Controle com uma acina Gastroenterite Infantil por...
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N ewton Bellesi .e Alexandre C. Linhares..
Introdução resultados obtidos a partir dos estudos de campo coma RRV-TV -um imunizante quadrivalente de origemsímio-humana. Como fundamento para o tema central,são oferecidas breves considerações sobre a infecçãonatural, ressaltando-se aspectos relativos ao agenteetiológico, imunidade, patogênese e epidemiologia.
Entre 500 milhões a 1 bilhão de episódios de
gastroenterite são registrados a cada ano em todo o
mundo, entre crianças com idades inferiores a 5 anos,
dos quais cerca de 130 milhões (13% a 25% do total)
associam-se aos rotavírus. Desse último contingente
estima-se que decorram 18 milhões de hospitalizações,
o que representa 20% a 40% de todos os casos diarréicos
causados por esses agentes virais, e 873 mil a 1 milhão
de óbitos, ou seja, um quarto das mortes por diarréia
na infância (De Zoysa, Feachem, 1985; lnstitute of
Medicine, 1986). Nos Estados Unidos da América
do Norte (EUA), especificamente, 90% dos episódios
de gastroenterite que requerem hospitalização são
atribuídos aos rotavírus (Glass et al., 1996).
Generalidildes;~bi'ê; as infec-"
ções por rotavÍrns
Ao longo de 25 anos, desde a sua descoberta na Austrália
(Bishop et aI., 1973) que se consubstanciam as
evidências indicando que os rotavírus representam a
mais importante causa de gastroenterite aguda entre
crianças de até 5 anos de idade. No Brasil, os achados
pioneiros em Belém, Pará (Linhares et al., 1977)
constituíram o marco iniçial para as numerosas
investigações que bem denotam a importância
epidemiológica que esses agentes assumem em nosso
país (Linhares et al., 1997).
Um aspecto singular em termos epidemiológicos é o
fato das incidências de diarréia por rotavírus nos paísesdesenvolvidos e naqueles em desenvolvimento serem
similares, independentemente das condições sanitárias,daí admitindo-se que um efetivo controle da doença
seja alcançado apenas com o advento de um imunizanteeficaz (Bishop, 1993; De Zoysa, Feachem, 1985). Os rotavírus contêm ARN de dupla cadeia, dotado de
11 segmentos distintos (ou genes), encerrado em uma
estrutura protéica de três camadas concêntricas ou
capsídeos. O diâmetro da partícula íntegra varia de 65
a 70 nm (Estes, 1996). Nos dois capsídeos internos
situam-se os determinantes antigênicos VP2 e VP6, este
último, comum a todos os grupos de rotavírus, quer os
que infectam o homem quer aqueles de origem animal.
A estrutura protéica mais externa é constituída das
proteínas VP7 (de natureza glicoprotéica) e VP4
(sensível à protease), ambas indutoras de anticorpos
o presente relato reúne informações básicas acerca de
várias "candidatas" a vacina contra os rotavírus até então
avaliadas, com particular' ênfase para os recentes
.Médico infectologista. Diretor da Clínica de Medicina
Preventroa do Pará (CUMEP), Belém, Pará, Brasil.
..Médico virologista, Chefe do Serviço de Virologia Geral do
Instituto "Evandro Chagas" (Fundação Nacional de
Saúde), Belém, Pará, Brasil.
Imunizações 2(2): 43-50, 1998 43
Perspectivas de Controle com uma Vacina
Gastroenterite Infantil por Rotavírus
Generalidades sobre as infec- ções por rotavírus
~
experimentos envolvendo modelos murinos, entretanto,
indicam que a IgA não neutralizante dirigida à VP6
parece exercer papel protetor fundamental (Burns et
aI., 1996). Vários estudos assinalam que a infecção
natural por rotavírus protege contra episódios diarréicos
clinicamente graves durante uma reinfecção. Velázquez
et alo (1996), por exemplo, demonstraram que após uma
primeira e segunda infecções ocorrem taxas de proteção
de 87% e 100%, respectivamente, contra os quadros
diarréicos severos subseqüentes.
neutralizantes (Figura 1). No grupo A dos rotavírus -
o de maior importância nas infecções humanas -oprimeiro determinante antigênico origina 14 sorotiposG, enquanto que o segundo, 20 genótipos P. Não
obstante essa ampla variabilidade assume importânciaepidemiológica apenas os tipos de G 1 a G4 e P [8] eP [4] (Kapikian, Chanock, In: Helds et al., 1996).
