un contrat de sous-traitance auprès du laboratoire FASONUT. Au

moment de ce travail, l’unité de nutrition parentérale de l’hôpital de la Croix-Rousse n’étant

pas encore ouverte, c’est l’unité de l’hôpital Edouard Herriot (HEH) qui prenait en charge les

poches des patients hospitalisés en néonatalogie de la Croix-Rousse ainsi qu’une partie des

patients à domicile.

La diversité des formules de nutrition parentérale prescrite au sein des différents services

(réanimation néonatale principalement) ainsi que des besoins croissants (hospitalisation,

nutrition parentérale à domicile) obligent les PUI à fabriquer des mélanges dits « à la carte ».

Les poches étaient initialement produites par la technique de filtration stérilisante à l’aide

d’un filtre à 0.22µm, sous hotte à flux laminaire, ensuite remplacée par des plafonds

soufflants. Afin de répondre aux exigences de ces préparations, la PUI du Groupement

Hospitalier Edouard Herriot s’est dotée en 2014 d’un automate de NP EM2400 Baxa®.

D’après les Bonnes Pratiques de Préparations (1) (BPP), la qualification est une « Opération


19

destinée à démontrer qu'un matériel fonctionne correctement et donne réellement les résultats

attendus ». De plus, « Les appareillages, les équipements et les installations de préparation ou

de contrôle sont qualifiés avant utilisation : les certificats de qualification réalisés sous la

responsabilité des fournisseurs sont conservés pendant la "durée de vie" de ces appareillages,

équipements et installations ». A la livraison du matériel, une démarche de qualification s’est

alors mise en place afin de s’assurer et prouver sa conformité et son efficacité, avant son

utilisation en routine dans l’unité. Bien qu’indispensable, cette étape de qualification ne

dispense pas de réaliser des contrôles lors de la fabrication en routine.

L’objectif de ce travail est de présenter les démarches mises en place pour la qualification de

l’automate EM2400 Baxa®. Nous verrons donc dans un premier temps certaines généralités

au sujet de la nutrition parentérale puis de la réglementation concernant la qualification d’un

équipement. Dans un second temps, nous détaillerons les différents tests réalisés ainsi que les

résultats. Enfin, nous essayerons de proposer des recommandations pour la qualification

d’automate de NP.


20

Partie 1 : La nutrition parentérale

Généralités 1

Définitions 1.1

La nutrition parentérale (NP) est une technique de nutrition artificielle par voie intraveineuse

dont l’objectif est de couvrir les besoins nutritionnels quantitatifs (énergie) et qualitatifs de

patients n’ayant plus la possibilité d’assurer cette couverture par voie orale et/ou entérale.

Cette technique est dite « non physiologique » puisqu’elle n’utilise pas les différents organes

du tube digestif pour véhiculer les nutriments. On retrouve les macronutriments (protides,

glucides, lipides et Eau Pour Préparation Injectable) et les micronutriments (électrolytes, sels

minéraux, oligo-éléments, vitamines). L’ensemble des éléments constituant la nutrition

parentérale est appelé Mélange pour Nutrition Parentérale (MNP). Lorsque que le mélange

n’est constitué que de glucides et de protides (en plus des micronutriments) ce dernier est dit

binaire. On parlera de mélange ternaire en cas d’ajout de lipides. La NP peut être partielle (si

elle fournit seulement une partie des nutriments en complément d’une nutrition orale ou

entérale) ou totale (tous les nutriments nécessaires sont apportés en quantité suffisante).

La nutrition entérale (NE) est une méthode de substitution de l'alimentation orale permettant

d'apporter tous les nutriments nécessaires à l'organisme afin d'atteindre et de respecter un état

nutritionnel correspondant aux besoins et aux caractéristiques du patient, par une sonde

introduite dans le tube digestif par voie nasale ou par l'intermédiaire d'une stomie digestive.

Cette technique de renutrition est la technique de choix lorsque que le tube digestif est

fonctionnel. Les complications infectieuses sont moindres par rapport à la NP. A l’inverse de

la NP, elle prévient l’atrophie des villosités intestinales et éventuellement la translocation

bactérienne (2). De plus, la NE aurait un effet bénéfique sur la réponse systémique

inflammatoire (suite à une agression) et sur la stimulation du système immunitaire (3).


21

Indications et critères de choix entre NP et NE 1.2

La nutrition artificielle (NA) est indiquée lorsqu’un patient ne peut ou ne veut pas s’alimenter

en quantité suffisante afin de couvrir ses besoins énergétiques et protéiniques répondant aux

besoins métaboliques de l’organisme (dénutrition).

Le recours à la NA est indiquée dans diverses situations (4):

o pré- et/ou post-chirurgie : chez les patients ne pouvant reprendre une alimentation

couvrant 60% au minimum de leurs besoins nutritionnels, chez tout patient présentant

une complication post-opératoire précoce (sepsis, pancréatite aiguë) provoquant un

hypermétabolisme et une prolongation du jeûne,

o maladies inflammatoires chroniques intestinales : maladie de Crohn, rectocolite

hémorragique, insuffisance intestinale chronique (syndrome du grêle court,

subocclusion chronique),

o cancérologie : les cancers digestifs sont une cause fréquente de recours à la NP. Trois

situations peuvent nécessiter une NA : période périopératoire, au cours d’un traitement

par radiothérapie et/ou chimiothérapie et en phase palliative,

o hématologie : greffes de moelle osseuse (5).

Le recours à une NE ou une NP se base sur quatre critères (6) :

o évaluation de l’état nutritionnel,

o niveau des ingestas des deux dernières semaines,

o présence éventuelle d’un hypermétabolisme,

o existence de pertes digestives.


22

Le principe de base est d’utiliser la NE dès lors que le tube digestif est fonctionnel car les

complications sont moindres et son coût est dix fois moins élevé que la NP. La NP est

indiquée lorsque la NE ne peut couvrir les besoins énergétiques et/ou hydro-électrolytiques ou

lorsque celle-ci est contre-indiquée (vomissements répétés ou incoercibles, occlusion

intestinale, surface intestinale fonctionnelle insuffisante).


23

Figure 1. Arbre décisionnel du soin nutritionnel (7)


24

Modalités d’administration 1.3

Instauration d’une nutrition parentérale 1.3.1

L’introduction d’une nutrition artificielle parentérale chez un patient repose sur l’évaluation

de l’état nutritionnel ainsi que l’évaluation biochimique de la dénutrition.

L’évaluation de l’état nutritionnel repose sur différents éléments (4) (8) :

o signes cliniques décrits à l’interrogatoire : asthénie, diminution des capacités de

mémorisation, dyspnée d’effort,

o mesure du poids et de la taille puis évaluation de l’Indice de Masse Corporel (IMC),

o examen clinique : certains signes cliniques sont évocateurs de dénutrition (chute de

cheveux, peau sèche, ongles déformés et striés, fonte musculaire, langue oedématiée,

lésions gingivodentaires hémorragiques,

o évaluation de la prise alimentaire,

o mesure du tour de taille,

o évaluation de la composition corporelle (impédance bioélectrique) : masse grasse,

masse protéique, secteurs hydriques.

L’évaluation biochimique de la dénutrition se fait à l’aide de différents marqueurs :

l’albumine (demi-vie de 20 jours) et la pré-albumine ou transthyrétine (demi-vie de 2 jours),

la transferrine, la CRP, le taux de lymphocytes et des index multifactoriels comme

le Nutritional Risk Index (NRI) et le Mininutritional Assesment (MNA) qui est plus plutôt

utilisé chez la personne âgée.


25

Voies d’abords 1.3.2

On distingue deux voies d’abord vasculaire pour l’administration d’une NP : la voie veineuse

centrale et la voie veineuse périphérique.

Voie veineuse périphérique 1.3.2.1

La voie veineuse périphérique utilise préférentiellement les veines des membres supérieurs,

celles des membres inférieurs étant plus à risque de complications (infectieuses et

thrombogènes) (4). Il est nécessaire d’administrer de l’héparine afin d’éviter la formation de

thrombus dans la veine ponctionnée suite à l’inflammation de l’endoveine. Généralement, une

NP administrée par cette voie est complémentée d’une nutrition par voie orale ou entérale.

La voie veineuse est donc utilisée :

o lorsque le capital veineux périphérique est suffisant,

o pour des solutions de faibles osmolarités (inférieures à 800 mOsm/L) (6) (9),

o pour une durée de NP inférieure à deux semaines (car le capital veineux s’épuise

rapidement).

Voie veineuse centrale 1.3.2.2

La voie veineuse centrale est utilisée :

o lorsque le capital veineux périphérique est limité,

o pour l’administration de solutions dont l’osmolarité est supérieure à 800 mOsm/L

(apports caloriques importants),

o la durée prévisionnelle de la NP est supérieure à 2 semaines


26

C’est la voie d'administration de solutés de NP la plus sûre et la plus appropriée que ce soit en

néonatalogie, en pédiatrie ou chez les adultes. Grâce au débit élevé des veines cave, sous-

clavière et jugulaire, ce cathétérisme est utile pour l’administration intraveineuse de grandes

quantités de solutions hyperosmolaires (10). Le dispositif utilisé peut être soit un cathéter en

élastomère de silicone (peu thrombogène) soit un cathéter à site implantable (4).

L’administration des solutés se fait à l’aide de pompes (11), à débit réglable et disposant de

différents dispositifs de sécurité (détection d’air, détection d’occlusion, alarme de fin de

perfusion…).

La nutrition parentérale à domicile (NPAD) 1.3.3

Lorsque qu’une NP est prescrite pour une durée longue voire définitive, la seule alternative à

l’hospitalisation est la NPAD. Cependant, certaines conditions sont nécessaires pour la mise

en place de cette thérapie à domicile. La NPAD est principalement retenue pour les patients

présentant une insuffisance intestinale, qu’elle soit définitive ou transitoire, partielle ou totale

(maladie de Crohn, SIDA, complications de la radiothérapie dans un contexte

oncologique…). Toutefois, l’instauration de la NP se fera en milieu hospitalier afin d’évaluer

la tolérance ainsi que l’efficacité de la NP chez le patient. Il est aussi nécessaire de

familiariser le patient (ainsi que sa famille) avec son protocole. L’administration de la NP se

fait à l’aide d’une pompe programmable assurant un débit donné dont l’installation est

réalisée par un infirmier coordinateur en présence de l’infirmier diplômé d’état (IDE) (libéral

qui effectuera par la suite la surveillance du patient (9).


27

Modes d’administration 1.3.4

L’administration d’une NP peut se faire de manière cyclique (discontinue) ou continue.

La nutrition parentérale continue (NPC) correspond à la perfusion de l’ensemble des

nutriments sur la totalité du nycthémère et sans interruption (24 heures sur 24). C’est le

schéma d’administration le plus couramment utilisé en hospitalisation, principalement chez

des patients instables (patients en soins intensifs ou réanimation) (4). Elle permet d’éviter de

trop grandes variations lipidiques et glycémiques, les apports étant répartis sur toute la durée

d’administration.

La nutrition parentérale cyclique (NPCy) consiste à perfuser l’ensemble des nutriments sur

une durée comprise entre 8h et 12h (préférentiellement la nuit). Elle est contre-indiquée

lorsque les apports sont supérieurs à 3500 ml ainsi que chez l’insuffisant cardiaque. Elle

présente une efficacité identique à celle de la NPC (12). Ce schéma d’administration peut

s’avérer utile lors d’une prescription de NP sur une durée longue avec possibilité de

l’administrer à domicile.

Du fait de son administration discontinue, elle présente certains avantages :

o autonomie du patient pendant la journée,

o maintien d’une activité physique,

o amélioration de la qualité de vie (activités familiales, professionnelles et scolaires),

o conservation de l’alternance physiologique nutrition-jeûne,

o possibilité d’être associée à une alimentation orale (en fonction de l’indication).


28

Particularités pédiatriques 1.4

Le prématuré 1.4.1

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), la prématurité désigne toute naissance

ayant lieu avant le terme de 37 semaines d'aménorrhée (SA) révolues et après le terme de 22

semaines d'aménorrhée, quel que soit le poids du nouveau-né à condition que celui-ci ne pèse

pas moins de 500 grammes (13).

Cette notion recouvre trois sous-catégories:

o la prématurité extrême (naissance survenant avant la 28ème

SA),

o la grande prématurité (naissance survenant entre la 28e et la 32

e SA),

o la prématurité moyenne, voire tardive (naissance entre la 32e et la 37

e SA).

Du fait de faibles réserves en graisses et glycogène ainsi que d’une proportion importante de

tissus métaboliquement actifs, les nouveau-nés prématurés et/ou de faible poids sont à fort

risque de malnutrition et/ou d’hypotrophie acquise.

Deux grands principes doivent être respectés chez le nouveau-né prématuré : l’optimisation

précoce de la nutrition parentérale et l’introduction d’une nutrition entérale dès que possible,

préférentiellement avec du lait maternel (14).

La qualité du support nutritionnel est déterminante pour le devenir du prématuré, en

conditionnant sa croissance et la qualité de la croissance à court et long terme. Cela aura un

impact significatif sur la croissance staturo-pondérale, le pronostic neuro-développemental à

long terme (développement psychomoteur, les performances scolaires) et possiblement sur le

risque de survenue de maladies cardio-vasculaires et métaboliques à l’âge adulte (15) (16)

(17). L’objectif premier de la NP postnatale est d’apporter assez d’énergie (glucides et

lipides) pour compenser les pertes et éviter le catabolisme. La NP apporte aussi des acides


29

aminés permettant la synthèse protéique, des apports hydro-électrolytiques pour s’adapter à la

transition entre la vie fœtale et la vie postnatale tout en maintenant l’homéostasie.

Les nouveau-nés prématurés présentent de nombreuses particularités physiologiques

(principalement causées par l’immaturité d’une majorité de ses organes et tissus) (18) :

o immaturité du système immunitaire : responsable d’une sensibilité aux infections

bactériennes et virales (d’autant plus forte que la prématurité est importante). Les

germes les plus retrouvés sont les staphylocoques dorés et les staphylocoques à

coagulase négative,

o immaturité du système d’épuration rénale : diminution de la réabsorption tubulaire de

l’eau ainsi que du sodium. S’ajoutent aussi les pertes hydriques insensibles

difficilement quantifiables (respiratoires, cutanées et fécales),

o immaturité hépatique : nombreux déficits enzymatiques responsables d’une incapacité

de synthèse de certains acides aminés (cystéine, tyrosine). A l’inverse, d’autres

s’accumulent à cause d’une faible dégradation (phénylalanine, méthionine, thréonine).

De ce fait, certains acides aminés (cystéine) sont essentiels chez les prématurés,

o immaturité digestive : risque d’intolérance digestive ou de développement d’une

entérocolite ulcéro-nécrosante (ECUN), pathologie digestive sévère, associée à une

morbi-mortalité élevée (19).

Il est donc indispensable de prendre en compte ces particularités physiologiques afin

d’optimiser les apports qualitatifs et quantitatifs auprès de cette population.


30

L’enfant 1.4.2

La physiopathologie des enfants variant en fonction de leur âge, il est nécessaire de définir les

différents stades de l’enfance :

o le nouveau-né : des premières heures de vie au 28ème

jour,

o le nourrisson : du 28ème

jour à 2 ans,

o la petite enfance : de 2 à 6 ans,

o l’enfance : de 6 à 13 ans,

o l’adolescence : de 13 à 18 ans.

L’objectif de la prise en charge nutritionnelle chez l’enfant est de subvenir aux besoins de

base ainsi qu’à ceux nécessaires à la croissance. A la différence des adultes, les apports chez

l’enfant doivent fournir suffisamment d'éléments nutritifs pour l'entretien des tissus de

l'organisme mais aussi pour leur croissance, tout en compensant les pertes et les déficiences

liées à la situation pathologique. Ceci est particulièrement important dans la petite enfance et

lors de l'adolescence, périodes où la croissance est très rapide et où l’organisme est très

sensible à la restriction énergétique (20).

