Coordinación científica:Dr. Fernando Rivera HerreroHospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

CANCER GÁSTRICO

AVANZADO

INMUNOTERAPIA

Inmunoterapia: Biomarcadores

9%

21%20%

50%

Inmunoterapia: Biomarcadores

Tumor Proportion Score (TPS)

Porcentaje de PD-L1 expresado en células

tumorales respecto al total de células tumorales.

Se usa en ca. pulmón.

TPS = # 𝑷𝑫–𝑳𝟏 𝒑𝒐𝒔𝒊𝒕𝒊𝒗𝒆 𝒕𝒖𝒎𝒐𝒓 𝒄𝒆𝒍𝒍𝒔

𝑻𝒐𝒕𝒂𝒍 #𝒗𝒊𝒂𝒃𝒍𝒆 𝒕𝒖𝒎𝒐𝒓 𝒄𝒆𝒍𝒍𝒔X 100

Combined Positive Score (CPS)

Nº cél. incluyendo linfocitos, macrófagos,

tumorales dividido entre el total de céls

tumorales y multiplicado x 100

CPS = # 𝑷𝑫–𝑳𝟏 𝒔𝒕𝒂𝒊𝒏𝒊𝒏𝒈 𝒄𝒆𝒍𝒍𝒔

𝑻𝒐𝒕𝒂𝒍 #𝒗𝒊𝒂𝒃𝒍𝒆 𝒕𝒖𝒎𝒐𝒓 𝒄𝒆𝒍𝒍𝒔X 100

CPS: número, no porcentaje.

Resultado puede ser >100, score max=CPS 100

Marcadores en práctica clínica

Inmunoterapia en cancer gástrico IV

• Nivolumab, fase III: superior a placebo en 3º línea y sucesivas líneas en asiáticos

• Pembrolizumab, fase II: superior a placebo en PD-L1+, en 3º y sucesivas líneas

• 2 Fase III negativos al compararse con QT en 2º línea:

- Javelin 300: avelumab vs paclitaxel/irinotecán

- Keynote 061: pembrolizumab vs paclitaxel

• Fase III KN062: pembrolizumab, QT o ambos en 1ª línea, resultados COMPLEJOS-

ASCO 2019 pendientes de interpretación

BIOMARCADORES!!!

Tratamiento en 3ª y sucesivas líneas

Tratamiento en 3ª línea

Cáncer gástrico IV

RegorafenibEstudio INTEGRATE

PembrolizumabEstudio KN059

QT: taxano

irinotecanApatinib

TAS102

Estudio TOTAS

Nivolumab

ATTRACTION2

Ensayos fase III con resultados (+)Ensayos fase II con resultados (+)

Tratamiento en 3ª y sucesivas líneas

≥3ª línea

EC fase II-III

ATTRACTION2

Nivolumab vs pbo

FASE III

KN-059 (COHORTE 1)

Pembrolizumab

FASE II

TOTAS

TAS102 vs pbo

FASE III

NCT01512745

Apatinib vs pbo

FASE III

Pacientes 493 259 507 267

País Asia Internacional Internacional China

Esquema 3 mg/kg iv

cada 2 semanas

200 mg

cada 3 semanas

35mg/m2/12h vo

d1-5 y 8-12 c28d

850 mg/d vo

SLP (meses)

HR

P

1.61 vs 1.45

0.60

<0.0001

2

0.57

<0.0001

2 vs 1.8

0.57

<0.0001

2.6 vs 1.8

0.44

<0.001

SG (meses)

HR

P

5.3 vs. 4.1

0.62

<0.0001

SG 12m: 26.2%

5.5

PD-L1+: 5.8

PD-L1-: 4.6

SG 12m: 23.4%

5.7 vs 3.6

0.69

0.0003

6.4 vs 4.7

0.70

0.01

Tox G3-4 1% 2.7% anemia 35% Anemia 8.5% SPP

Tratamiento en 2ª línea

Tratamiento

2ª línea

Paclitaxel + Ramucirumab

SG: 9.6m

QT: paclitaxel, irinotecan, docetaxel

SG: 5.3-4m

Ramucirumab

SG: 5.2m

SLP> 4 meses Retratamiento

SG: 3-5m

InmunoterapiaPembrolizumab

SG: 9.1m

RAINBOW, paclitaxel + ramucirumab: Wilke H. Lancet Oncol 2014; 15: 1224–35. REGARD, ramucirumab: Fuchs C, for the REGARD Trial Investigators. Lancet 2014; 383: 31–39.

KN061-pembrolizumab. Shitara K. Lancet. 2018; 392(10142):123-133.

