CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L....
-
Upload
lino-donati -
Category
Documents
-
view
217 -
download
2
Transcript of CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L....
![Page 1: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/1.jpg)
CONTROLLO DEL
METABOLISMO
Università di Roma TOR VERGATACL in Medicina
Biochimica (Prof L. Avigliano)
![Page 2: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/2.jpg)
LIVELLI DI CONTROLLO DEL METABOLISMO
IMMEDIATO non richiede energia
- flusso del substrato (controllato da Km)
- regolazione allosterica prodotto (inibizione a feed back)metabolitiH+ ; Ca+2
A BREVE TERMINE (MINUTI) - RICHIEDE ENERGIAmodificazione covalente (fosforilazione - defosforilazione di proteine)
A LUNGO TERMINE (ORE) - RICHIEDE ENERGIAModificazione dei livelli proteici tramite
- biosintesi proteica- degradazione proteica
![Page 3: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/3.jpg)
Controllo della glicolisi
A LUNGO TERMINE
A BREVE TERMINE
- controllo allosterico- ciclo dei substrati
- modificazione covalente- modificazione dei livelli enzimatici
![Page 4: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/4.jpg)
2 ADP (miochinasi) ATP + AMP
![Page 5: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/5.jpg)
Fosfofruttochinasi ATP AMP Ca2+
CITRATO H+ F2,6BP
F1,6bisP fosfatasi AMP F2,6BP
Controllo allosterico
Glicogeno fosforilasi ATP AMP Ca2+
G6P
Glicogeno sintasi ATP G6P
![Page 6: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/6.jpg)
Muscolo ATP/AMP 50 ATP/ADP 10
Controllo allostericoe
Ciclo dei substrati
ATP 5 mM 10%4,5 mMAMP 0,1 mM 600% 0,6 mM
aumento di 6 volte dell’AMP comporta un
aumento di 10 volte dell’attività della PFK
contemporaneamente
calo di 10 volte della attività della fosfatasi
RISULTATO: aumento 100 volte flusso glicolitico
![Page 7: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/7.jpg)
Meccanismo d’azione degli ormoni
![Page 8: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/8.jpg)
SEGNALI CHIMICI EXTRACELLULARI
MECCANISMO GENERALE COMUNE
CONTROLLO ORMONALENEUROTRASMISSIONEOLFATTOGUSTOVISTACRESCITADIFFERENZIAMENTO
![Page 9: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/9.jpg)
NATURA CHIMICA degli ORMONI
POLIPEPTIDICA insulina, glucagone, ormoni ipofisariparatormone
AMMINOACIDICA (dalla tirosina)adrenalina, ormoni tiroidei
caratteristiche (in blu)- composti lipofili,
STEROIDEA - trasportatori ematiciormoni sessuali - recettori intracellularicorticosurrenalici1,25-diidrossi colecalciferolo o 1,25 (OH)2 D3
![Page 10: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/10.jpg)
RXR
Complesso coattivatore
DNA
Trascrizionebasale
I recettori per gli ormoni steroideI formano eterodimeri conRXR recettore per l’acido retinoico (derivato Vit A)
Extrac.
citoplasma
nucleo
![Page 11: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/11.jpg)
MECCANISMI DI TRASDUZIONE DEL
SEGNALE DI ADRENALINA E DI ORMONI POLIPEPTIDICI
![Page 12: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/12.jpg)
SEGNALE (ormone)
RECETTORE (membrana)
AMPLIFICAZIONE
TRASDUZIONE (membrana)proteine G, adenilato ciclasi, fosfolipasi C
SECONDI MESSAGGERI (citoplasma, membrana)AMPc, Ca2+ , inositolo 1,4,5,trifosfato, diacilglicerolo
PROTEIN CHINASI; FOSFOPROTEIN FOSFATASI
RISPOSTA CELLULAREattivazione enzimi, fattori di trascrizione, canali di membrana,
![Page 13: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/13.jpg)
DISATTIVAZIONE (se permane il legame R..ormone)
1. la “chinasi del recettore -adrenergico” riconosce la forma attiva
2. il recettore viene fosforilato (R-P)
3. la proteina -arrestina lega il R-P
4. si interrompe l’interazione con le proteine G
Recettore -adrenergico (R)
R + ormone R..ormone
conseguente cambio conformazionale del recettore
![Page 14: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/14.jpg)
adenilato ciclasi inattiva
adenilato ciclasi attiva
Subunità : lenta attività GTPasica (sec)
L’idrolisi del GTP funge da orologio incorporato che spontanemante riporta allo stato inattivo
La tossina colerica blocca nella forma attivaLa tossina della pertosse inattiva il sistema
![Page 15: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/15.jpg)
PROTEIN CHINASI Ser/Thr, Tyr
Premio Nobel 1992
Dal genoma si calcola 1.000 differenti protein chinasi
PROTEIN FOSFATASI
![Page 16: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/16.jpg)
GlucagoneAdrenalinaParatormoneACTH, LH, FSH
membranacellulare
adenilatociclasi attiva
ATP
cAMP
Fosfodiesterasiinibita da
caffeinateofillina
AMP
R
R
C
C
Protein chinasi APKA (C2R2 ) fosforila residui di Ser
+ 4 cAMP
2 R-cAMP-cAMP + 2 C
proteina fosfoproteina
+ ATP
fosfatasi
EFFETTI FISIOLOGICI
![Page 17: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/17.jpg)
Tossina colerica B
A5 subunita B
A1 + A2
B si lega alla membrana della mucosa intestinale
A entra all’interno della cellula e blocca proteine G nella forma attiva
catalizza la ADP ribosilazione delle proteine GSubunità -Arg-Ribosio -P-P Ribosio - Adenina (ADPribosio)
AMPc 100 volte più elevato
PKA apertura canali per il Cl- ed eccessiva perdita di NaCl e H2O
Diarrea con perdita di 1 litro/h acqua ricca di saliREIDRATAZIONE CON SALI E GLUCOSIO
![Page 18: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/19.jpg)
acetilcolina, vasopressina, ossitocina, neurotrasmettitori
membranaFosfatidil inositolo 4,5 bisfosfato (PIP2)
FOSFOLIPASI C
diacilglicerolo (DAG)(apolare) regolatore di PKC- Ca2+ fosforila Ser/Thr
inositolo 1,4,5,trisfosfato (IP3)(polare idrosolubile)
Rilascio di Ca2+ dal R.E.