Besoins nutritionnels (macro et micronutriments) 1.5

Les besoins nutritionnels sont différents et spécifiques selon la tranche d’âge de l’enfant. Les

apports recommandés sont fonction de la situation clinique, l’âge et le poids du patient.

Les recommandations de bonnes pratiques en nutrition parentérale pédiatrique rédigées par un

groupe d’expert de L’European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and


31

Nutrition (ESPGHAN) et de l’European Society for Clinical Nutrition and Metabolism

(ESPEN) définissent trois périodes (20):

o la phase transitoire (première semaine de vie),

o la phase intermédiaire,

o la phase de croissance stable (augmentation régulière du poids).

Les recommandations d’apport sont extraites de ce document.

Les macronutriments 1.5.1

Energie non protéique 1.5.1.1

L'apport énergétique doit couvrir les besoins nutritionnels du patient, dont les différents

mécanismes de dépenses sont :

o le métabolisme basal : quantité d'énergie nécessaire afin de maintenir les processus

vitaux du corps. Le taux métabolique basal peut être augmenté dans certaines

situations pathologiques telles l’inflammation, la fièvre, les maladies chroniques

(cardiaque, pulmonaire), une intervention chirurgicale,

o l’activité physique : quantité d'énergie dépensée pour les déplacements quotidiens et

l'activité physique. Plus l’enfant est âgé, plus l'activité physique représente une

proportion importante de la dépense énergétique totale,

o la thermogénèse induite par l’alimentation : quantité d’énergie nécessaire à la

digestion et l’absorption des aliments. La voie d’administration des aliments (orale,

entérale ou parentérale) impacte cette dépense énergétique. De même, au cours d’une

NP totale, le mode d’administration (cyclique ou continue) influe sur les dépenses

énergétiques liées à l’alimentation (21) (22),


32

o la croissance : la maturation des organes étant rapide et la vitesse de croissance élevée

au cours des 2 premières années de vie (et plus tard à l'adolescence), des besoins

caloriques supplémentaires sont nécessaires durant ces périodes par rapport aux

adultes.

Chez le grand prématuré, les besoins énergétiques de base doivent être comblés rapidement

(dans la première semaine de vie), afin d’empêcher que le déficit énergétique s’accumule.

Les apports caloriques non protéiques sont couverts par les glucides et les lipides. 1g de

glucides apporte 4 kcal, 1g de lipides apporte 9 kcal. Les acides aminés (1g apporte 4 kcal)

sont quant à eux utilisés pour la synthèse protéique (18).

Tableau 1. Apports énergétiques totaux journaliers recommandés en fonction de l’âge (20)

Age (année) Apports énergétiques totaux (kcal/kg de

poids corporel)

Nouveau-né prématuré 110-120

0-1 90-100

1-7 75-90

7-12 60-75

12-18 30-60

Chez le grand prématuré (inférieur à 1000g), des apports de 40 à 55 kcal/kg sont nécessaires

dès le premier jour ; une augmentation rapide à 100-120 kcal/kg sera nécessaire pour favoriser

le développement et la croissance (17).


33

Les apports glucidiques (hydrates de carbone) 1.5.1.2

Les glucides représentent la principale source d'énergie et fournissent environ 40-60% de

l'apport en énergie dans les régimes occidentaux. Le glucose est utilisé par de nombreuses

cellules. C’est une source métabolique pour le muscle, le foie, le cœur, les reins, l'intestin et

l’unique source d'énergie pour le cerveau et les érythrocytes.

En NP parentérale pédiatrique, seul le glucose est utilisé comme hydrate de carbone. Il est

apporté par des solutions de glucose concentrées à 30, 50 ou 70%. Malheureusement, chez le

nouveau-né prématuré, les voies métaboliques du glucose sont immatures, un contrôle

régulier de la glycémie est recommandé. Les apports sont influencés par l’âge, la situation

clinique et la glycémie (sans dépasser le taux maximal d’oxydation du glucose) (18).

Les apports glucidiques doivent être augmentés progressivement. Même lors d’une

augmentation progressive, une intolérance glucidique peut être observée, il est alors

nécessaire de réaliser une perfusion d’insuline (23).

Les apports maximaux en glucides sont déterminés par la capacité d’oxydation du glucose,

soit entre 12 et 17 g/kg/jour. Il n’est pas recommandé de dépasser des apports supérieurs à 18

g/kg/jour. Des apports excessifs augmentent le risque de lipogenèse (avec excès de masse

grasse), d’hyperglycémie (et glycosurie) ainsi que d’hypercapnie. Afin d’avoir un apport

calorique satisfaisant, sans dépasser les apports glucidiques maximaux, il sera nécessaire

d’optimiser les apports lipidiques.


34

Tableau 2. Apports glucidiques recommandés en fonction du poids de l’enfant

Apports glucidiques (g/kg/jour)

Jour de NP à

partir de la

naissance

J1 J2 J3 J4

Poids

(kg)

<3 10 14 16 18

3-10 8 12 14 16-18

10-15 6 8 10 12-14

15-20 4 6 8 10-12

20-30 4 6 8 <12

>30 3 5 8 <10

Les apports lipidiques 1.5.1.3

Les émulsions lipidiques sont utilisées en NP pédiatrique comme source d’énergie non

glucidique. Les lipides sont des nutriments à haute densité énergétique avec une faible

osmolarité (les émulsions lipidiques étant isotoniques, elles peuvent être perfusées sur des

cathéters veineux périphériques (24)). Ils représentent entre 25 et 40% de l’apport énergétique

non protidique.

Ils sont source d’acides gras essentiels (AGE) tels que l’acide linoléique et linolénique ainsi

que de vitamines liposolubles. Ils sont stockés sous forme de triglycérides dans le tissu

adipeux. Chez les nouveau-nés prématurés, les émulsions lipidiques à 20% sont privilégiées ;

leur teneur plus faible en phospholipides améliore la tolérance lipidique.

Chez les nourrissons et nouveau-nés prématurés, il est préférable d’administrer les lipides en

continu sur 24 heures. Si la NP est administrée de manière cyclique (NP à domicile) les

émulsions lipidiques doivent être perfusées sur la même durée que les autres composants de la

NP.


35

L’administration de lipides doit intervenir avant 72h de vie. En effet chez le nouveau-né

prématuré, la non-administration d'émulsions lipidiques lors d’une NP totale peut conduire à

une carence en acides gras essentiels en seulement quelques jours. Par comparaison, chez

l’adulte, une carence en AGE s’observerait en 4 à 6 semaines. Il est recommandé d’introduire

les lipides à la dose de 0.5 à 1g/kg/jour en augmentant progressivement mais rapidement en

fonction des besoins, sans dépasser 3 à 4 g/kg/j (cet apport maximal est déterminé par les

capacités d’hydrolyse des triglycérides). Il est possible d’augmenter la dose de lipides de 0.5 à

1g/kg/j. Toutefois, une surveillance hépatique est nécessaire ainsi que le dosage sanguin des

triglycérides et acides gras libres. Chez les nourrissons une réduction de la dose de lipides est

à envisager si la concentration plasmatique de triglycérides dépasse 2.5 g/L. En cas d’apport

excessif ou inadapté, peut apparaître un syndrome de surcharge, associant fièvre,

hépatosplénomégalie, anémie, thrombopénie voire coagulation intravasculaire disséminée. Un

arrêt des lipides et une corticothérapie sont alors nécessaire pour traiter ce syndrome (25).

Certaines situations (infection non contrôlée, période péri-opératoire) nécessite la diminution

voire l’arrêt des lipides.

Une co-administration de L-carnitine peut être nécessaire, principalement chez le nouveau-né.

C’est est un composé naturel, apparenté aux acides aminés que l’on retrouve dans toutes les

cellules de l'organisme, surtout dans les muscles striés et le myocarde. Elle présente

différentes actions physiologiques nécessaires à la vie : transport des acides gras à longues

chaînes du cytosol vers la mitochondrie (beta-oxydation), rôle dans le métabolisme des corps

cétoniques avec stimulation de la cétogenèse hépatique et stimulation de l'utilisation des corps

cétoniques par les tissus extra-hépatiques (26).

Une co-administration de vitamine E (alpha-tocophérol) est aussi nécessaire afin d’éviter la

peroxydation lipidique au sein des membranes cellulaires. Les acides gras polyinsaturés sont


36

les plus sensibles à cette peroxydation. La majorité des émulsions lipidiques disponibles sur le

marché français (Medialipide®, SMOFLIPID

®…) contienne la vitamine E.

Tableau 3. Apports lipidiques recommandés

A l’instauration

(avant 72h de vie)

Progression Apport cible

Prématuré 0.5-1 g/kg/j 0.5-1 g/kg/j 3-4 g/kg/j

Nouveau-né > 34SA 0.5-1 g/kg/j 0.5-1 g/kg/j 2g/kg/j

Les apports protéiques 1.5.1.4

Les protéines sont les principaux composants structuraux et fonctionnels de toutes les cellules

dans le corps. Elles se composent de chaînes d'acides aminés reliés entre elles par des liaisons

peptidiques. Du point de vue nutritionnel, la composition en acides aminés est un aspect

important. En effet certains acides aminés sont dits essentiels. Ceux-ci sont les acides aminés

ne pouvant être synthétisés par l'homme et par conséquent doivent être fournis soit par

l’alimentation soit par la NP. Les acides aminés non essentiels peuvent être synthétisés à

partir d'autres acides aminés ou d'autres précurseurs.

Sur les vingt acides aminés existants, neuf sont essentiels, six sont non-essentiels et cinq sont

conditionnellement essentiels ou semi-essentiels (indispensables dans certaines situations

pathologiques comme l’immaturité des processus de synthèse chez le nouveau-né prématuré

(18)). La cystéine et la tyrosine deviennent essentielles chez le nouveau-né prématuré, leur

voie de métabolisation étant immature.


37

Tableau 4. Les différents acides aminés

Acides aminés essentiels Acides aminés semi-

essentiels

Acides aminés non

essentiels

Histidine

Thréonine

Tryptophane

Valine

Phenylalanine

Methionine

Lysine

Leucine

Isoleucine

Arginine

Cystéine

Glycine

Proline

Tyrosine

Alanine

Acide aspartique

Asparagine

Gutamine

Acide glutamique

Sérine

L’apport protéique à deux objectifs :

o couvrir les besoins en acides aminés essentiels,

o apport d’azote pour l’accrétion protéique (permet la synthèse de nouveaux tissus).

Une balance azotée positive est donc indispensable pour assurer la croissance du prématuré.

L’apport azoté doit débuter dès la naissance car les pertes protéiques sont importantes durant

les premiers jours de vie. Un apport minimal d'acides aminés de 1,5 g/kg/j permet de prévenir

un bilan azoté négatif ainsi qu’une perte musculaire (27). Toutefois, des apports plus élevés

(3 à 4g/kg/jour) sont nécessaires pour obtenir une prise de poids (particulièrement de masse

maigre) et faciliter l’accrétion protéique (18).

Tableau 5. Apports protidiques recommandés

Naissance Progression Apport cible

Prématuré 1.5-3 g/kg/j 0.5-1 g/kg/j 3.5-4 g/kg/j

Nouveau-né à terme 1-1.5 g/kg/j 0.5-1 g/kg/j 2.5-3 g/kg/j


38

Les micronutriments 1.5.2

Les apports hydriques 1.5.2.1

L’eau est un composant très important du corps humain, d’autant plus chez le nouveau-né où

elle représente 75% du poids total contre 50% chez un adulte (18). De plus, le renouvellement

de liquide est bien plus rapide chez le nouveau-né que chez l’adulte (25% de l’eau est

renouvelée par heure à la naissance contre 6% par heure à l’âge adulte). Le risque de

déshydratation est donc plus important chez le nouveau-né.

Les pertes hydriques sont d’origine multiple (18) :

o les pertes insensibles : transcutanées, respiratoires et fécales. Ces pertes sont

minoritaires mais pendant la première semaine de vie, les pertes insensibles d'eau

peuvent atteindre 100 ml/kg/jour (28).

o les pertes anormales : sont plus importantes en quantité. On distingue les pertes

digestives, les pertes liées à la fièvre ou la photothérapie. La fièvre augmente de 12%

les pertes insensibles par degré de fièvre au-dessus de 38°C (30). En cas de

photothérapie, les apports doivent être augmentés de 20 à 30% (29).

Les apports hydriques doivent aussi s’adapter à l’âge post-natal ainsi qu’au terme de

l’accouchement. C’est pourquoi se distinguent 3 phases dans l’adaptation de ces apports :

o la phase de transition correspond à la phase post-natale immédiate jusqu’au sixième

jour de vie. Cette phase est caractérisée par une oligurie et une phase diurétique où

les pertes hydriques sont favorisées par la diurèse ainsi que l’immaturité rénale et

cutanée. Lors de cette phase est acceptée une perte pondérale maximale de 10% du

poids de l’enfant. Une augmentation progressive est recommandée lors de cette

phase.


39

Tableau 6. Apports hydriques recommandés (en ml/kg/jour) en phase de transition (20)

Jour après la

naissance

1er

jour 2ème

jour 3ème

jour 4ème

jour 5ème

jour 6ème

jour

Nouveau-né à

terme

60-120 80-120 100-130 120-150 140-160 140-180

Prématuré>1500g 60-80 80-100 100-120 120-150 140-160 140-160

Prématuré<1500g 80-90 100-110 120-130 130-150 140-160 160-180

o la phase intermédiaire : elle est caractérisée par la diminution des pertes insensibles

en eau, la kératinisation de l'épiderme ainsi qu’une baisse du volume d'urine

d’environ moins de 1-2 ml/kg/h. Cette phase correspond à la deuxième semaine de

vie et se termine lorsque le poids de naissance est retrouvé (20). Le gain de poids

attendu lors de cette phase est 10 à 20 g/kg/jour.

Tableau 7. Apports hydriques recommandées (en ml/kg/jour) pendant la phase intermédiaire

Apports hydriques (ml/kg/jour)

Nouveau-né à terme 140-170

Prématuré >1500g 140-160

Prématuré <1500g 140-180

o la phase de croissance stable : elle est caractérisée par une augmentation continue du

poids du nouveau-né. Le but est de fournir assez d’eau au corps pour permettre la

synthèse de nouveaux tissus.


40

Les apports électrolytiques 1.5.2.2

Les ions sodium, potassium, calcium, magnésium et chlore sont nécessaires à la vie cellulaire.

Ces ions jouent aussi un rôle dans la transmission d’influx nerveux, la contraction musculaire

et participe à l’équilibre acido-basique.

Chez le nouveau-né prématuré, du fait de l’importance des pertes hydriques insensibles, une

hypernatrémie est fréquemment observée dans les premiers jours de vie (30). De plus,

l’hyperkaliémie est une complication possible dans les vingt-quatre premières heures chez le

nouveau-né prématuré. Cette hyperkaliémie est multifactorielle (acidose, hémolyse, lésions

tissulaires liées à l’accouchement) (31).

Entre le deuxième et le quatrième jour, il existe un risque important de déshydratation

hypernatrémique. Les apports hydro-électrolytiques doivent donc s’adapter à la perte de poids

et à la natrémie. Un apport de potassium est nécessaire lorsque que la kaliémie descend en

dessous de 4 mmol/L (29).

A partir du cinquième jour, le nouveau-né prématuré est capable dans certaines limites

d’adapter les sorties hydro-électrolytiques aux apports (31). Une surveillance biologique et

clinique est nécessaire pour une adaptation optimale des apports.

Tableau 8. Apports électrolytiques recommandés chez le nouveau-né durant le premier mois de vie et avant la phase de croissance stable

Sodium

(mmol/kg/jour)

Potassium

(mmol/kg/jour)

Chlore

(mmol/kg/jour)

Nouveau-né à terme 2-5 1-3 2-3

Prématuré >1500g 3-5 1-3 3-5

Prématuré <1500g 2-3 1-2 2-3


41

Tableau 9. Apports électrolytiques recommandés chez le nouveau-né durant le premier mois de vie pendant la phase de croissance

Sodium (mmol/kg/jour) Potassium (mmol/kg/jour)

Nouveau-né à terme 2-3 1.5-3

Nouveau-né prématuré 3-5 2-5

Les besoins en calcium et phosphore sont liés puisqu’ils participent à l’équilibre

phosphocalcique. La majorité de ces deux éléments est retrouvée dans l’os.