Representação esquemática da partícula de rotavírus(A) e micrografia eletrônica desses vírus (8)
Os rota vírus são transmitidos basicamente pela via fecal-
oral, embora seja postulado o seu mecanismo de
propagação aérea, por aerossóis (Kapikian, Chanock,
In: Fields et al., 1996). O sítio de replicação viral é o
intestino delgado, em particular o jejuno, ocorrendo
especificamente nas células epiteliais maduras que
revestem as microvilosidades intestinais. Considerando
que a extensa lesão do epitélio promove fenômenos de
má-absorção exacerbados pela falta transitória de
enzimas digestivas, em particular as dissacaridases,
sustenta-se que a diarréia seja de natureza essencialmente
osmótica (Bishop et aI., 1996). Recentes experimentos
eletrofisiológicos com modelos murinos, entretanto,
indicam que a proteína viral NSP4 (importante na
morfogênese da partícula) pode agir como enterotoxina,
daí emergindo conceitos revolucionários no âmbito da
fisiopatologia das diarréias por rotavírus (Ball et al.,
1996}
A
B
Experimentos eletrofisiológicosindicam que a proteína viralNSP4 pode agir comoenterotoxina.
Os rotavírus são de ocorrência universal, sabendo-se
que praticamente todas as crianças, aos 5 anos de idade,já
se infectaram. A incidência das infecções sintomáticas
por esses enteropatógenos assume maior expressão na
faixa etária de 6 a 24 meses, embora casos diarréicos
sejam registrados com relativa freqüência durante o
primeiro semestre de vida nas regiões tropicais (Huilan
et al., 1991). Entre neonatos e infantes até 3-4 meses
de idade, as infecções assintomáticas predominam de
Embora a infecção natural por rotavírus determine umaresposta imune que se expressa pela produçãoconcomitante de IgM, IgG e IgA específicas, háevidências de que a imunidade mediada por célulastambém seja determinante na resolução do processoinfeccioso (Christensen, 1989; Ward,' 1996). Parecehaver uma correlação mais consistente entre a presençade IgA (sérica ou intestinal) com a proteção contra as
infecções por rotavírus (Ward, 1996). Recentes
44 Imunizações 2(2): 43-50, 1998
FIGURA 1
forma expressiva, o que provavelmente decorre da
proteção conferida pelos anticorpos de origem materna
(Bishop et al., 1996; Linhares et al., 1989). Dos diversos
estudos empreendidos até então, sabe-se que os rotavírus
concorrem com 11 % a 71 % (média, 33%) dos episódios
diarréicos que determinam a hospitalização; por outro
lado, esses agentes associam-se a 40% das diarréias de
origem nosocomial (Cook et al., 1990; Gusmão et al.,
1995; Pacini et aI., 1987). Em contrapartida, nas
investigações longitudinais levadas a efeito na
comunidade, em que prevaleceram as farmas leves e
moderadas de gastroenterite por rotavírus, registraram-
se taxas inferiores, de 6% a 24%, com média de 10%
(Bern et al., 1992; Linhares et al., 1989).
Se essa conduta não é capaz de restabelecer a homeostase
eletrolítica, mormente se há desidratação severa ou
estado de choque, o tratamento endovenoso deve ser
instituído.
Estágio atu~l das vacinqscontra roavírus
As estratégias para o desenvolvimento de uma vacina
oral contra os rotavírus evoluíram desde os designados
métodos Jennerianos -utilizando-se cepas oriundas de
animais -até a aplicação de técnicas da biologia
molecular. No que concerne aos primeiros procedi-
mentos, até hoje três candidatas à vacina foram
preparadas e submetidas à avaliação em testes de campo.
Duas delas são derivadas de uma fonte bovina (RIT
4237 e WC3, ambas sorotipo G6) e uma representada
por amostra vira! símia (RRV MMU 18006, tipo G3)
(Clark et aI., 1988; Midthun et al., 1986; Vesikari et
al., 1983). A grande variabilidade dos resultados obtidos
Estudos no Brasil indicam aexpressiva ocorrência de cepas dotpo P[8J, G5, não contempladasna composifão dos imunizantes atéentão formulados.
Nos países de clima temperado, as infecções por rota-
vírus assumem caráter tipicamente sazonal, ocorrendo
principalmente nos meses mais frios. Tal sazonalidade,
entretanto, não é marcante nas regiões tropicais do
planeta (Cook et al., 1990; Pereira et al., 1993). Embora
os tipos predominantes variem ao longo do tempo, os
rotavírus P [8], G 1 prevalecem amplamente em todo o
mundo, daí se depreendendo que uma vacina deva
oferecer especial proteção contra amostras que reservem
tais especmcidades antigênicas (Gentsch et al., 1996).