Tratamiento: FRACASOS en 2ª línea

KN061-pembrolizumab en 2ª línea

KN061-pembrolizumab. Shitara K. Lancet. 2018; 392(10142):123-133.

SG: 9.1 (IC95%, 6.2-10.7) vs 8·3 (7.6-9.0)

PDL1 CPS≥ 1: HR 0.82 (IC95% 0.66-1.03)

PDL1 CPS≥ 10: HR 0.64 (IC95% 0.41-1.02)p=0.0421

KN061-pembrolizumab en 2ª línea

KN061-pembrolizumab. Shitara K. Lancet. 2018; 392(10142):123-133.

ECOG 0:12.3 vs 9.3 m

ECOG 1:5.4 vs 7.5 m Estudio negativo con hallazgos curiosos, superioridad de

inmunoterapia en ECOG 0 (análisis planificado) y tendencia

(análisis exploratorios no planificados) en CPS ≥10 e IMS

- Sin estándar (excepto en HER2+): platino + fluoropirimidina +-docetaxel/antraciclina, FOLFIRI

- RO: 35-45%. SLP: 4-7 meses. SG: 9-11 meses (HER2-)

Tratamiento en 1ª línea

Tratamiento: FRACASOS en 1ª línea

BEVACIZUMAB

SORAFENIB

RAMUCIRUMAB

CETUXIMAB

PANITUMUMAB

ONARTUZUMAB

RILOTUMUMAB

AFLIBERCEPT

QUIMIOTERAPIA

CIS CAPE

CIS CAPE

FOLFOX6m

CIS CAPE

EOX

FOLFOX6m

ECX

FOLFOX6m

Othsu et al. J Clin Oncol. 2011 Oct 20;29(30):3968-76

Lordick et al. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):490-9.

Kang et a l. Ann Oncol (2014) 25 (suppl_4): iv210

Yoon et a l. Ann Oncol (2016) 27 (12): 2196-2203

Waddell et al. Lancet Oncol. 2013 Jun; 14(6): 481-9.

Shah et al. Oncologist. 2016 Sep;21(9):1085-90.

Cunningham et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4000)

Enzinger et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 4)

ANTICUERPO

Inmunoterapia en 1ª línea

KN062: DISEÑO

KN062: ANALISIS ESTADÍSTICO

KN062: SG Pembrolizumab vs QT

• SG en CPS > 1: Pembrolizumab no inferior a QT con HR 0.91, IC99.2% 0.69-1.18 (margen no inf especificado =1.2)

SG: 10.6 m vs 11.1, SG24m 27% vs 19%. ORR 14.8 vs 37%, DoR 13.7 vs 6.8 meses

• SG en CPS > 10: 17.4 m vs 10.9. HR 0.69. 39% SG24m vs 22%. ORR 25 vs 37%, DoR 19.3 vs 6.8 mesesAl no cumplirse el objetivo previo (análisis jerarquizado) de superioridad combinación pembro +Qt vs QT, este análisis no tiene sig. estadística

KN062: SLP Pembrolizumab vs QT

KN062: TOX. Pembrolizumab vs QT

KN062: SG QT +- Pembrolizumab

KN062: RO Pembrolizumab +- QT

KN062: TOX. Pembrolizumab +- QT

KN062 CONCLUSIONES

1. Similar SG con pembrolizumab y QT en 1ª línea en CGA CPS ≥ 1

2. Actividad favorable de pembrolizumab vs QT en CGA CPS ≥ 10

3. Perfil de toxicidad favorable para pembrolizumab vs QT

4. Modesto beneficio adicional de pembrolizumab + QT (respuestas) vs QT con

una toxicidad manejable y una probable inhibición de su efecto que debe

estudiarse

CANCER ESÓFAGO

AVANZADO

INMUNOTERAPIA

KN181 en 2ª línea: SG

SG en PD-L1 CPS ≥ 10

KN181 en 2ª línea SG

SG en carcinoma escamoso

CONCLUSIONES

BIOMARCADORES!!!

Pembrolizumab:

1. tumores sólidos irresecables o metastásicos con MSI-H o dMMR, que

hayan progresado a terapia previa y sin alternativas terapéuticas.

2. gástrico/UGE localmente avanzado o metastásico en PE ≥2 líneas, conPDL1 CPS >= 1%.

3. gástrico/UGE en PE a 1 línea, si ECOG 0 o MSI-H ¿¿??.

4.gástrico/UGE 1 línea, si CPS >= 10% ¿¿??.

5. carcinoma esofágico metastásico en progresión a 1 línea, con PDL1 CPS>= 10% y en histología escamosa.

Nivolumab:

1. gástrico/UGE localmente avanzado o metastásico en PE ≥2 líneas.