Le calcium est le minéral le plus abondant dans le corps. Environ 99% du calcium

corporel total se trouve dans le squelette, avec seulement de petites quantités dans le

plasma et liquide extravasculaire. Les réserves de calcium sont normalement

constituées pendant le troisième trimestre de la grossesse, il existe donc un risque de

carence chez le nouveau-né prématuré.

Le phosphore est un minéral intracellulaire majeur et important pour la minéralisation

osseuse..

Les nouveau-nés en phase de croissance devraient normalement recevoir entre 1,3 et 3

mmol/kg de poids corporel de calcium par jour et de 1 à 2,3 mmol/kg de phosphore

par jour tout en maintenant un rapport Calcium : Phosphore de 1.3 à 1,7:1 (20).

Lors de la sélection des solutés de nutrition parentérale il faut considérer le fait que les

cations Ca2+

peuvent précipiter avec des anions de phosphate inorganique. Dans une

certaine mesure, cela peut être évité en utilisant des composés organiques de

phosphore : phosphate di-sodique (Phocytan®).


42

Le magnésium est le quatrième métal le plus abondant dans le corps ainsi que le

second électrolyte intracellulaire le plus abondant. L'importance physiologique du

magnésium réside dans son rôle dans le développement du squelette et dans le

maintien du potentiel électrique des nerfs et des membranes musculaires.

Des apports insuffisants de calcium, phosphore et magnésium peuvent induire un

rachitisme, des fractures osseuses, ainsi qu’un ralentissement de la croissance (32)

(33).

Tableau 10. Apports recommandés en calcium, phosphore et magnésium

Calcium

mg(mmol)/kg/jour

Phosphore

mg(mmol)/kg/jour

Magnésium

mmol/kg/jour

0-6 mois 32 (0.8) 14(0.5) 5

7-12 mois 20(0.5) 15(0.5) 4.2

1-13 ans 11(0.2) 6(0.2) 2.4

14-18 ans 7(0.2) 6(0.2) 2.4

Les sels minéraux et élément trace 1.5.2.3

Les oligo-éléments ou éléments traces regroupent entre autre le fer, zinc, chrome,

cuivre, manganèse et sélénium. Chez le nouveau-né, ils sont normalement apportés par

le lait maternel. Une nutrition parentérale prolongée (supérieure à trois semaines)

expose donc à un risque de carence. Afin de prévenir cette situation, les mélanges de

nutrition parentérale sont supplémentés en certains éléments (20).


43

D’un point de vue nutritionnel, on peut distinguer deux types d’oligo-éléments selon le

risque de carence (34):

o oligo-éléments essentiels à risque de carence démontré: magnésium, iode, fer,

cuivre, zinc, sélénium, chrome et molybdène,

o oligo-éléments essentiels à faible risque de carence ou non prouvée chez

l'homme: manganèse, silicium, vanadium, nickel et étain.

Les oligo-éléments participent au bon fonctionnement de l’organisme. Parmi eux, le

chrome et le zinc interviennent dans le métabolisme des glucides, des protéines et des

lipides. Le cuivre, le molybdène, le sélénium et le manganèse ont un rôle dans le

fonctionnement des systèmes enzymatiques. L’iode est indispensable à la synthèse des

hormones thyroïdiennes (18).

Tableau 11. Apports recommandés en oligo-éléments chez le nouveau-né prématuré

Eléments Apports recommandés (µg/kg/jour)

Fer 200

Molybdène 1

Zinc 2-3

Sélénium 450-500

Les apports vitaminiques 1.5.2.4

Les vitamines sont des substances organiques actives, vitales, qui ne sont pas synthétisées par

l’organisme, mais participent à la croissance et au développement des enfants.


44

On distingue :

o les vitamines hydrosolubles : vitamines C, B1, B2, B3, B5, B6, B9 et B12

o les vitamines liposolubles : la vitamine A aurait un rôle protecteur vis-à-vis des

dysplasies broncho-pulmonaires, la vitamine E a un rôle antioxydant, la

vitamine D intervient dans le métabolisme phosphocalcique et la vitamine K

joue un rôle dans la synthèse des facteurs de la coagulation (20).

En NP, les vitamines sont habituellement administrées sous forme d'un mélange de diverses

vitamines. Lorsqu'elles sont administrées par voie intraveineuse, certaines vitamines peuvent

adhérer à la tubulure et ou être dégradée par la lumière, posant un véritable problème

pharmacologique. Par conséquent, la quantité réelle de vitamines délivrée au patient peut être

beaucoup plus faible que la dose prévue, particulièrement dans le cas du rétinol (vitamine A)

ainsi chez les prématurés qui reçoivent des solutions avec des débits lents de perfusion. Les

apports optimaux de vitamines par voie parentérale pour les enfants et les nouveau-nés n’ont

jamais été déterminés précisément.

Les nouveau-nés et enfants recevant une NP devraient recevoir une supplémentation en

vitamines. Afin d’augmenter la stabilité vitaminique, il convient s’il est possible d’ajouter une

émulsion lipidique au mélange de nutrition parentérale. Les recommandations actuelles sont

basées sur une administration quotidienne de vitamines, à l’exception de la vitamine K, qui

peut s’administrer hebdomadairement (35). Les apports optimaux de vitamines par voie

parentérale pour les enfants et les nouveau-nés n’ayant jamais été déterminés précisément, les

recommandations sont basées sur des avis d’experts regroupés par l’ESPEN et l’ESPHGAN.

Le dosage des concentrations sanguines de vitamines peut être nécessaire en fonction des

indications cliniques ainsi que chez les patients avec nutrition parentérale à long terme (20).


45

Tableau 12. Apports recommandés en vitamines (21) (38) (39) (40)

Vitamines liposolubles

Vitamines Nourrissons Enfants

A (µg/kg/jour)

Retinol

150-300 150

D (µg/kg/jour)

Ergocalciferol (D2) et

Cholecamciferol (D3)

0.8 (32 UI) 10 (400 UI)

E (mg/kg/jour)

Tocophérol

2.8-3.5 7

K (µg/kg/jour) 10 200

Vitamines hydrosolubles

Vitamine C (mg)

Acide ascorbique

15-25 80

Vitamine B1 (mg)

Thiamine

0.35-0.50 1.2

Vitamine B2 (mg)

Riboflavine

0.15-0.20 1.4

Vitamine B3 ou PP (mg) 4.0-6.8 17

Vitamine B5 (mg)

Acide pantothénique

1-2 5

Vitamine B6 (mg)

Pyridoxine

0.15-0.20 1

Vitamine B8 ou H (µg)

Biotine

5-8 20

Vitamine B9 (µg)

Acide folique

56 140

Vitamine B12

Cobalamine

0.3 1


46

Surveillance clinique et biologique 1.5.3

La surveillance clinique et biologique permet de veiller sur l’efficacité et la tolérance de la

nutrition parentérale ainsi que sur la prévention des complications (4).

Tableau 13. Eléments de surveillance avant l’instauration d’une NP (4) (24) (41)

Type de surveillance Examen à réaliser

Biologique

Ionogramme sanguin (sodium, potassium,

calcium, phosphore, magnésium)

Ionogramme urinaire

Glycémie

Triglycéridémie

Numération Formule Plaquettaire

Bilan hépatique : ASAT, ALAT, PAL, GGT,

bilirubine

Clinique Données anthropométriques : poids, taille,

circonférence de la tête

Tableau 14. Eléments de surveillance au cours d’une NP (4) (24) (41)

Type de surveillance Examen à réaliser Fréquence

Biologique

Ionogramme sanguin Quotidienne les

premiers jours

Ionogramme urinaire

Glycémie

Triglycéridémie

Numération Formule Plaquettaire

Bilan hépatique Un par semaine

Glycémie capillaire Pluriquotidienne

Clinique

Données anthropométriques

Quotidienne Température

Contrôle de la voie veineuse

Examen physique


47

Les processus de préparation 2

La préparation de médicaments stériles, tels que les mélanges de nutrition parentérale,

impose des exigences particulières en vue de réduire les risques de contaminations

microbiennes, particulaires et pyrogènes. Ils ne doivent donc contenir ni micro-organismes ni

endotoxines bactériennes. Afin de garantir la stérilité et la conformité physicochimique des

MNP, des contrôles sont réalisés en fin de fabrication ou sur les préparations terminées, mais

il est aussi important de veiller à la qualité des matières premières, des articles de

conditionnement, à la validation et la maîtrise des procédés de préparation ainsi que des

contrôles microbiologiques et particulaires de l’environnement.

Les matières premières utilisées pour la préparation des médicaments stériles sont soit des

matières premières à usage pharmaceutique soit des spécialités pharmaceutiques stériles. Elles

répondent aux spécifications de la Pharmacopée Européenne concernant notamment la

contamination microbiologique initiale et les endotoxines bactériennes.

Les Bonnes Pratiques de Préparation (1) décrivent trois procédés de préparation :

o la stérilisation terminale,

o la filtration stérilisante,

o la préparation aseptique.

Stérilisation terminale 2.1

La stérilisation est une opération ayant pour but d’éliminer ou de détruire tous les

microorganismes vivants. Elle est dite terminale car cette opération est réalisée lorsque le

produit est dans son conditionnement final scellé répondant aux exigences de la Pharmacopée.


48

Il existe différentes méthodes de stérilisation : stérilisation par la chaleur (humide ou sèche),

par rayonnements ionisants (rayons X, γ, UV…), par l’oxyde d’éthylène, par formaldéhyde.

La stérilisation par la chaleur humide (autoclave) dans l'emballage définitif, lorsqu'elle est

réalisable, constitue actuellement la méthode de référence (industrie pharmaceutique). Mais

ces procédés ne sont pas utilisables pour les MNP (dégradation de ces composants ainsi que

des réactions entre eux).

Filtration terminale et stérilisante 2.2

Le procédé 2.2.1

La filtration stérilisante se déroule en trois étapes (36) :

o préparation du mélange binaire aqueux. Il contient les acides aminés, le glucose, l’eau

et les micronutriments,

o filtration par transfert sous pression positive d’azote du mélange binaire à l’aide d’une

ligne de filtration stérile et apyrogène au travers d’un filtre stérile avec des pores d’un

diamètre ≤0.22 µm,

o transfert stérile des lipides dans la poche (si besoin), en aval du filtre, sous pression

positive d’azote ou par gravité.

Le mélange binaire est obtenu par mélange des différents nutriments (glucose, acides aminés,

l’eau et les micronutriments) après une mesure précise à l’aide de seringues et éprouvettes.

Pendant l’opération les flacons sont ouverts dans un environnement de classe A : on parle de

système dit « ouvert ». L’ensemble est ensuite versé dans un container stérile en acier

inoxydable. Après homogénéisation (barbotage à l’azote) dans le container, le gaz propulseur

(azote) va entrainer le MNP dans la ligne de filtration, jusqu’à une poche stérile. La filtration

est à effectuer aussi près que possible du point de remplissage. Les opérations qui suivent la


49

filtration stérilisante sont réalisées dans des conditions aseptiques, sous environnement de

classe A. L’intégrité des filtres est à vérifier avant usage lorsque la conception du filtre le

permet (1), sinon après usage, grâce à un dispositif adéquat. L’émulsion lipidique ne peut, au

contraire du mélange binaire, passer au travers du filtre. La pression ainsi que le passage à

travers le filtre entrainerait une perte de stabilité de l’émulsion lipidique et un colmatage du

filtre. Les lipides sont donc amenés par transfert aseptique, en aval du filtre, par gravité (36).

Figure 2.Conditionnement des poches de mélanges nutritifs parentéraux par filtration stérilisante sous hotte à flux laminaire horizontal

Réglementations 2.2.2

Les préparations stériles sont réalisées dans des zones d’atmosphère contrôlée (ZAC) qui sont

classées selon leur niveau de contamination. Chaque opération de préparation requiert un

niveau approprié de propreté de l’environnement de façon à réduire le risque de


50

contamination particulaire ou microbienne des matières premières et des préparations

terminées (1).

La préparation du mélange destiné à la filtration stérilisante doit être effectuée à minima dans

une ZAC de classe B de la classification EN/ISO 14644-1. La filtration stérilisante qui s’en

suit, ainsi que tout rajout aseptique (émulsions lipidiques, médicaments…) doivent être

effectués dans une ZAC de classe A de la classification EN/ISO 14644-1 (hotte à flux

laminaire, plafonds soufflants) elle-même située dans une ZAC de classe B.

Tableau 15. Caractéristiques particulaires des différentes zones d’atmosphère contrôlée (1)

Tableau 16. Recommandations pour la surveillance microbiologique des zones d’atmosphère contrôlée en activité


51

Avantages et inconvénients 2.2.3

Avantages Inconvénients

Adaptée à la production de poches en séries,

de même composition et de volume ≥ 2000

mL (NP pour patients à domicile) : gain de

temps d’environ 6 minutes par poche par

rapport à une méthode de transfert stérile

automatisé (37)

Peu adaptée pour les poches de petits

volumes (≤1000 mL) avec une composition

qui change quotidiennement (NP pour

patients hospitalisés, principalement en

néonatalogie) : perte d’environ 3 minutes par

poche par rapport à une méthode de transfert

stérile automatisé (37)

Meilleur précision massique et d’osmolalité

Moins bonne précision pour les

concentrations en sodium et potassium par

rapport à une méthode de transfert stérile

automatisé (37) (38)

Préparation en système « ouvert » : les

flacons ouverts sont jetés en fin de

production, même s’il reste de la matière

première

Manipulation des containers en acier

inoxydable compliquée : leur poids est

source de fatigue pour le personnel

Equipements nécessaires : circuit pour

l’azote, lavage et stérilisation des containers

en acier


52

Répartition aseptique 2.3

Manuelle 2.3.1

La préparation aseptique consiste à réaliser une préparation stérile à partir de matières

premières stériles, dans un article de conditionnement stérile, en maintenant la stérilité tout au

long de la fabrication (39). On parle de répartition aseptique manuelle lorsque chaque

nutriment du mélange de nutrition parentérale est prélevé dans son contenant sans l’ouvrir.

Cette technique se fait en système clos; chaque nutriment est prélevé à l’aide d’une seringue

stérile ou via une tubulure stérile, dans son contenant, afin d’être directement injecté dans la

poche stérile. Il n’y a donc aucun contact avec l’environnement extérieur. Le contrôle du

volume est effectué par gravimétrie.

Selon les BPP (1), toutes les manipulations doivent être effectuées dans un environnement de

classe A de la classification EN/ISO 14644-1.

Avantages Inconvénients

Système clos : le risque de contamination

microbienne est faible d’autant plus que

toutes les manipulations sont effectuées en

classe A

Technique entièrement manuelle : risque

d’erreur ou d’oubli de certains nutriments

Coût maitrisé puisque seul le volume

nécessaire de matières premières est prélevé

Chaque nutriment est prélevé et mesuré à

l’aide d’une seringue stérile : chronophage et

pénibilité pour le personnel dû à la répétition

des gestes

Technique adaptée pour un faible volume de

préparation journalière

Nécessité de disposer d’une enceinte de

classe A de taille conséquente : stockage de

tous les flacons de matières premières et du

matériel pour la fabrication des poches


53

Automatisée 2.3.2

A l’instar de la répartition aseptique manuelle, ce procédé est réalisé en système clos. La

différence est que le transfert des matières premières ne se fait plus manuellement mais à

l’aide d’un automate. Les automates pour la fabrication de poches de nutrition parentérale

utilisent comme principe de fonctionnement la gravimétrie (pesée de la poche à l’aide d’une

balance intégrée à l’automate) et la volumétrie (40).