R.ecentes estudos no Brasil indicam a expressiva
ocorrência de cepas do tipo P[8], G5, não contempladas
na composição dos imunizantes até então formulados
(Leite et al., 1996).
Uma "segunda gera.Ção" devacinas -de natureza antigênicapolivalente -foi desenvolvida, natentativa de obter-se protefão mais
abrangente.
nos estudos de campo com tais vacinas monotípicas foi
atribuída ao fato de que, a rigor, não oferecem proteção
contra os quatro tipos de rotavírus epidemiologicamente
importantes, em particular se avaliadas as crianças sem
infecção prévia por esses agentes. Portanto, uma
"segunda geração" de vacinas -de natureza antigênica
polivalente e rearranjadas geneticamente -foi
desenvolvida, na tentativa de obter-se proteção mais
abrangente. Tais amóstras, em síntese, possuíam
especificidade antigênica G conferida por um gene vira!
de origem humana (o 9, associado à síntese da VP7),
"inserido" em um background genômico de cepa bovina
(WC3) ou símia, de macaco Rhesus (RRV MMU
18006) (C1ark et al., 1990; Midthun et al., 1986). Tais
características asseguravam o potencial indutor de
anticorpos neutralizantes inerente à VP7 dos rotavírus
A típica doença por rotavírus evolui ao longo de 3 a 9
dias. Usualmente inicia-se com febre e vômitos,
sobrevindo cólicas abdominais e diarréia aqu,osa em que
se destacam as inúmeras evacuações ao dia. O quadro
pode progredir para desidratação severa em poucas
horas, com importante desequih'brio hidroeletrolítico
simultâneo, o que eventualmente determina o êxito letal
(Christensen, 1989). A reidratação oral com a fórmula
preconizada pela Organização Mundial de Saúde
constitui-se na terapia clássica (Santosham et al., 1985).
Imunizações 2(2): 43-50, 1998 45
Estágio atual das vacinas contra rotavírus
humanos, além de preservar a capacidade de replicação
intensa em substratos celulares, típica das amostras de
origem animal; essa última propriedade intrínseca do
gene 4 (oriundo de cepa bovina ou símia), que regula a
síntese da proteína VP4. Mesmo que diversos estudos
de fases I e 11 tenham sido empreendidos com cada
uma dessas amostras geneticamente rearranjadas, os
esforços mais recentes têm sido focalizados em fórmulas
vacinais que combinam cepas com especificidades
antigênicas para Gl, G2, G3 e G4, em preparações
quadrivalentes (Pérez-Schael et al., 1990). Dessas, a
vacina tetravalente "rhesus-humana" (RRV-TV)
configura-se como a mais promissora, pelo menos com
base nos estudos de campo até então levados a efeito
nos países desenvolvidos. A RRV-TV reúne em sua
composição quatro cepas distintas, a saber: (a) três
amostras geneticamente rearranjadas contendo genes
9 (correlato à VP7) oriundos de rotavírus humanos dos
sorotipos Gl, G2 e G4, cada uma delas com um
background genômico de cepa de origem símia (genes
1 a 8 e 10 a 11); e (b) a própria RRV MMU 18006,
que reserva identidade antigênica com o sorotipo G3
de origem humana. Estudos sobre a segurança e
imunogenicidade da RRV-TV têm demonstrado que
essa vacina é em geral isenta de efeitos colaterais
importantes (salvo febrícula após a primeira das três
doses preconizadas), e induz significativas taxas de
soroconversão para a amostra vira! símia quando os
títulos de IgA são quantificados (Dagan et al., 1992;
Pérez-Schael et al., 1994). Vários estudos de campo com
essa vacina têm caracterizado, em geral, sua maior
eficácia entre crianças de países desenvolvidos do que
naquelas do "Terceiro Mundo" (Gráficos). Nos EUA,
três doses da RRV -TV; na concentração de 4 x 104
"unidades formadoras de placa" (pfu)/dose incorreram
em proteção de 57% contra as diarréias por rotavírus
(em particular pelo tipo G 1), após dois anos de
acompanhamento das crianças vacinadas (Bernstein
et al., 1995). Nesse mesmotrial, a eficácia foi superior
a 80% contra as gastroenterites por rotavírus muito
severas. Além disso não foram registradas reações
adversas, com exceção de febrícula após a primeira dose.
A reposta imune em termos de anticorpos neutralizantes
sorotipo-específicos foi baixa, contrastando com a
elevada taxa de soroconversão (90%) para o componente
símio (RRV MMU 18006) da preparação tetravalente.