Protein chinasi C (PKC) forma solubile
PKC- Ca2+ trasloca sulla membrana
secondi messaggeri sinergici
![Page 20: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/20.jpg)
Recettore dell’insulina
Tetramero 22
![Page 21: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/21.jpg)
insulina
P p
IRS-1 substrato 1 del recettore dell’ insulina
trasporto glucosio muscolo, tessuto adiposo
GLUT-4
biosintesiglicogeno biosintesi
acidi grassi
biosintesi proteine
effetti mitogeni, espressione genica
membrana
![Page 22: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/22.jpg)
Muscolo
GLUT 4 immagazzinato dentro vescicole intracellulari
L’insulina e/o l’esercizio fisicopromuovono la traslocazione di GLUT-4 sulla membrana plasmatica
![Page 23: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/23.jpg)
IPOGLICEMIA GLUCAGONE
Glicogenolisi attivata fosforilasi, inibita glicogeno sintasi
Gluconeogenesi attivata fruttosio 1,6bisfosfatasiinibita fosfofruttochinasi
IPERGLICEMIA INSULINA
Importo glucosio (GLUT 4)
Glicogenolisi inibita fosforilasi, attivata glicogeno sintasi
Glicolisi
![Page 24: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/24.jpg)
fosforilasi chinasi ()4
subunità catalitica siti di fosforilazione
calmodulina (lega Ca2+)
FOSFORILASI b inattiva
FOSFORILASI a attiva
GLUCAGONE, ADRENALINA
adenilato ciclasi
cAMP
protein chinasi A (PKA)
GLICOGENOSINTASI-P(inattiva)
PROTEINFOSFATASI -P(inattiva)
![Page 25: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/25.jpg)
Fosforilasi b Fosforilasi a
controllo allosterico immediatodipende da carica energetica
Forma Rattiva
Forma Tpocoattiva
AMPATPG6P
Fosforilasi chinasi
2 ATP 2 ADP
Fosfoprotein fosfatasi
-P
P-
-P
P-
controllo covalente ormonalenon soggetto a regolazione
allosterica ATP/AMP
regolazione allosterica scavalcata da quella ormonale se è richiesta risposta prolungata
![Page 26: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/26.jpg)
Insulina induce defosforilazione
attiva - PROTEIN FOSFATASI
- GLICOGENO SINTASI forma defosforilata attiva denominata:
Forma I indipendente da regolazione allosterica
viceversa
Glicogeno sintasi poco attiva nella forma fosforilata denominata: Forma D dipendente da regolazione allosterica
![Page 27: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/27.jpg)
Gluconeogenesi epatica
- Fosfofruttochinasi-2 (PFK-2)- Fruttosio 2,6bisfosfatasi-2 (FBPasi-2)Domini diversi dello stesso enzima bifunzionale
enzima defosforilato
fosfoenzima
F6P + ATP F2,6 bisP + H2O
Attiva PFKInibisce FBPasi
![Page 28: CONTROLLO DEL METABOLISMO Università di Roma TOR VERGATA CL in Medicina Biochimica (Prof L. Avigliano)](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062418/5542eb74497959361e8dbd84/html5/thumbnails/28.jpg)
IPOGLICEMIA
aumenta secrezione di glucagone
aumenta cAMP
aumenta il livello di fosforilazione
inibita PFK-2 - attivata FbisP-2
calo dei livelli F2,6bisP
inibizione fosfofruttochinasi attivazione fosfofruttobisfosfatasi
gluconeogenesi - glicolisi
AUMENTA GLICEMIA