Il existe plusieurs générations d’automate de fabrication. Seront présentés les automates

disponibles en France (40) :

o L'Automix® (Baxter) est l'un des premiers automates commercialisés. Il existe sous

deux versions (l'Automix® 3 et l'Automix® 3+3) composé de 3 ou 6 pompes

péristaltiques permettant alors de mélanger 3 ou 6 solutés différents. Le remplissage se

fait à l'aide de lignes de remplissage indépendantes reliant les flacons de matières

premières à la poche finale, via les pompes. La pesée des différents constituants est

réalisée dans la poche, seuls les liquides transférés sont donc pesés,

o Le Micromix® (Baxter) permet le mélange de 10 solutions différentes. Il est

principalement utilisé pour le remplissage des solutions de micronutriments. Les

solutions sont pesées dans un réservoir de 50 ml suspendu à une cellule de pesée

remplie par pression négative et vidée dans la poche finale à l'aide d'une pompe à galet

et par pression positive,

o Le MicroMacrocompounder® (Baxter) disponible existe en deux versions (MM12 et

MM23), permettant donc le mélange de 12 ou 23 solutions différentes. Il fonctionne à

l’aide d’une pompe péristaltique ainsi que des systèmes de valves rotatives. Les

flacons de matières premières sont reliés aux valves par des tubulures en PVC.


54

Différentes tubulures existent en fonction du type de flacon de matières premières

(souple, rigide, grand ou petit volume, seringue),

o Le Siframix® M31 et M32 (Sifra) est constitué de 2 modules (le M31 pour les

macronutriments et le M32 pour les micronutriments. Pour chacun des modules, la

pesée est réalisée au niveau des matières premières.

o Exacta-Mix 2400 (Baxter) : description dans le paragraphe 1.2 de la Partie 3.


55

Tableau 17. Caractéristiques des différents automates

Systèmes

l'Automix®

3

(Automix®

3+3)

Micromix® MM12

(MM23)

Siframix®

M31

Siframix®

M32

Laboratoires Baxter Baxter Baxter Sifra Sifra

Fonctionnement Gravimétrie (pesée de la

poche finale) Volumétrie

Gravimétrie (pesée des

matières premières)

Volume mesuré

(ml) 20 à 500 1 à 650 0.2 à 9999 6 à 5000 3 à 500

Nombre de voie

de prélèvement 3 (6) 10 12 (23) 5 5

Fonctionnement

simultané des

pompes

non non oui oui

Logiciels Multitask® Multitask® TPN Baxa® Sunmix® Sunmix®

Automix® MicroMacrocompounder

®

Figure 3. Différents exemples d’automates de remplissage par transfert stérile


56

Avantages 2.3.2.1

o Le temps de fabrication est diminué par rapport aux méthodes manuelles : selon les

études et pour des poches de faibles volumes, un gain de 3 à 8 minutes par poches est

estimé en faveur des techniques automatisées par transfert stérile (37) (41) (42). Une

augmentation de la productivité est observée d’autant que le nombre de personnes

nécessaire à la fabrication est diminué (43). Cette méthode de fabrication est d’autant

plus intéressante que le volume des poches à fabriquer est faible,

o Meilleur précision des contrôles massiques et physicochimiques : Zegbeh et al.

rapportent une précision plus importante concernant les concentrations sodiques et

potassiques,

o Excellente reproductibilité et exactitude,

o L’utilisation de logiciels associés aux automates permet la transformation de la

prescription en fiche de fabrication et un gain de temps (44) (45). Certains logiciels

permettent de faire des calculs précis, éditer les étiquettes et les fiches de fabrication,

transmettre les volumes à prélever directement aux automates. L’automate permet

aussi de diminuer le nombre de personnes nécessaires à cette activité (40).

Inconvénients 2.3.2.2

o Le temps de montage et démontage de l’automate est important : le temps nécessaire à

la configuration de l’automate ainsi que la connexion des flacons sur chacun des ports

est en moyenne de 45 minutes (pour le BAXA EM 2400®). Afin d’optimiser ce temps,

il est possible de réaliser le montage qu’hebdomadairement, entrainant une diminution


57

des consommations de consommables et un gain de temps de personnel, mais avec une

phase de validation et de monitoring du process beaucoup plus complexe.

o La qualification de l’automate est une étape fastidieuse et chronophage : cette

opération comprend entre autres les étapes de calculs des facteurs de débit pour

chaque ingrédient et pour chaque vitesse de rotation de la pompe, des tests de

remplissage aseptique etc…

o Le temps de fabrication des poches de grands volume est élevé (principalement pour

les poches destinées à des patients adultes). Selon Zegbeh et al. (37), la fabrication

d’une poche d’un volume de 2000 ml prendrait en moyenne 14 minutes par transfert

stérile automatisé (temps comprenant la configuration de l’automate, la connexion des

flacons, le remplacement des consommables et le remplissage des poches). Les

vendredis, où l’activité est triplée dans notre unité de production, en raison de la

fabrication des poches pour tout le weekend, il est nécessaire de disposer d’une

alternative pour la fabrication des poches de grand volume,

o Des ajouts manuels sont nécessaires : les automates ne sont pas capables de prélever la

matière première en deçà d’un certain volume (0.2 mL pour le Baxa Exactamix 2400,

1 mL pour le Micromix®). Cela concerne principalement quelques médicaments qui

sont rajoutés ponctuellement au mélange de nutrition parentérale (vitamine K). Ces

volumes sont donc rajoutés manuellement directement dans la poche, au travers d’un

filtre à 0.22µm, augmentant le risque de contamination microbiologique du mélange.


58

Partie 2 : Qualification et validation

Définitions 1

Selon les BPP (1), la qualification est une opération destinée à démontrer qu'un matériel

fonctionne correctement et donne réellement les résultats attendus.

La validation représente la confirmation par examen et apport de preuves tangibles que la

mise en œuvre ou l'utilisation de tout processus, procédure, produit, activité ou système

permet réellement d'atteindre les résultats escomptés.

La validation d’une méthode consiste en l’apport de preuves que les performances de la

méthode répondent aux exigences de l’usage auquel elle est destinée. Toute méthode de

préparation et de contrôle est validée avant sa mise en œuvre. Toutes les modifications de ces

méthodes sont suivies impérativement d’une nouvelle validation. Les résultats des validations

sont conservés conformément aux règles d'archivage. La validation d’un processus se fait

seulement sur des équipements déjà qualifiés.

Réglementations 2

En France 2.1

Les Bonnes Pratiques de Préparation (BPP) (1) 2.1.1

Publiées au Journal Officiel du 21 novembre 2007, les BPP représentent le texte de référence

opposable destiné aux pharmaciens de ville et aux PUI, afin de garantir la qualité des

préparations pharmaceutiques. Ce texte expose les principes de bonnes pratiques s’appliquant

à l’ensemble des préparations (magistrales et hospitalières) réalisées dans les PUI autorisées.

Les BPP s’appliquent aux préparations hospitalières réalisées en petites séries ; le seuil


59

maximal étant fixé à 300 unités par lot. Au-delà de ce seuil, les préparations doivent répondre

aux exigences des BPF.

Les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) (46) 2.1.2

Le texte de la nouvelle version des Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments à usage

humain (BPF) a été publié au Bulletin officiel n° 2015/12 bis du Ministère des Affaires

Sociales et de la Santé en mars 2016. Les BPF sont adaptées des textes européens. Les

industries pharmaceutiques françaises doivent s’y conformer. Elles définissent que « les

fabricants sont tenus de définir le travail de validation à effectuer en vue de démontrer qu’ils

contrôlent les aspects critiques de leurs opérations spécifiques. Les changements importants

apportés aux installations, équipements et procédés susceptibles d’influencer la qualité du

produit, doivent être validés. Une méthode axée sur une évaluation des risques doit être

utilisée afin de déterminer le champ d’application et l’étendue de la validation ».

Les BPF sont actuellement organisées en 3 parties :

o Partie 1 : Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments à usage humain,

o Partie 2 : Bonnes Pratiques de Fabrication pour les substances actives utilisées comme

matière première dans les médicaments,

o Partie 3 : Documents relatifs aux bonnes pratiques de fabrication.

Les BPF des médicaments à usage humain comportent 9 chapitres et 19 Lignes Directrices : le

chapitre 5 « Production » et la ligne directrice 15 « Qualification et validation » décrivent les

principes de la validation des procédés de fabrication.

La partie 2 reprend les travaux d'harmonisation de l’International Conference of

Harmonisation (ICH) Q7 GMP for Active Pharmaceutical Ingredient. Cette partie relative aux


60

principes actifs, a contrario de la partie 1 où des référentiels spécifiques s'appliquent en

fonction des pays (BPF 2015/12 bis en France, 21 Code of Federal Regulations 211 aux États-

Unis), est harmonisée au niveau des pays majeurs de l'ICH (Europe, États-Unis, Japon

notamment).

En Europe : EudraLex (47) 2.2

EudraLex est l'ensemble des règles et règlements régissant les médicaments dans l'Union

Européenne. EudraLex contient 10 volumes dont le volume 4 « Good Manufacturing Practice

(GMP) Guidelines: medicinal products for human and veterinary use » contient des

orientations pour l'interprétation des principes et lignes directrices de bonnes pratiques de

fabrication des médicaments à usage humain et vétérinaire prévu par les directives de la

Commission 91/356/CEE, telle que modifiée par la directive 2003/94/CE (48) et 91/412/CEE.

Aux Etats-Unis 2.3

Guidance For Industry 2.3.1

En 1987, la Food and Drug Administration (FDA) met à disposition un guide intitulé

« Guideline on General Principles of Process Validation » où sont énoncés les éléments de

validation de process que la FDA considère comme acceptables pour la préparation de

produits pharmaceutiques destinés à l’homme et l’animal (49). Ce guide a été révisé et mis à

jour en 2001 « Process Validation: General Principles and Practices » (50). Les lignes

directrices révisées fournissent également des recommandations à l'initiative de la FDA

intitulée «Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practices for the 21st Century - A

Risk-Based Approach», notamment en ce qui concerne l'utilisation des progrès


61

technologiques dans la fabrication de produits pharmaceutiques. Dans ce guide apparaissent

les notions de gestion des risques et système qualité à tous les stades du cycle de vie du

processus de fabrication.

21 Code of Federal Regulations 211 (51) 2.3.2

La partie 211 du titre 21 du Code of Federal Regulation, établit par la FDA, correspond au

Current Good Manufacturing Practice, l’équivalent des BPF en France. Cette partie traite des

locaux et du personnel nécessaire à la fabrication, au conditionnement des produits

pharmaceutiques.

Règlementations internationales 2.3.3

International Conference on Harmonization of Technical 2.3.3.1

Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

(ICH)

L’ICH est une structure internationale regroupant des autorités de réglementation et différents

représentants de l'industrie pharmaceutique (en provenant d’Europe, du Japon et des États-

Unis) afin de discuter des aspects scientifiques et techniques de l'enregistrement des

médicaments. Son but est d'harmoniser les données et les règlements, de s'assurer de la qualité

et de l'efficacité des médicaments développés et enregistrés dans les différents pays. Sont

émises des lignes directrices faisant office de recommandations que les laboratoires

pharmaceutiques sont tenus de suivre pour le développement et la fabrication de

médicaments. Ces lignes directrices forment une base pour l’application des BPF dans

l’industrie pharmaceutique. Pour exemple, l’ICH Q1 concerne les essais de stabilité, l’ICH

Q10 le système de qualité pharmaceutique.


62

Normes ISO (International Organization of Standardization) (52) 2.3.3.2

Une norme est « un document qui définit des exigences, des spécifications, des lignes

directrices ou des caractéristiques à utiliser systématiquement pour assurer l'aptitude à

l'emploi des matériaux, produits, processus et services ». L'ISO a publié plus de 21000

normes internationales. Certaines normes ISO concernent l’activité pharmaceutique comme la

norme ISO 14644 «Salles propres et environnements maîtrisés apparentés » ou ISO 13408

« Traitement aseptique des produits de santé ».


63

Les étapes de qualification 3

Qi : Qualification d’installation ; QO : Qualification opérationnelle ; QP : Qualification de Performance ; SAT : Site Acceptance Test ; FAT : Factory Acceptance Test

Figure 4. Les différentes étapes de la qualification d’équipements (53)

La qualification est une suite d’étapes logiques, qui peuvent être effectuées par le fournisseur

de l’équipement, une société extérieure spécialisée dans ces opérations ou l’utilisateur lui-

même. Ces étapes précèdent l’utilisation de l’équipement.

Prérequis 3.1

La préparation des médicaments stériles impose des exigences particulières en vue de réduire

les risques de contaminations microbiennes, particulaires et pyrogènes tout en garantissant

une conformité physicochimique, gravimétrique. Outre les moyens adaptés en locaux et

matériels, la qualité dépend de la mise en place d’un système de gestion de la qualité,


64

comprenant notamment des procédures et instructions tant sur les méthodes de préparation

que sur la qualification et la maintenance des appareils et des installations.

Les activités de validation et qualification doivent être planifiées. Les étapes et éléments

importants seront définis et documentés. Ce document, pouvant être appelé plan directeur de

validation devrait comporter à minima les informations suivantes :

o politique de validation,

o structure organisationnelle des activités de validation,

o relevé des installations, systèmes, équipements et procédés à valider,

o format de la documentation (format à utiliser pour les protocoles et les rapports),

o planification et programmation,

o maîtrise des changements,

o référence aux documents existants.

De plus, il est nécessaire de rédiger un protocole de validation avant la mise en œuvre des

manipulations. Ce protocole doit être relu et validé. Il doit définir les étapes critiques et les

critères d’acceptation. Suite aux manipulations un rapport présentant les résultats obtenus, les

commentaires des déviations constatées et les conclusions (y compris sur les changements

recommandés en vue de remédier aux lacunes constatées) doit être rédigé. Enfin, une

libération officielle (autorisation manuscrite) doit être faite.

Qualification de conception (QC) 3.2

La qualification de conception est la première étape de la validation de nouveaux

équipements, systèmes ou installations, sous la responsabilité du fournisseur. Le fabricant


65

doit fournir à l’utilisateur les documents démontrant la conformité du matériel aux BPF. Cette

étape précède l’achat de l’équipement. L’utilisateur pourra alors vérifier si les spécifications

techniques et fonctionnelles sont en accord avec ses exigences énoncées dans le cahier des

charges. Il est possible à ce stade, de refuser l’achat ou de demander des rectifications au

fournisseur.

Qualification d’installation (QI) 3.3

La qualification d’installation correspond à une étape de vérification documentée que les

installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été installés ou modifiés, sont conformes

à la conception approuvée, au cahier des charges et aux recommandations du fabricant

(vérification statique). La QI inclut l’installation de l’équipement avant branchement, les

exigences d’entretien, les exigences d’étalonnage, la vérification des matériaux de

construction.

Selon les BPF (46), la QI devrait comporter à minima les éléments suivants :

o installation des équipements, canalisations, maintenance et appareillages de mesure

contrôlés au regard des plans de réalisation et des spécifications en vigueur,

o collecte et examen des instructions opératoires et des exigences en matière d’entretien

du fournisseur,

o exigences en matière d’étalonnage,

o vérification des matériaux de construction.

L’utilisateur doit s’assurer que la totalité des équipements est fournie, que l’espace prévu à

son installation est suffisant, que le personnel est présent pour une formation.


66

Qualification opérationnelle (QO) 3.4

Elle succède à la QI. C’est la vérification documentée que les installations, systèmes et

équipements, tels qu’ils ont été installés ou modifiés, fonctionnent comme prévu sur toute la

gamme d’exploitation (vérification dynamique). Cette vérification se fait en dehors de toute

activité.

La qualification opérationnelle devrait comporter à minima les éléments suivants :

o des essais développés à partir de la connaissance des procédés, systèmes et

équipements,

o des essais visant à inclure une condition ou un ensemble de conditions englobant les

limites d’exploitation supérieures et inférieures, parfois qualifiées de conditions

représentatives du «pire cas» (« worst case »).

Une fois cette étape terminée, les procédures d’étalonnage, d’exploitation et de nettoyage

doivent être terminées, la formation des opérateurs achevée.