Esses resultados foram confirmados em testes ulteriores
envolvendo 1278 crianças de 24 centros nos EUA
(Rennels et al., 1996). Nessa investigação, especifica-
mente, administraram-se três doses da RRV-TV em sua
formulação mais concentrada (4 x 10s pfu/dose) ou
placebo a crianças sadias, nas idades de 2, 4 e 6 meses.
Três níveis de proteção foram alcançados, quais sejam:
49%, 80% e 100%, relação a todos os episódios de
diarréia por rotavírus, àqueles mais severos e aos que
culminaram com desidratação, respectivamente. A
Imunizações 2(2): 43-50, 1998
( ) = Número da referência bibliográfica
100
80
60
40
20
0
% d
e Pr
oteç
ão
Eficácias da RRV-TV em sua baixa concentração
EUA (3) PERU (23) BRASIL (27)
Todos os casos Casos severos
% d
e Pr
oteç
ão
100
80
60
40
20
0
Eficácias da RRV-TV em sua alta concentração
Casos severos Todos os casos
EUA (36) EUA (38) FINLÃNDIA(21) VENEZUELA(3S)
( ) = Número da referência bibliogr6fica
GRÁFICO 1
GRÁFICO 2
46
semelhança da investigação anterior, a febre baixa após
a primeira dose foi o único efeito colateral, os anticorpos
neutralizantes para G 1 a G4 foram induzidos em
proporções reduzidas (4% a 31 % de soroconversões),
contrastando com a resposta imune para a cepa de
Rhesus, expressa em 90% de soroconversões.
Em Belém, Brasil, a RRV-TV (4 x 104 pfu/dose) foi
avaliada no tocante à sua segurança (inocuidade),
imunogenicidade e eficácia a partir de um estudo de
campo prospectivo ao longo de dois anos, controlado
por placebo, envolvendo 540 crianças vacinadas com
1, 3 e 5 meses de idade (Linhares et aI., 1996). Aproteção global foi de 35% (p = 0,03) contra todas as
gastroenterites causadas por rotavírus. Durante o
primeiro ano de acompanhamento, a vacina conferiuproteção significativa (57%, p = 0,008), porém,
declinou para 12% no segundo perío~o de investigação.
A vacina foi nitidamente segura, salvo leves reações
febris subseqüentes à administração da primeira dose.
A par disso, induziu 60% de soroconversóes entre os
vacinados, contra 30% no grupo que recebeu o placebo.
Em contraste, testes de neutralização revelaram índices
de soroconversão para os tipos Gl a G4 que não
excederam 20%.
Em recente estudo envolvendo cerca de 1 000 índios
americanos, Santosham et aI. (1997) avaliaram ainocuidade
e eficácia de três doses da RRV-TV (4 x
105 pfu/dose) administradas aos 2, 4 e 6 meses de idade.
A vacina não induziu reações adversas e ofereceuproteção
global contra as diarréias por rotavírus da
ordem de 39%. No primeiro ano de acompanhamento,porém,
foram alcançados níveis de proteção de 50% e
69% contra todos os episódios diarréicose aqueles maisseveros,
respectivamente.
No Brasi4 a RRV-TV foiavaliada... a proteção global foi de35% contra todas as gastroenteritescausadas por rotavírus. 000 estudo de campo com a RRV-1V
na Venezuela caracterizou-se a
capacidade da vacina quadrivalentede induzir elevados níveis deprotefão, mesmo nos países emdesenvolvimento.
Além dos estudos de campo com a vacina tetravalente
conduzidos nos EUA, são dignos de nota aqueles
levados a efeito no Peru, Brasil, Venezuela e Frnlândia.
O primeiro teste de eficácia levado a efeito em um país
em desenvolvimento foi efetuado por Lanata et aI.
(1996). Nesse estudo, três doses da RRV-TV (4 x 104
pfu/dose) foram administrados a 700 crianças vacinadas
aos 2, 3 e 4 meses de idade, segundo diferentes
esquemas: (a) um subgrupo recebeu três doses da
vacina; (b) a um segundo uma primeira dose da RRV-
TV era sucedida de duas com placebo; e (c) um terceiro,
envolvendo apenas recipientes de placebo. Observou-
se eficácia significativa (35% a 66%) contra os episódios
mais severos de diarréia por rotavírus apenas entre as
crianças que receberam três doses da vacina tetravalente.
Esse imunizante revelou-se seguro, a par de induzir
expressiva resposta imune mediada por IgA: 75% de
soroconversões nos indivíduos vacinados contra 24%
naqueles que receberam placebo. Os anticorpos neutra-
lizantes para pelo menos um dos tipos G foram
induzidos em 64% e 12% das crianças do subgrupo
vacinado com três doses e entre as que receberam
placebo, respectivamente.