Le bon déroulement de la QO doit permettre une libération officielle des installations,

systèmes et équipements.

Qualification de performance (QP) 3.5

La qualification de performance succède aux étapes de qualification d’installation et

opérationnelle lorsque ces dernières se sont déroulées avec succès. C’est la vérification

documentée que les installations, systèmes et équipements, tels qu’ils ont été agencés, sont en

mesure de fonctionner de manière efficace et reproductible, sur la base de la méthode

opérationnelle approuvée et de la spécification du produit (intégration des procédures, du


67

personnel, des matières premières). Cette étape, réalisée en activité, permet de démonter s’il

est possible d’atteindre les résultats attendus avec le nouveau système ou matériel.

Elle devrait comporter à minima les éléments suivants :

o essais réalisés au moyen d’équipements de production, de substituts qualifiés ou de

produits simulés, développés à partir de la connaissance du procédé et des

installations, systèmes ou équipements,

o essais visant à inclure des conditions englobant les limites d’exploitation supérieures

et inférieures.

Il est possible de réaliser la QP conjointement à la QO. Cette étape, réalisée par l’utilisateur,

est longue mais permet de prendre en main le nouvel équipement dans l’environnement dans

lequel il sera utilisé en routine.

Il est également nécessaire lors de cette étape de réaliser un test de remplissage aseptique

(TRA) ou media-fill test (39). L’objectif de ce test est de démontrer que le procédé de

fabrication garantit la stérilité du produit fini et de ce fait la sécurité des patients. La

vérification de la stérilité se fait après une incubation des poches de media-fill de 14 jours à

une température adaptée.

Selon les BPP : « La validation des procédés de préparation aseptique comprend une

simulation du procédé à l’aide d’un milieu de culture. L’essai de simulation se rapproche le

plus possible des procédés de préparation aseptique et en comprend toutes les étapes. Cette

simulation est répétée après toute modification importante de l’équipement et du procédé. Le

nombre de récipients contenant le milieu de culture est suffisant pour que l’évaluation soit

fiable. Il convient de veiller à ce que les opérations de validation n’entraînent aucun risque

pour les préparations ».


68

Les principes généraux du TRA sont :

o remplacement de chaque flacon ou autre conditionnement de matières premières

habituelles par un milieu de culture dont la fertilité a été préalablement vérifiée,

o les conditions dans lesquelles est effectué le test doivent être le plus proches des

conditions de fabrication de routine,

o tous les accessoires habituels de préparation sont utilisés (tubulures de transfert,

aiguilles, seringues, poche vide),

o le nombre de poches remplies pendant le test doit être représentatif de la quantité

fabriquée chaque jour en routine. Une quantité moyenne reflètera la production

habituelle, une quantité maximale reflètera une situation extrême (potentiellement

intéressant en termes d’analyse de risques),

o au niveau qualitatif, il peut être utile de réaliser le test lors de diverses situations

rencontrées de façon habituelle ou inhabituelle (gant percé, arrêt de la ventilation...),

o la durée d’incubation est d’au moins 14 jours,

o les températures d’incubation doivent être adaptées aux microorganismes de

l’environnement : 30 à 35 °C selon la Pharmacopée Européenne (8ème

édition),

o en période d’incubation, un examen visuel quotidien des poches remplies est

nécessaire pour détecter une trace éventuelle de croissance microbienne,

o en cas de contamination microbienne, une identification des microorganismes est

réalisée afin de déterminer la source probable de contamination,

o critères d’acceptabilité du test : aucune contamination détectée.

Le TRA peut être utilisé pour valider une méthode de fabrication mais aussi pour valider les

manipulateurs.


69

L’ancienne norme EN 13824 / CEN TC 204 (stérilisation des dispositifs médicaux ; validation

et contrôle de routine des procédés aseptiques), remplacée par la norme EN ISO 13408 (52)

fournit des informations sur la réalisation d’un TRA.

La Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme a publié en Janvier 2011 un guide de

recommandations sur la validation des procédés aseptiques (54). Ce guide distingue deux

situations différentes pour les tests de remplissage aseptique :

o « Start-up » simulation : correspond à une validation initiale de procédés ou

équipements avant leur utilisation en routine ou lors de changements critiques de ces

derniers. Dans cette situation il est nécessaire de réaliser 3 simulations par test de

remplissage aseptique,

o « On-going » simulation : correspond à une re-validation de procédés ou équipements

déjà utilisés en routine mais après des changements peu critiques. Un seul test de

remplissage aseptique est nécessaire. Il est conseillé de réaliser un test de remplissage

aseptique régulièrement et plusieurs fois dans l’année même si aucun changement

dans le processus de fabrication ou d’équipements n’est intervenu.

L’objectif est le même, c’est-à-dire l’absence de croissance microbiologique. L’interprétation

des résultats est aussi fonction du nombre d’unités remplies :

o lors du remplissage de moins de 5000 unités, aucune contamination ne doit être

détectée,

o lors du remplissage de plus de 5000 unités, une unité contaminée doit mener à une

enquête, deux unités à une re-validation faisant suite à une enquête.

La validation du procédé de préparation peut également comprendre la réalisation de l’essai

de stérilité (QP) sur certains échantillons de préparations, en respectant l’ensemble de la

procédure décrite par la Pharmacopée Européenne.


70

Validation des procédés 4

La validation des procédés doit normalement s’effectuer préalablement à la distribution ou

vente des produits. On parle de validation prospective puisque cette validation est réalisée

avant la mise à disposition des produits. De nombreux éléments sont nécessaires pour la

validation prospective (brève description du procédé, spécifications du produit fini en vue de

la libération, contrôles en cours de fabrication proposés, assortis des critères d’acceptation

etc…).

Si une validation prospective n’est pas possible, il est accepté (sous réserve d’une justification

et de documentation) de valider les procédés au cours de la production de routine. On parle de

validation simultanée ou concomitante. Les mêmes éléments que pour la validation

prospective sont nécessaires.

Certains procédés déjà en service depuis un certain temps doivent également faire l’objet

d’une validation. On parle de validation rétrospective, qui n’est acceptable seulement pour des

procédés bien établis, dont on dispose de données historiques.

Toute modification du procédé de fabrication, tout changement de matières premières,

environnement, installation, matériel de production ou de tout autre changement susceptible

d’influer sur la qualité du produit ou la reproductibilité du procédé doit être décris, documenté

afin de déterminer un probable impact sur le produit. Des étapes de requalification et

revalidation sont parfois nécessaires.

En dehors de toute modification, toute installation, système, équipement et procédé, y compris

le nettoyage, doit être régulièrement réévalué afin de confirmer leur validité.


71

Partie 3 : Qualification d’un automate aux Hospices Civils de Lyon

et recommandations

Introduction 1

Contexte 1.1

En France, l’activité de préparations magistrales est une activité obligatoire au sein de toute

Pharmacie à Usage Intérieure (PUI). Cette activité est sous la responsabilité du pharmacien

(55). En nutrition parentérale, et particulièrement en néonatalogie et pédiatrie, devant

l’absence de spécialités industrielles adaptées aux besoins nutritionnels, le recours aux

préparations magistrales (voire hospitalières dans certains cas) est nécessaire. Quel que soit le

type de préparation, la garantie de stérilité ainsi que la conformité physicochimique sont

assurées par le respect d’un ensemble de conditions et de paramètres couvrant en particulier la

qualification des installations et des équipements, la qualité des matières premières et articles

de conditionnement, la validation et la maîtrise des procédés de préparation et de stérilisation,

les contrôles microbiologiques et particulaires de l’environnement, les contrôles

physicochimiques ainsi que la formation initiale et continue du personnel (39).

Les Hospices Civils de Lyon par l’intermédiaire des PUI du Groupement Hospitalier Est et du

Groupement Edouard Herriot assurent la fabrication d’environ 25000 poches de NP par an

destinées autant à des enfants (néonatalogie, pédiatrie, hépato-gastro-entérologie) qu’à des

adultes (NP à domicile majoritairement). Jusqu’à l’automatisation, les poches de nutrition

parentérale étaient fabriquées par filtration stérilisante. L'automatisation de la fabrication des

mélanges de nutrition parentérale peut améliorer la qualité de la préparation pharmaceutique

par rapport à une technique de fabrication manuelle (56). Dans une certaine mesure, la

productivité peut être améliorée principalement si la préparation est centralisée (57).


72

Le GHE s’est doté de deux automates de NP Baxa® EM2400. La problématique liée au temps

élevé de remplissage des poches pour adulte (à cause des volumes de matières premières à

apporter), a orienté l’utilisation des automates pour la fabrication de poches destinées aux

services de néonatalogie et pédiatrie.

Jusqu’en 2014 au Groupement Edouard Herriot, les poches de nutrition étaient encore

fabriquées par filtration stérilisante sous plafonds soufflants. Devant la difficulté de maintenir

cette activité à haut risque microbiologique, le durcissement de recommandations en termes

de qualité et sécurité, avec le même personnel, l’unité de préparation de nutrition parentérale

de l’hôpital s’est aussi dotée d’un automate Baxa®

EM2400.

L’ensemble de l’unité de préparation (pharmacien, interne en pharmacie, préparateurs en

pharmacie, technicien de laboratoire, ouvrier professionnel) s’est alors impliqué dans la

démarche de qualification de l’automate.

La qualification d’installation s’est déroulée en présence d’un ingénieur Baxter lors de la

livraison de l’automate dans le service. Après avoir vérifié que tous les éléments de

l’automate étaient livrés, les étapes de qualification opérationnelle et de performance ont

suivi.


73

Automate Baxa® EM2400 1.2

L’automate Baxa® EM2400 est divisé en plusieurs parties :

o module principal : composé d’une valve rotative et d’une pompe péristaltique

permettant le prélèvement des différents volumes de matières premières,

o écran tactile avec ordinateur intégré : permet le pilotage de l’automate,

o balance : permet de peser les différents volumes ajoutés dans la poche,

o support en acier : permet d’accrocher les différents flacons de matières premières.

Figure 5. Les différents éléments d’un automate Baxa® EM2400 assemblés


74

Les différents flacons de matières premières (24 au maximum) sont reliés au module principal

à l’aide de tubulures stériles en polychlorure de vinyle sur une valve à 24 ports permettant le

passage séquentiel des nutriments.

Il existe quatre types de tubulures différentes en fonction du type de contenant des matières

premières :

o tubulure 173 pour les matières premières conditionnées en poche (lipides),

o tubulure 174 pour les matières premières conditionnées en flacons de verre d’un

volume d’au moins 250 mL (macronutriments),

o tubulure 175 pour les matières premières conditionnées en flacons de verre d’un

volume inférieur à 250 mL (micronutriments),

o tubulure 176 pour les matières premières reconditionnées en seringue (Cernevit®,

Levocarnyl®).

Les ingrédients sont entraînés via une pompe péristaltique dans une tubulure reliée à la

poche. Les volumes pompés sont mesurés par gravimétrie grâce à une balance intégrée à

l’automate (figure 5). Le seuil minimum de prélèvement est de 0.2 mL. Si un volume inférieur

est demandé, un ajout manuel sera alors nécessaire.

Matériels et méthodes 2

Protocole de validation 2.1

La qualification de l’automate s’est déroulée selon le protocole de validation (Annexe 1).

Quelques compléments sont toutefois nécessaires. Huit mélanges de nutrition parentérale ont

été sélectionnés, ce nombre représentant l’activité moyenne journalière. Les volumes et la

composition des poches ont été choisis de manière à être représentatif des prescriptions

traitées en routine. Les prescriptions provenaient des services de réanimation néonatale et

soins intensifs néonataux.


75

A l’instar de ce qui a été fait au GHE (58), et bien que Baxter recommande de refaire le

montage chaque jour, il a été décidé de valider le montage de l’automate (installation des

flacons de matières sur chaque port de la valve) hebdomadairement. Dans cette optique le

TRA a été effectué 3 fois sur une semaine (lundi, jeudi et vendredi) sur le même montage. De

même, chacun des 8 mélanges de NP a été produit cinq jours de suite sur une semaine ouvrée

(du lundi au vendredi), le montage de l’automate ayant été fait le lundi matin et conservé

jusqu’au vendredi soir. Le remplissage des poches ainsi que les TRA se sont effectués sous

plafonds soufflants (classe A) situés dans une ZAC de classe B.

De plus, après chaque fin de journée, les plafonds soufflants ont été nettoyés avec de l’alcool

et du Bactinyl®. Son flux d’air est resté allumé sans interruption pendant toute la durée de

l’étude afin de maintenir un environnement de classe A pour les flacons et tubulures restés en

place. De plus, la poche servant à l’amorçage des tubulures et le kit de prélèvements ont été

changés quotidiennement après avoir procédé au rinçage du circuit. Toutes les poches ont été

ensuite conservées au réfrigérateur et à l’abri de la lumière après leur fabrication jusqu’à la fin

de l’étude.


76

Tableau 18. Liste des ingrédients utilisés pour la qualification et tubulures utilisées

Matières

premières

Fabricant Contenant Volume (mL) Tubulure

Glucose 50 et

70%

B-Braun®

Flacon 500 174

Primène 10% Baxter®

Flacon 250 174

Eau pour

Préparations

Injectables

Lavoisier®

Flacon 1000 174

Chlorure de

sodium 20%

AP-HP Flacon 500 174

Chlorure de

Potassium 10%


Clinoleic 20% Baxter®

Poche 250 174

Gluconate de

Calcium 10%


Acétate de

Sodium

3mmol/L

HEH Flacon 125 175

Phocytan

0.33mmol/ml

Aguettant®

Flacon 100 175

Sulfate de

magnésium

10%


Phoshate

monopotassique

6,59%

HEH Flacon 250 175

Oligo-éléments

pediatriques

Aguettant®

Flacon 40 175

Cernevit®

Baxter®

Seringue 60 176

Levocarnyl®

1g/5 ml

Sigma-tau®

Seringue 60 176

Facteurs de débit (FD) 2.2

La détermination des facteurs de débit (« flow factor ») fait partie intégrante de la

qualification opérationnelle. Un facteur de débit est un facteur de correction, qui va permettre

un pompage volumétrique de l’automate le plus fiable possible. Il y a toujours une marge


77

d’erreur lors du pompage des ingrédients par l’automate mais grâce aux facteurs de débit, la

fiabilité de l’automate approchera 1% des volumes demandés.

Chaque ingrédient ayant une densité et une viscosité différente, il y aura donc au moins un FD

par ingrédient.

Pour les ingrédients utilisant une tubulure de type 174 (voir Tableau 18), un seul FD est

déterminé, en utilisant la vitesse de pompage la plus élevée soit 240 rpm (rotations par

minute). Le prélèvement de 50 mL, répété 3 fois a été effectué avec le FD initial (soit 1 soit la

dernière valeur rentrée dans l’automate). A la suite de ces 3 mesures, si l’écart moyen est

inférieur à 1%, le FD initial est conservé. Si l’écart moyen est supérieur à 1%, un changement

du FD est nécessaire. Trois nouveaux prélèvements de 50 mL seront effectués afin de valider

le nouveau FD.

Pour les ingrédients utilisant une tubulure 175 (voir Tableau 18), il y 2 FD par ingrédient (un

pour chaque vitesse de pompage soit 24 et 51 rpm). La vitesse de 24 rpm est utilisée pour

pomper des volumes compris entre 0.2 et 10 mL. Pour des volumes supérieurs à 10 mL la

vitesse de pompage utilisée est 51 rpm. Le FD est d’abord défini pour la vitesse la plus faible.

Un volume de 5mL est prélevé, ceci étant réalisé 3 fois. Avant et entre chaque prélèvement, le

flacon est déconnecté et pesé sur une balance de précision (de la PUI). Les valeurs indiquées

par la balance sont ensuite rentrées dans un fichier Excel fourni par BAXA, permettant alors

la mesure de l’écart moyen. Le même seuil (1%) est utilisé. Lorsque tous les FD ont été

déterminés, ils sont alors testés exactement de la même manière, mais pour un volume de 15

mL (vitesse de pompage de 51 rpm).

Les FD ont été définis une première fois en présence de l’ingénieur Baxa venu pour la

livraison de l’automate. Nous avons réalisé les manipulations dans une ZAC, permettant de


78

simuler au mieux les conditions environnementales de routine. Chaque changement

d’ingrédient ou de conditionnement nécessite de déterminer un nouveau FD.

La procédure utilisée pour le calcul des FD est fournie par Baxa.

Test de remplissage aseptique 2.3

Le TRA est utilisé pour une validation bactériologique du procédé de fabrication aseptique

(59). Il doit simuler le plus fidèlement possible le procédé de fabrication de routine,

comprenant toutes les étapes de fabrication, même les plus critiques. Chaque flacon de

matières premières est remplacé par du bouillon de culture. Ce test permet de vérifier

l’asepsie du procédé de fabrication mais ne permet pas de la garantir. Des contrôles

complémentaires sont nécessaires (test de stérilité, dosage des endotoxines bactériennes).

Nous avons décidé de valider un montage hebdomadaire. Ce montage, réalisé une seule fois

en début de semaine permettra un gain de temps non négligeable (temps moyen de montage

d’environ 45 minutes (37)) ainsi qu’un gain économique (l’ensemble des consommables étant

conservé sur la semaine au lieu d’être changé quotidiennement).

Comme défini par la PIC/S (54), 3 TRA sont nécessaires pour une validation initiale. Nous

avons alors effectué 3 tests sur une semaine (lundi, jeudi et vendredi), par 3 manipulateurs

différents mais avec le même montage (installation le lundi matin et démontage le vendredi

soir).

Le milieu de culture choisi est le trypcase-soja, milieu classiquement utilisé pour ce type de

test et très adapté dans notre situation (milieu prêt à l’emploi, bouchon avec septum utilisable

avec les tubulures de l’automate). Afin de mimer au mieux les différents contenants de

matières premières (Tableau 18), nous avons commandé ce milieu de culture en bouteilles de

verre de 1L et 100 mL. Certains ingrédients (Cernevit®, Levocarnyl

® 1g/5 ml) étant


79

reconditionnés en seringue de 60 mL nous avons aussi reconditionné des flacons de milieu de

culture en seringue.

Selon la PIC/S (54), pour une fabrication journalière de moins de 3000 unités, le nombre de

poches à utiliser pour le TRA doit correspondre au volume de fabrication journalière en

routine. Nous avons choisi de remplir 10 poches, chacun des trois jours de test.

Dans l’optique d’être le plus représentatif, le volume de milieu de culture à prélever pour le

remplissage d’une poche doit se rapprocher du volume moyen des poches fabriquées en

activité de routine. Un volume de 268 mL a été défini sachant que :

o chacun des 24 ports de l’automate sera utilisé pour le TRA car le montage prévu pour

l’activité de routine utilisera les 24 ports,

o dans l’idée d’une validation hebdomadaire, certains flacons devront être conservés sur

l’ensemble de la semaine, alors que d’autres devront être changés, simulant ainsi un

remplacement de flacons, geste quotidiennement réalisé pour certaines matières

premières.


80

Tableau 19. Montage de l’automate en vue du TRA

Conditionnement

du milieu de

culture

Tubulure

utilisée

Nombre de

flacons

Volume

prélevés par

flacon (mL)

Nombre de

changement de

flacons sur la

semaine

Flacon 1L (port

1 à 6) 174

2 10 0

2 20 0

2 40 2

Flacon 100 mL

(port 7 à 22) 175

2 2 0

8 5 8

4 10 12

2 20 12

Seringue 60 mL 176 2 2 Changements

quotidiens

Volume total 268 mL

Un certain nombre d’étapes considérées à risque ont été effectuées lors des différents TRA :

o changement de flacons afin de remplacer les vides,

o ajout manuel à la seringue (de milieu de culture) : un volume d’1 mL fut ajouté aux

deux premières poches de chaque TRA,

o reconditionnement du milieu de culture dans des seringues mimant la reconstitution de

Cernevit®.

Le TRA prévoit aussi de simuler des conditions inhabituelles à haut risque de contamination

microbiologique (« worst case scenario ») (54). La réalisation de ces « conditions

catastrophes » lors du TRA permet d’élargir la garantie de stérilité dans ces conditions à

risque.


81

Ces « scénarios catastrophes » peuvent être :

o changement d’une tubulure en cours de production (fuite, défaut),

o poche à refaire car la poche initiale est considérée comme non conforme (écart de

poids réel par rapport au poids théorique ≥±3% (seuil généralement utilisé),

o changement de manipulateur (pratique courante en routine),

o reconditionnement en seringue à refaire si le volume préparé n’est pas suffisant pour la

production,

o différentes fuites (au niveau de la connexion d’une tubulure sur la valve, au niveau des

flacons etc…),

o rupture d’asepsie du circuit fermé (lors de l’exécution d’une préparation avec le clamp

maintenu fermé),

o extinction accidentelle des plafonds soufflants au cours de la semaine de tests.

Les 30 poches fabriquées lors des 3 TRA ont été étiquetées comme suit : MF + première lettre

du jour de fabrication + numéro (par exemple MFJ06 correspond à la 6ème

poche de media fill

fabriquée le jeudi). Ces poches ont été conservées à température ambiante pendant 14 jours au

laboratoire de l’unité de pharmacotechnie de la pharmacie. La lecture des résultats

(contamination microbiologique) a été effectuée à J1, J2, J7 et J14. En cas de contamination

(poche trouble), il a été prévu de réaliser une identification de la souche afin d’émettre des

hypothèses sur la source de la contamination.


82

Contrôles bactériologiques (environnement et personnel) 2.4

Au cours des 3 TRA, une vérification de l’environnement de travail a été effectuée par

l’application de géloses contact à différents endroits jugés « critiques » de la zone de travail.

Pendant chaque test de TRA ont été utilisées :

o 1 gélose de sédimentation de 90 mm de diamètre : cette gélose, ouverte en début

d’activité et fermée en fin, est déposée sur la paillasse de travail sur laquelle se trouve

l’automate. Cela permet le contrôle de l’air en cours de production,

o 4 géloses contact de 55 mm de diamètre : elles ont été prélevées respectivement sur la

paillasse de travail, le module principal de l’automate (à proximité de la valve à 24

ports), les gants du manipulateur, l’écran tactile de l’automate.

Les géloses ont ensuite été acheminées et incubées au Laboratoire d’Hygiène. La lecture a été

réalisée à J7.

Dosages physicochimiques 2.5

Le dosage des électrolytes dans les MNP est important car une erreur de concentration

concernant les électrolytes comme le sodium (Na+), le potassium (K+) peuvent avoir des

conséquences néfastes (39) (60). Sur chacune des poches fabriquées lors de la semaine de test

(n=40, 8 MNP ont été fabriqués cinq jours de suite avec le même montage), un échantillon a

été prélevé dans un tube Vacutainer®.

Dans certaines PUI françaises, le dosage est effectué sur les ions sodium, potassium, calcium

et magnésium (58). Comme d’autres hôpitaux en France (61), seuls les ions sodium et

potassium ont été dosés dans notre laboratoire, par spectrophotométrie de flamme (Sherwood

Model 425 Flame Photometer).


83

Sur ces mêmes échantillons nous avons contrôlé l’osmolalité des mélanges, à l’aide d’un

osmomètre dont le principe est basé sur l'abaissement du point de congélation d'une solution

osmotiquement active. La mesure de l'osmolalité des mélanges permet d’évaluer la qualité du

remplissage en macronutriments (glucides et acides aminés) et en eau. Le glucose est

hypertonique du fait de sa concentration (50 et 70%) et possède une osmolalité supérieure à

celle des solutés d'acides aminés. Pour sa part, l’EPPI possède une osmolalité nulle. Ainsi,

toute erreur de permutation d'un de ces flacons par un autre sera facilement détectée par la

mesure de l'osmolalité, ce que la pesée ne permet pas toujours de déceler (62).

L’ensemble des contrôles physicochimiques a été effectué sur chaque poche à J0, J1, J2 et J3.

En effet, l’unité de nutrition étant fermée le weekend, certaines poches fabriquées le vendredi

seront perfusées seulement le dimanche, voire le lundi en cas de jour férié. Il était donc

important de vérifier la conformité physicochimique des poches jusqu’au J3. Chaque contrôle

a été effectué 3 fois afin d’établir une moyenne.

Les valeurs d’acceptabilité sont des valeurs comprises entre +10 et -10% par rapport à la

valeur théorique.

De plus, l’automate possède une balance intégrée indiquant le pourcentage d’erreur entre le

poids mesuré et le poids théorique de la poche.

Un pourcentage d’erreur < 3% est acceptable.

Les 8 MNP (numérotés de 1 à 8) ont été choisis à partir de prescriptions médicales de

patients pour lesquels nous fabriquions les MNP par filtration stérilisante au moment des

tests.


84

Afin d’être le plus représentatif, nous avons sélectionnés des MNP de volume différent, de

composition qualitative et quantitative différente, couvrant une multitude de situations

observées en routine :

o présence de lipides ou non,

o utilisation de Glucose 50% ou 70 %,

o présence d’acétates ou non,

o MNP dont la totalité du sodium est apportée par le Cernevit®.

Le tableau 20 reprend la composition de chaque poche. A noter qu’une majoration de 50 mL

(comprise dans le volume total) a été décidée afin d’effectuer les prélèvements pour les

dosages physicochimiques, en gardant une certaine marge sur le volume réellement

administré au patient. Les ions Chlore (Cl-) n’apparaissent pas dans le tableau mais à la

demande de l’équipe médicale nous les mentionnons sur l’étiquette qui accompagnera la

poche.

Les poches ont été nommées comme suit : « jour de fabrication » + numéro. Par exemple,

« Mercredi poche 3 » correspond à la poche 3 fabriqué le mercredi.

Les poches 3 et 6 contiennent du Glucose 70%.

La totalité du sodium de la poche 4 est apportée par le Cernevit®.

Les poches 4 et 5 ne contiennent pas d’acétates.

La poche 8 ne contient ni lipides ni Levocarnyl®.


85

Poche 1 Poche 2 Poche 3 Poche 4 Poche 5 Poche 6 Poche 7 Poche 8

Acides aminés (g/kg)

3.5 3.5 2 2.5 3.5 2.5 3 3

Glucoses (g/kg) 15 16 6 9 13 10 12 16

Lipides (g/kg) 2 2 1 1 2.5 2 2 0

Sodium (mmol/kg)

6 6 8 0.5 4 10 5 6

Acétates (mmol/kg)

1 0.5 1 0 0 3 2 1

Potassium (mmol/kg)

0.5 1.5 1 1 1 1 1.5 1.5

Calcium (mmol/kg)

1 1.2 1 1.2 1 0.5 1 1

Magnésium (mmol/kg)

0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3

Phosphate (mmol/kg)

1.8 1.8 1.5 0.6 1 1.8 1.4 1.8

Oligoéléments pédiatriques

(mL/kg)

1 1 1 1 1 1 1 1

Cernevit®

(mL/jour)

1.25 1.25 1.25 1.25 2.5 1.25 1.25 1.25

Levocarnyl® (mg/kg)

8 8 0 8 8 8 8 0

Volume total (mL)

146 175 104 106 362 94 137 130

Tableau 20. Composition des mélanges de nutrition parentérale sélectionnés

Aspects macroscopiques 2.6

Sur chacune des poches fabriquées sur la semaine des tests physicochimiques (n=40), des

examens macroscopiques à l’œil nu ont été réalisés à J0, J7 et J14. En dehors de l’examen, les

poches étaient conservées dans une chambre froide (température entre +2 et +8°C, à l’abri de

la lumière) à l’instar des poches de NP destinées aux patients.

Différents critères ont été observés afin de détecter une potentielle instabilité des MNP (63) :


86

o homogénéité de la couleur : limpide en cas de mélange binaire, blanc en cas de

mélange ternaire,

o la présence ou non de crémage,

o la présence ou non de précipité (phosphocalcique par exemple),

o la présence ou non de gouttelettes lipidiques.

Essai de stérilité et dosage des endotoxines bactériennes 2.7

Selon les BPF (46) et la Pharmacopée Européenne (64), un essai de stérilité est nécessaire,

permettant de garantir la stérilité. Le contrôle de la stérilité n’est pas une étape « limitante »

pour la libération des poches de NP. Dans le cas des MNP « à la carte », la poche est libérée

et perfusée le jour même alors que le résultat de l’essai de stérilité est obtenu à J14. Mais lors

de la qualification, l’essai de stérilité pourra compléter le TRA pour la garantie de la stérilité

(39). Nous avons défini la composition d’une poche appelée « poche test » sur laquelle sera

effectué l’essai de stérilité et le dosage des endotoxines bactériennes. Cette « poche test » a

une composition qualitativement et quantitativement représentative des MNP fabriqués en

routine, à la seul différence qu’elle ne contient pas de lipides (ces derniers entraînant un

trouble dans le milieu de culture, toute croissance microbienne devenant indécelable à

l’examen visuel). En plus des huit poches journalières fabriquées pour les dosages

physicochimiques, 2 « poches test » étaient fabriquées, une en début et une en fin d’activité

(ou en milieu d’activité).

Chacune des 2 poches étaient utilisées pour la réalisation d’essais de stérilité. La technique

utilisée repose sur le principe de filtration sur membrane puis incubation dans les milieux de

culture choisis. Cette technique en système clos est une des techniques recommandées par

la Pharmacopée. Elle possède une bonne fiabilité (peu de faux positif). Le produit est prélevé

par une pompe péristaltique puis transféré dans 2 chambres de filtration. Après rinçage des


87

membranes et ajout des milieux de cultures, les chambres sont incubées. La pharmacopée

Européenne recommande une incubation de 14 jours. Nous avons réalisé la lecture des

Stéritest® à J1, J2, J7 et J14. Chaque Stéritest

® a été lu par au moins deux personnes

différentes (technicienne de laboratoire, interne en pharmacie).

Le choix des milieux de culture s’est basé sur la Pharmacopée Européenne :

o milieu liquide au thioglycolate et résazurine : incubation en étuve à 37°C. Ce milieu

est destiné à la recherche de bactéries anaérobies, mais peut également détecter des

bactéries aérobies,

o milieu à l’hydrolysat de caséine et de soja : incubation à température ambiante (25°C).

Il permet la recherche des bactéries aérobies, mais également la détection de levures et

de moisissures.

Figure 6. Essai de stérilité par Stéritest®


88

Le seul résultat acceptable est l’absence de croissance bactérienne.

D’autre part, dans les monographies spécifiques de substances pour usage pharmaceutique, la

Pharmacopée Européenne exige un contrôle des endotoxines bactériennes pour les substances

utilisées dans la fabrication de préparations parentérales. Ces monographies renvoient aux

chapitres généraux 2.6.14. Endotoxines bactériennes et 5.1.10. Recommandations pour la

réalisation de l’essai des endotoxines bactériennes (65). Nous avons décidé de réaliser le

dosage des endotoxines bactériennes à l’aide des « poche test » faite pour le Stéritest®. Le

dosage des endotoxines bactériennes est déterminé par la technique cinétique

chromogénique à l’aide d’un lecteur de microplaque. Des incidents à l’hôpital de Mayence

en 2010 (66) ont mis en évidence l’utilité de ces contrôles microbiologiques.

La valeur d’acceptabilité est une concentration d’endotoxines bactériennes< 0.25 UI/mL.

Résultats 3

Facteurs de débits 3.1

Tous les FD ont été déterminés en présence de l’ingénieur Baxa. Cette opération, faite

directement en ZAC permet de s’affranchir de l’effet de variation de température sur le

glucose. Cette étape est longue et laborieuse mais le tableau Excel (Figure 7) fourni par Baxa

s’est avéré très utile et indispensable pour la détermination des FD.


89

Figure 7. Tableau Excel pour la détermination des FD

Test de remplissage aseptique 3.2

Lors de ces 3 TRA, 100% des poches (n=30) se sont avérées stériles. Aucune contamination

n’a été observée à J14 ; les poches sont restées limpides (résultats en Annexe 2).