Um recente estudo de campo com a RRV-TV em sua
formulação mais concentrada, conduzido na Venezuela,
caracterizou-se pela vigilância passiva das diarréias por
rotavírus no âmbito hospitalar/ambulatorial (catchment
trial) (Pérez-Schael et al., 1997). A vacina ou placebo
foi administrada(o) em três doses a 2 207 crianças, aos
2, 3 e 4 meses de idade. De um modo geral o imunizante
foi bem tolerado, havendo apenas febrícula após a
primeira dose em 15% dos vacinados. A eficácia global
da vacina contra um primeiro episódio de gastroenterite
por rotavírus foi de 48%. Entretanto, índices de
proteção de 88% e 75% contra episódios severos e
aqueles com desidratação, respectivamente, foram
registrados. A par disso, estimou-se que a vacina
promoveu uma redução da ordem de 70% nas
hospitalizações. Com esse estudo caracterizou-se a
capacidade da vacina quadrivalente de induzir elevados
níveis de proteção, mesmo nos países em desen-
volvimento.
Imunizações 2(2): 43-50, 1998 47
No mais extenso estudo de campo até então levado a
efeito com a vacina quadrivalente em sua formulação
4 x 105 pfu/dose, J oensuu et alo (1997) administraram
três doses desse imunizante ou do placebo a 2.398
crianças entre 2 e 7 meses de idade, na Finlândia.
Eficácias de 66%, 91 % e 100% foram registradas contra
todos os episódios de diarréia por rotavírus, os
clinicamente graves e as hospitalizações, respectiva-
mente. À semelhança do que se observou em estudos
anteriores, discreta reação febril após a primeira dose
foi observada. Por otltro lado, 90% das crianças que
receberam as três doses da vacina exibiram sorocon-
versões, se determinados os níveis de IgA sérica
específica para rotavírus.
ADN. A maioria desses imunizantes, caracterizados
como de "terceira geração", ora são testados em modelos
animais e, entre essas vacinas em potencial, algumas já
são avaliados no ser humano em trials preliminares,
caracterizados como de fases I e 11 (Bishop, 1993).
No Brasil, o sorotipo G5, nãocontemplado na composifão daRRV-Tv; impõe que se proceda àmonitorafão das cepas viraiscirculantes em território nacional.
Não obstante o sucesso alcançado no recente estudo
conduzido na Venezuela (Pérez-Schael et al., 1997),
admite-se que testes de campo adicionais com a RRV-
TV, em sua preparação mais concentrada, sejam
necessários em outros países do "Terceiro Mundo", em
particular nos continentes africano e asiático. Fatores
como (a) os anticorpos maternos em altos títulos
transferidos à criança via placentária ou pelo leite, (b)
a interferência dos enterovírus com a vacina, (c) a
exposição maciça aos rotavírus, e (d) a desnutrição
parecem justificar os níveis protetores menos
expressivos nos países em desenvolvimento (WHO/
CDC/UNICEF; 1997). No Brasil, particularmente, a
ampla emergência do sorotipo G 5, variedade antigênica
não contemplada na composição da RRV-Tv; merece
atenção especial e impõe que se proceda à monitoração
sistemática das cepas virais circulantes em território
nacional, principalmente no âmbito hospitalar.
Embora a RRV- IV constitua-sena mais promissora vacina contrarotavírus, outras estratégias aindasão objeto de estudo.
Recentes testes de campo na Tailândia (Migasena et
al., 1995) e Turquia (Ceyhan et al., 1993) originaram
informações de particular relevância em termos de saúde
pública, visando a futuras estratégias de vacinação
contra os rotavírus nos países em desenvolvimento. O
primeiro estudo indicou que o fenômeno da interfe-
rência envolvendo a RRV-TV e a vacina antip6lio pode
ocorrer, porém, tal condição é minimizada com o uso
de três doses da primeira vacina; o segundo, por sua
vez, ofereceu evidências de que a resposta imune
induzida pela vacina não é comprometida entre crianças
que recebem o aleitamento materno antes da vacinação.
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Embora a RRV -TV (ora sendo licenciada para usocorrente nos EUA) constitua-se na mais promissoraentre as candidatas a vacina contra rotavírus até entãoavaliadas, outras estratégias ainda são objeto de estudo.Nesse contexto destaquem-se algumas cepas viTais de
origem humana, naturalmente atenuadas, as subuni-dades protéicas obtidas através de expressão por um
"vetor" (os baculovírus, por exemplo) e as vacinas de
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Comentários finais
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