Les poches ont été conservées au-delà du J14, aucune contamination n’a été observée à J30.


90

Contrôles bactériologiques (environnement et personnel) 3.3

Aucune croissance de micro-organismes n’a été détectée sur les 15 géloses réalisées au cours

des 3 TRA.


91

Figure 8. Résultats rendus par le laboratoire d’hygiène des prélèvements par géloses lors d’un des 3 TRA

Dosages physicochimiques 3.4

Après avoir effectué les dosages, 100% des poches (n=40) sont considérées comme

« Conforme » sur le plan physicochimique. Les résultats des dosages sont présentés dans les

tableaux 21, 22, 23, 24 et 25. Pour le [Na+] dosé, [K

+] dosé et osmolalité mesurée, seuls les

résultats obtenus à J0 sont présentés. En effet, en activité de routine, ce sont les dosages du

jour même qui sont utilisés pour la libération des poches. Les dosages à J1, J2 et J3 ont été

effectués afin de démontrer que les poches sont « Conforme » même après 3 jours de

conservation en chambre froide (+2 à +8°C). En utilisant les résultats physicochimiques à J3,

100% des poches seraient considérées comme « Conforme ».

S’agissant du poids des poches, 100% d’entre elles présentaient un pourcentage d’erreur <3%

par rapport au poids théorique.


92

La concentration en sodium des poches 4 (cases grisées dans les tableaux 21, 22, 23, 24 et 25)

présentent une erreur > 10% par rapport à la valeur théorique. Ceci s’explique par la

composition de la poche). En effet, tout le sodium de cette poche est apporté par le Cernevit®.

Le Cernevit® est présenté sous forme de poudre que l’opérateur va reconstituer avec 5 mL

d’EPPI puis reconditionner en seringue afin d’être monté sur l’automate. Une imprécision

dans la reconstitution peut donc faire varier la concentration en sodium. La [Na+] théorique

étant très faible (8.2 mmol/L), une faible variation en sodium fera fortement varier le

pourcentage d’erreur sans pour autant avoir un impact clinique. C’est pourquoi nous

considérons les poches 4 comme « Conforme ».


93

Premier jour de fabrication : Lundi 26/05/2014

Poche

[Na+]

théorique

(mmol/L)

[Na+] dosé

(mmol/L) Erreur (%)

[K+]

théorique

(mmol/L)

[K+] dosé

(mmol/L) Erreur (%)

Osmolalité

théorique

(mOsmol/kg)

Osmolalité

mesurée

(mOsmol/kg)

Erreur (%) Conformité

1 60 57.4 -4.3 5 4.77 -4.6 1476 1558 5.6 Oui

2 50 47.5 -4.9 12.5 12.3 -1.8 1314 1370 4.3 Oui

3 170.21 157.6 -7.4 21.28 21.1 <1 834* 798 -4.3 Oui

4 8.2 9.8 19.9 16.39 17.0 3.7 735* 802 9.1 Oui

5 28.57 27.3 -4.6 7.14 6.87 -3.8 954 947 <1 Oui

6 161.29 155.3 -3.7 16.13 16.8 -4.0 923* 900 -2.5 Oui

7 42.37 41.9 -1.0 12.71 12.6 <1 1037 1075 3.7 Oui

8 55.05 53.2 -3.4 13.76 13.9 <1 1377 1434 4.1 Oui

Tableau 21. Résultats physicochimiques des 8 MNP fabriqués le 1er jour de la semaine de test

* certains MNP présentant une osmolalité trop élevée, une dilution au ½ a été nécessaire


94

2ème jour de fabrication : 27/05/14

Poche

[Na+]

théorique

(mmol/L)

[Na+] dosé

(mmol/L) Erreur (%)

[K+]

théorique

(mmol/L)

[K+] dosé

(mmol/L) Erreur (%)

Osmolalité

théorique

(mOsmol/kg)

Osmolalité

mesurée

(mOsmol/kg)


1 60 58.7 -2.0 5 5.1 2.0 1476 1562 5.8 Oui

2 50 48.9 -2.3 12.5 13.5 8.0 1314 1353 3.0 Oui

3 170.21 168.6 <1 21.28 22.8 7.1 834* 834 <1 Oui

4 8.2 10.2 24.8 16.39 16.8 2.9 735* 717 -2.4 Oui

5 28.57 28.9 1.4 7.14 7.6 6.4 954 968 1.5 Oui

6 161.29 159.3 -1.2 16.13 16.9 5.0 923* 983 6.5 Oui

7 42.37 42.5 <1 12.71 11.9 -6.4 1037 1078 4.0 Oui

8 55.05 55.7 1.2 13.76 14.9 8.3 1377 1404 2.0 Oui

Tableau 22. Résultats physicochimiques des 8 MNP fabriqués le 2ème jour de la semaine de test



95


Poche

[Na+]

théorique

(mmol/L)

[Na+] dosé

(mmol/L) Erreur (%)

[K+]

théorique

(mmol/L)

[K+] dosé

(mmol/L) Erreur (%)

Osmolalité

théorique

(mOsmol/kg)

Osmolalité

mesurée

(mOsmol/kg)


1 60 59.5 <1 5 4.8 -4.0 1476 1610 9.1 Oui

2 50 47.9 -4.2 12.5 12.2 -2.4 1314 1383 5.3 Oui

3 170.21 161.4 -5.2 21.28 21.16 <1 834* 811 -2.8 Oui

4 8.2 9.5 15.9 16.39 16.1 -2.0 735* 735 <1 Oui

5 28.57 27.36 -4.2 7.14 6.83 -4.3 954 947 <1 Oui

6 161.29 158.8 -1.5 16.13 15.8 -1.8 923* 912 -1.2 Oui

7 42.37 42.2 <1 12.71 11.8 -7.4 1037 1075 3.7 Oui

8 55.05 54.7 <1 13.76 13.5 -1.7 1377 1407 2.2 Oui




96


Poche

[Na+]

théorique

(mmol/L)

[Na+] dosé

(mmol/L) Erreur (%)

[K+]

théorique

(mmol/L)

[K+] dosé

(mmol/L) Erreur (%)

Osmolalité

théorique

(mOsmol/kg)

Osmolalité

mesurée

(mOsmol/kg)


1 60 62.0 3.3 5 5.2 3.3 1476 1599 8.3 Oui

2 50 50.9 1.8 12.5 13.1 5.0 1314 1655 3.1 Oui

3 170.21 172.4 1.3 21.28 22.5 5.6 834* 804 -3.6 Oui

4 8.2 10.4 26.8 16.39 17.4 6.0 735* 732 <1 Oui

5 28.57 30.1 5.4 7.14 7.5 5.0 954 952 <1 Oui

6 161.29 164.5 2.0 16.13 16.83 4.3 923* 899 -2.6 Oui

7 42.37 41.3 -2.4 12.71 12.3 -3.0 1037 1079 4.1 Oui

8 55.05 49.9 -9.4 13.76 13.0 -5.6 1377 1350 -2.0 Oui




97


Poche

[Na+]

théorique

(mmol/L)

[Na+] dosé

(mmol/L) Erreur (%)

[K+]

théorique

(mmol/L)

[K+] dosé

(mmol/L) Erreur (%)

Osmolalité

théorique

(mOsmol/kg)

Osmolalité

mesurée

(mOsmol/kg)


1 60 58.2 -3.1 5 4.8 4.0 1476 1544 4.6 Oui

2 50 47.7 -4.6 12.5 12.3 -1.6 1314 1345 2.4 Oui

3 170.21 160.4 -5.7 21.28 20.8 -2.1 834* 808 -3.1 Oui

4 8.2 9.6 17.0 16.39 15.6 -4.6 735* 727 -1.1 Oui

5 28.57 27.4 -4.0 7.14 6.6 -7.6 954 947 <1 Oui

6 161.29 155.2 -3.8 16.13 15.4 -4.6 923* 916 <1 Oui

7 42.37 42.0 <1 12.71 11.8 -7.2 1037 1012 -2.4 Oui

8 55.05 54.5 <1 13.76 13.1 -4.8 1377 1405 2.0 Oui




98

Aspects macroscopiques 3.5

Après examen à l’œil nu à J0, J7 et J14, toutes les poches (n=40) présentaient un aspect

macroscopique conforme. Le mélange binaire (poche 8) avait une couleur limpide et ne

présentait aucun précipité. Les mélanges ternaires présentaient une couleur homogène, sans

signe d’instabilité de l’émulsion lipidique (coalescence, crémage et floculation) (67) (68).

Essai de stérilité et dosage des endotoxines bactériennes 3.6

La lecture des 10 Stéritest®

n’a révélé aucune contamination bactérienne ou fongique. De

plus, les 5 dosages de concentration d’endotoxines bactériennes ont retrouvé des taux

conformes (< 0.25 UI/mL).

Discussion 4

Les résultats se sont avérés concluants. Tenant compte des résultats des tests

physicochimiques et microbiologiques (Stéritest® et dosage d’endotoxines bactériennes), le

montage a pu être validé pour rester en place sur une semaine ouvrée (du lundi matin au

vendredi soir). L’utilisation d’un montage hebdomadaire permet à la fois un gain de temps (le

temps de montage est de 45 à 60 minutes environ (58)) et un gain économique (en termes

d’ingrédients et de consommables). Il pourrait être intéressant d’évaluer, lorsque le procédé

sera complètement maîtrisé par les opérateurs, si l’utilisation d’un automate pour la

préparation de MNP entraîne un gain en temps personnel par rapport à la filtration stérilisante.

D’autres tests étaient prévus pour compléter la qualification, mais l’activité de préparation des

MNP a été transférée à la PUI de l’hôpital de la Croix-Rousse. Cependant, critiques et

améliorations peuvent être apportées sur la réalisation de nos tests.


99

La détermination des FD, étape longue et coûteuse (matières premières et consommables) est

indispensable. La formation par l’ingénieur Baxa ainsi que la mise à disposition de protocole

et tableau Excel sont particulièrement importantes et facilitent cette opération qui devra être

répétée pour différentes raisons :

o requalification annuelle,

o introduction d’une nouvelle matière première,

o changement de conditionnement d’une matière première déjà utilisée.

Il est possible de faire cette opération en dehors d’une ZAC. Mais si la température en ZAC

de travail est différente de la salle où les FD ont été déterminés, il faudra de nouveau

déterminer les FD du glucose (effet de la température sur la viscosité du produit).

Les TRA se sont déroulés sur 3 après-midis de la même semaine et avec le même montage, à

la suite de l’activité de préparation journalière (conditions de fatigue et stress dû à la prise en

main de l’automate). Les remplissages de poches de media fill se sont déroulés sans

difficultés. Selon les PIC/S (54) et les GMP (51), le TRA doit permettre de tester des

« situations catastrophes » (« worst-case scenarios »). Certaines situations ont été réalisées :

o programmation du TRA en fin de journée,

o présence d’un « contrôleur »,

o ajout manuel,

o changement d’une tubulure à cause d’une fuite.

Néanmoins, d’autres n’ont pas été testées :

o extinction accidentelle de la hotte entre 2 jours de tests,

o changement d’équipe en cours de test,


100

o fuite de la tubulure entre la valve et la poche,

o lancement d’une préparation sans avoir déclampé la poche.

De plus, la volonté de réaliser les TRA sur l’ensemble des 24 ports est discutable, d’autant

plus que le coût des milieux de culture n’est pas négligeable.

Toutefois, les TRA sont indispensables pour valider l’asepsie du procédé, évaluer le risque de

produire des unités non stériles, évaluer la formation du personnel. Par conséquent, nous

recommandons de réaliser (en dehors des 3 TRA pour la validation initiale) :

o 1 TRA par an pour vérifier l’asepsie du procédé,

o 1TRA par an pour tous les opérateurs utilisant l’automate,

o 1 TRA pour valider tout nouvel opérateur ou tout opérateur qui n’a plus participé à

l’activité de production depuis 12 mois

o 1 TRA après une modification majeure du procédé de fabrication.

L’American Society of Health-System Pharmacists émet des lignes directrices concernant la

formation du personnel :

o toute personne de la pharmacie utilisant l’automate est testée à intervalles réguliers

afin de veiller à ce que les individus disposent des compétences minimales,

o un entraînement et une évaluation des compétences réguliers ainsi qu’une mise à jour

de la documentation sont nécessaires pour le maintien des compétences du personnel

et de la sécurité des opérations,

o chaque personne impliquée dans la préparation de produits stériles doit compléter avec

succès un test de validation avant d'être autorisée à préparer des produits stériles. Le

processus de validation doit suivre des procédures écrites (69) (70) (71).


101

Enfin, avant la réalisation de TRA, nous recommandons de réaliser un test de fertilité sur le

milieu de culture choisi, afin de s’assurer qu’il permet la croissance bactérienne. Un défaut du

milieu de culture pourrait donc fausser les résultats des TRA.

Les tests physicochimiques (sodium, potassium et osmolalité) se sont déroulés sans

difficultés. L’échantillon du mélange à tester était prélevé, après une bonne homogénéisation,

au niveau du set de prélèvement à l’aide d’un tube Vacutainer®. Afin de réaliser les tests sur

un échantillon représentatif du mélange nous recommandons de prélever 3 tubes ; le dosage

étant effectué sur le dernier. En effet, les 2 premiers tubes contenaient en partie le MNP mais

principalement le dernier ingrédient introduit dans la poche encore présent dans la ligne de

remplissage. Les résultats étaient donc faussés et ne pouvaient pas être utilisés pour la

libération des poches. Nos résultats sont concluants mais d’après la littérature (58) (61) nous

recommandons de doser les ions calcium et magnésium (les troubles de la calcémie et

magnésémie pouvant avoir un impact clinique significatif (23)), ceci nécessitant de posséder

l’équipement adéquate.

L’American Society of Health-System Pharmacists (72) ainsi que l’United States

Parmacopeia (Chapter 1225- Validation of compendial methods) (73) recommandent de

déterminer l’exactitude et la précision des paramètres massiques et physicochimiques des

préparations fabriquées à l’aide de l’automate. Nous recommandons donc de réaliser des tests

de répétabilité et de reproductibilité. Différentes études (61) (37) montrent des résultats

satisfaisants en termes de précision et d’exactitude pour différents automates de NP. Les

paramètres mesurés lors de ces tests de répétabilité et de reproductibilité sont les suivants :

o masse des poches,

o concentration en sodium,

o concentration en potassium,


102

o osmolalité.

Cependant, il est possible d’élargir ces tests avec d’autres ingrédients comme le calcium et

magnésium ou d’autres paramètres comme le pH.

L’ensemble des contrôles bactériologiques (essai de stérilité, dosage des endotoxines

bactériennes et contrôle de l’environnement de travail par géloses contact) viennent compléter

les résultats des autres tests. Un TRA seul ne pouvant valider la stérilité du procédé de

fabrication, ces contrôles étaient nécessaires à réaliser, afin d’apporter des preuves

supplémentaires sur la maîtrise du procédé, le contrôle de l’environnement, la formation du

personnel. Selon les BPF (46), l'essai de stérilité appliqué au produit fini doit être considéré

comme le dernier d'une série de mesures permettant de garantir la stérilité. Les conditions de

l'essai de stérilité sont décrites dans la Pharmacopée Européenne (chapitre 2.6.1) (64). Le

dosage des endotoxines bactériennes a été réalisé selon le chapitre 2.6.14 de la Pharmacopée

Européenne. Concernant les prélèvements par gélose, ils n’ont été faits que pendant les TRA.

Il aurait été pertinent de réaliser ce type de prélèvements pendant la semaine de tests

physicochimiques, afin d’être le plus proche de l’activité de routine.

Devant la sécurité (préparation en système « clos », apport des logiciels associés) et

l’efficacité (reproductibilité, exactitude, meilleur précision sur les contrôles

physicochimiques) qu’apportent l’automatisation de la préparation des MNP, le recours aux

automates est de plus en plus fréquent. De plus, le rapport n°2014-168R de l’Inspection

Générale des Affaires Sociales recommande la mise en place d’automate de NP dans les

unités de préparation (Recommandation 24) (74). Cependant, il n’existe que peu de données

concernant leur qualification. Nous nous sommes donc appuyés sur les textes de références


103

ainsi que sur les retours d’expérience d’autres unités de nutrition parentérale. Afin de pallier

le manque de sources, il apparaît nécessaire de centraliser les travaux de chacun. Cette mise

en commun des informations pourrait conduire à terme à l’élaboration de recommandations

officielles.


104

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON I

INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

FACULTE DE PHARMACIE DE LYON 8, avenue Rockefeller – 69373 LYON Cedex 08

04.78.77.71.98 – Fax : 04.78.77.72.81

CONCLUSIONS

MEMOIRE SOUTENU PAR Baptiste GRUAT


Pharmacie à Usage Intérieure (PUI). Cette activité est sous la responsabilité du pharmacien.

En nutrition parentérale, et particulièrement en néonatalogie et pédiatrie, devant l’absence de

spécialités industrielles adaptées aux besoins nutritionnels, le recours aux préparations

magistrales (voire hospitalières dans certains cas) est nécessaire. Afin de garantir la stérilité et

la qualité des préparations, la qualification des installations et des équipements est une étape

fondamentale. Jusqu’en 2014 au Groupement Hospitalier Edouard Herriot, les mélanges de

nutrition parentérale étaient préparés par filtration stérilisante. Puis l’unité de préparation s’est

dotée d’un automate Baxa® EM 2400. L’ensemble du personnel de l’unité s’est alors lancé

dans une démarche de qualification de l’automate.

Le choix des tests que nous avons réalisé pour la qualification s’est basé sur les textes de

références (Bonnes Pratiques de Fabrication, Bonnes Pratiques de Préparation, Pharmacopée

Européenne) bien qu’il n’existe pas de réelles recommandations officielles sur ce sujet, ainsi

que sur l’expérience d’autres utilisateurs d’automates de nutrition parentérale.

Les semaines de tests ont été longues et ont nécessité une collaboration de l’ensemble du

personnel de l’unité. Trente poches ont été fabriquées pour les tests de remplissage aseptique,

quarante pour les tests physicochimiques. L’obtention des résultats bactériologiques (essai de

stérilité, géloses contact) a nécessité quelques semaines. D’autre part, la qualification a permis


105

à l’équipe pharmaceutique de se familiariser avec l’utilisation de l’automate, signe d’une

réelle acceptation de ce changement de procédé de fabrication.

Les tests réalisés pour la qualification de l’automate se sont avérés concluants : 100% des

poches sont « Conforme » d’un point de vue physicochimique, bactériologique (100% des

Stéritest® ne révélant pas de contamination microbiologique, concentration en endotoxines

bactériennes « conforme ») ; 100% des poches fabriquées pour le TRA sont restées stériles, de

même les géloses contact n’ont montré aucune croissance bactérienne. Cependant, les tests

pratiqués ne sont pas exhaustifs. Il est donc important d’évaluer la convenance des tests que

nous avons réalisés et de discuter d’autres tests qu’il aurait été pertinent d’inclure dans notre

protocole de qualification. Notre travail a mis en évidence la complexité d’organiser une telle

démarche et permis d’élaborer des recommandations quant à la qualification d’un automate

pour préparation de mélanges de nutrition parentérale.

Le Président du Jury,

(Nom et signature)

VU ET PERMIS D’IMPRIMER

Lyon, le


106

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74. Inspection Générale des Affaires Sociales. Rapport N°2014-168R. Evaluation des pratiques en matière de nutrition parentérale pédiatrique. 2015 Jan;


111

ANNEXES

Annexe 1 : Protocole de validation du Baxa® EM2400

Annexe 2 : Résultats des TRA

Annexe 3 : Résultats des Stéritest® et endotoxines bactériennes


112

Annexe 1 :

Protocole de validation de

l’automate


Pharmacie hôpital Edouard Herriot Unité : UF « Préparation et Contrôle de médicaments » Champ d’intervention : Laboratoire de Contrôle – Secteur Solutions Stériles Intitulé du document : Protocole de validation de l’automate Baxa EM 2400 et de son montage hebdomadaire

113

Protocole de validation de l’automate Baxa EM 2400 et de son montage hebdomadaire Photocopie interdite

Nom complet Protocole de validation de l’automate baxa em 2400 et de son montage hebdomadaire

Code HCL NA

Indication du produit NA

Voie d’administration NA

PROTOCOLE DE VALIDATION DE

L’AUTOMATE BAXA EM 2400 ET

DE SON MONTAGE

HEBDOMADAIRE

« Mot clef » : Baxa®, Abacus

®, protocole

Réf. : Pagination : 1/9

Type de document :

Procédure x

Protocole o

Instruction/Enregistrement o

Assurance Qualité o

Annexes (4) o

REDACTION VERIFICATION APPROBATION

Nom -

Fonction

B. GRUAT

(Interne en pharmacie)

E. DIOUF (Praticien Attaché)

L. TALL (Assistant

Pharmacien)

F. PIROT (Pharmacien

responsable de l’UF)

Date

Signature

Date de la

version

Destinataires Date de diffusion Date

d’archivage

Date de mise

en application

Techniciens de laboratoire

Pharmaciens

Internes

Préparateurs

Date de 1 ère

modification

Date de 2 ème

modification



114


1. OBJET

Ce protocole décrit la méthodologie utilisée pour valider l’automate de nutrition parentérale

Baxa EM 2400 ainsi que le logiciel de formulation des poches de nutrition parentérale Abacus

2. DEFINITION

L’automate Baxa EM 2400 (développé par Baxter) est doté d’une pompe péristaltique

permettant de mesurer avec précision le volume des différents apports nécessaire à

satisfaire la prescription médicale.

Le logiciel Abacus (développé par Baxter) permet la formulation galénique de la prescription

d’alimentation parentérale « à la carte ».

3. DOMAINES D’APPLICATION

Ce protocole ne s’applique que pour la validation de l’automate ainsi que du logiciel

seulement la fabrication des poches de nutrition parentérale pour les services de

réanimation et soins intensifs de néonatalogie. Ce protocole valide aussi le montage

hebdomadaire de l’automate.

Il est à appliquer par toute personne habilitée pour cette activité.

4. RESPONSABILITES

La mise en œuvre de cette validation est à la charge du secteur Fabrication et contrôle des

médicaments de la Pharmacie Edouard HERRIOT.

Les préparateurs participent aux journées de tests et à la réalisation de media fill.

Les techniciens du laboratoire de contrôle effectuent les contrôles physicochimiques et

microbiologiques sur les poches fabriquées.

Les pharmaciens référents du secteur Solutions Stériles et Laboratoire de Contrôle vérifient le

protocole des contrôles à effectuer sur les poches.

Le Pharmacien responsable de l’UF Préparation et Contrôle approuve le protocole et valide

les résultats de validation.

5. DOCUMENTS DE REFERENCE

o Bonnes Pratiques de Fabrication, édition 2012

o Bonnes Pratiques de Préparation, édition 2007

o Pharmacopée Européenne, 7è édition



115


6. DESCRIPTION DE L’ACTIVITE

1) Principe de la validation

La validation de l’automate est basée sur l’évaluation des critères suivants :

o Contrôle visuel : aspect de la solution

o Contrôles physicochimiques

- Dosage de l’osmolalité

- Dosage du sodium et du potassium

o Contrôles microbiologiques

- Dosage des endotoxines bactériennes

- Essai de stérilité

a) Echantillonnage

Huit poches de compositions variables et représentatives de l’activité seront fabriquées 5 jours de suite soit un total de 40 poches. Chacune des poches sera soumise à l’ensemble des contrôles (macroscopiques, physicochimiques et bactériologiques).

Etiquetage des poches



116


Détail des essais réalisés :

J0, J7 et J14: aspect macroscopique avec conservation en chambre froide J0, J1, J2, J3 : dosage sodium (Na+) et potassium (K+), mesure de l’osmolalité.

Pour les ions, une moyenne de 3 mesures sera utilisée. En début et milieu ou fin de journée de production (soit les 5 jours de

fabrication des poches) une poche test sera fabriquée afin de réaliser un test de stérilité par filtration sur membrane (Stéristest®)

Des tests de remplissage aseptique ou média fill sont réalisés sur trois jours de la même semaine avec le même montage. 4 géloses contact (gants du manipulateur, écran de l’automate, automate et paillasse) et 1 d’aérobiocontamination (paillasse) seront réalisées simultanément aux media fill tests.

NB : l’ensemble des tests est réalisé avec le même montage

b) Techniques utilisées

o L’osmolarité est mesurée sur un Osmomètre o Les dosages du sodium et du potassium sont effectués sur un photomètre de flamme o Le dosage des endotoxines bactériennes est déterminé par technique cinétique

chromogénique à l’aide d’un lecteur de microplaque. o L’essai de stérilité est réalisé selon la Pharmacopée Européenne au moyen d’une

pompe péristaltique.

c) Spécificités attendues

Analyses réalisées Spécifications Critères d’acceptation

Aspect

Couleur homogène (limpide ou

blancheur)

Absence de précipité

Couleur homogène (limpide ou

blancheur)

Absence de précipité

Mesure de l’osmolarité Cf valeurs contrôles % erreur ± 10%

Mesure du sodium Cf valeurs contrôles % erreur ± 10%

Mesure du potassium Cf valeurs contrôles % erreur ± 10%

Dosage des endotoxines

bactériennes ≤ 0.5 UI/mL ≤ 0.5 UI/mL

Essai de stérilité Stérile de J1 à J14 Stérilite à J14



117


2) Gestion des changements

Pour toute modification de la méthode ou du matériel, une évaluation de l’impact est

effectuée. Si nécessaire, une nouvelle étude complète ou partielle est effectuée en prenant en

compte la nature des modifications.

7. ANNEXES

L'annexe 1 fiche de test pour chaque poche

L'annexe 2 fiche de tests microbiologiques

L'annexe 3 fiche de tests aspects macroscopiques

L’annexe 4 fiche d’enregistrement des tests media fill



118


Annexe 1 Nom de la poche :

Date de fabrication :

TESTS PHYSICOCHIMIQUES

Analyses

J0

…………

J1

………….

J2

………….

J3

…………… Conformité

Valeur

mesurée

Erreur

(%)

Valeur

mesurée

Erreur

(%)

Valeur

mesurée

Erreur

(%)

Valeur

mesurée Erreur (%)

Sodium …….

mmol/L

Moy= Moy= Moy= Moy=

Potassium …….

mmol/L

Moy= Moy= Moy= Moy=

Osmolalité …….

mOsml/kg



119


Annexe 2 : TESTS MICROBIOLOGIQUES

Date de fabrication :

Date et heure

d’ensemencement :

DOSAGE DES ENDOTOXINES BACTERIENNES Résultat Conformité

ESSAI DE STERILITE DEBUT D’ACTIVITE Date de Lecture Lu par Milieu de culture Résultat

24h Thioglycolate+résazurine

Trypcase-Soja


Trypcase-Soja

J7 Thioglycolate+résazurine

Trypcase-Soja


Trypcase-Soja

ESSAI DE STERILITE FIN D’ACTIVITE

Date de Lecture Lu par Milieu de culture Résultat


Trypcase-Soja


Trypcase-Soja


Trypcase-Soja


Trypcase-Soja



120


Annexe 3

Date de fabrication de la poche :

Numéro de la poche :

ASPECTS MACROSCOPIQUES

Jour Aspect Conformité

J0

J7

J14



121


Annexe 4

Date de réalisation du test :

Initiales du manipulateur :

Lot du bouillon trypcase soja :

MEDIA FILL TEST

Poches J1 : J2 : J7 : J14 :


122

Annexe 2 :

Résultats des TRA



123

Date de réalisation du test : 23/06/2014

Initiales du manipulateur : IB

Lot du bouillon trypcase soja : 1003040810 (per : 28/09/2015)

MEDIA FILL TEST

Poches J1 : 24/06/2014 J2 : 25/06/2014 J7 :30/06/2014 J14 : 07/07/2014

MFL01 Stérile Stérile Stérile Stérile












124


Initiales du manipulateur : LJ


MEDIA FILL TEST

Poches J1 : 27/06/2014 J2 : 28/06/2014 J7 : 03/07/2014 J14 : 10/07/2014

MFJ01 Stérile Stérile Stérile Stérile












125


Initiales du manipulateur : BG


MEDIA FILL TEST

Poches J1 : 28/06/2014 J2 : 29/06/2014 J7 :04/06/2014 J14 : 11/07/2014

MFV01 Stérile Stérile Stérile Stérile











126

Annexe 3 :

Résultats des Stéritest® et

endotoxines bactériennes




127




128




129




130




131


132

L’ISPB- Faculté de Pharmacie de Lyon et l’Université Claude Bernard Lyon 1

n’entendent donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les

thèses : ces opinions sont considérées comme propres à leurs auteurs.


133

GRUAT Baptiste

Automate pour préparation de mélanges de nutrition parentérale : qualification et

recommandations

Th.D. Pharm.,Lyon1, 2016, 132 p

RESUME


Pharmacie à Usage Intérieure (PUI). En nutrition parentérale, devant l’absence de spécialités

industrielles adaptées aux besoins nutritionnels, le recours aux préparations magistrales est

nécessaire. Afin de garantir la stérilité et la qualité des préparations, la qualification des

installations et des équipements est une étape fondamentale. Jusqu’en 2014 au Groupement

Hospitalier Edouard Herriot, les mélanges de nutrition parentérale étaient préparés par

filtration stérilisante. Puis l’unité de préparation s’est dotée d’un automate Baxa® EM 2400.

Le personnel de l’unité s’est alors lancé dans une démarche de qualification de l’automate.

Le choix des tests que nous avons réalisé pour la qualification s’est basé sur les textes de

références (Bonnes Pratiques de Fabrication, Bonnes Pratiques de Préparation, Pharmacopée

Européenne) bien qu’il n’existe pas de réelles recommandations officielles sur ce sujet, ainsi

que sur l’expérience d’autres utilisateurs d’automates de nutrition parentérale.

Les semaines de tests ont été longues et ont nécessité une collaboration de l’ensemble du

personnel de l’unité. Trente poches ont été fabriquées pour les tests de remplissage aseptique,

quarante pour les tests physicochimiques. L’obtention des résultats bactériologiques (essai de

stérilité, géloses contact) a nécessité quelques semaines. D’autre part, la qualification a

permis à l’équipe pharmaceutique de se familiariser avec l’utilisation de l’automate, signe

d’une réelle acceptation de ce changement de procédé de fabrication.

Les tests réalisés pour la qualification de l’automate se sont avérés concluants : 100% des

poches sont « Conforme » d’un point de vue physicochimique, bactériologique (100% des

Stéritest® ne révélant pas de contamination microbiologique, concentration en endotoxines

bactériennes « conforme ») ; 100% des poches fabriquées pour le TRA sont restées stériles,

de même les géloses contact n’ont montré aucune croissance bactérienne. Cependant, les

tests pratiqués ne sont pas exhaustifs. Il est donc important d’évaluer la convenance des tests

que nous avons réalisés et de discuter d’autres tests qu’il aurait été pertinent d’inclure dans

notre protocole de qualification. Notre travail a mis en évidence la complexité d’organiser

une telle démarche et permis d’élaborer des recommandations quant à la qualification d’un

automate pour préparation de mélanges de nutrition parentérale.

MOTS CLES

Nutrition parentérale

Automate

Qualification

JURY

Pr Fabrice PIROT, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

Dr Thierry QUESSADA, Praticien Hospitalier

Pr Valérie SAUTOU, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

Dr Gilles LEBOUCHER, Praticien Hospitalier

DATE DE SOUTENANCE 26 octobre 2016

ADRESSE DE L’AUTEUR

14 Rue du vieux RITOLAS 69420 AMPUIS


Creative commons : Paternité - Pas d’Utilisation...

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