Concentrations critiques, spectre d’activité des …€¦ · ≠Antiseptique ou désinfectant...
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1 1
Concentrations critiques, spectre d’activité des antibiotiques
Jean-Didier CAVALLO
Ecole de santé des armées
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Antibiotique ? • Du grec anti : « contre » et bios : « la vie ») • Médicament
– origine naturelle, synthétique ou hémi-synthétique – Action spécifique
• empêche le développement bactérien = bactériostase • ou détruit les bactéries = bactéricidie
• Action spécifique sur une cible bactérienne ≠ Antiseptique ou désinfectant (biocides)
• cibles multiples, pas spécifiquement bactériennes • Virus, champignons, parasites, cellules eucaryotes !
• toxicité par voie générale • utilisation limitée à la voie locale
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Choix d’un antibiotique
Multifactoriel Arguments - cliniques - bactériologiques - épidémiologiques - pharmacologiques - toxicologiques
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Action des antibiotiques
Trois étapes nécessaires: 1. Pénétration ‣ dans la paroi ‣ dans le cytoplasme 2. Cheminement vers la cible
3. Interaction avec la cible ‣ dans la paroi ‣ dans le cytoplasme
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Cellule procaryote principales cibles des antibiotiques
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Les sites d’action des antibiotiques
1. Paroi ß-lactamines : PLP Glycopeptides Fosfomycine
2. Membrane cytoplasmique polymyxines 3. Cibles ribosomales
SU 30 S : aminosides, tétracyclines, glycylcyclines SU 50 S : macrolides, lincosamides, synergistines, kétolides, chloramphénicol, oxazolidinones Facteur d’élongation G : acide fusidique
4. Cibles chromosomiques ADN gyrase, topo-isomérase IV: quinolones ARN polymérase: rifampicine
30s
50s
5. Blocage synthèse folates Sulfamides, triméthoprime
Blocage synthèse ADN
Arrêt synthèse protéique
Blocage synthèse paroi
Désorganisation mb cytoplasmique
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Concentration Minimale inhibitrice (CMI)
C’est la plus faible concentration d’antibiotiques capable d’inhiber in vitro toute culture visible de la souche
étudiée pendant une période de temps définie. Elle s’exprime en mg/l ou µg/ml
Concentrations en antibiotique
(mg/l)
CMI = 2mg/l Témoin sans AB
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Bactériostase et bactéricidie
Bactériostase
Bactéricidie
- 3 log10
Inoculum initial
Bactéricidie = Inoculum < 0,1% inoculum initial
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Pression de sélection antibiotique « les effets collatéraux »
Traitement antibiotique bactérie cible
Résistant
Sensible
Flores commensales
guérison
échec Hôte
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Des mécanismes de résistance génétiques variés
1.imperméabilité 2. Hyperexpression efflux actif
3. modification de la cible
4. Hydrolyse enzymatique
Antibiotique mutation
intégron
plasmide
transposon
transformation
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Deux grands types de résistances aux antibiotiques
• Résistance naturelle – Concerne toutes les souches d’une espèce – Définit phénotype « sauvage » ou « sensible » de l’espèce
• Résistance acquise – Concerne certaines souches d’une espèce normalement sensible – Mécanismes
• mutation, • acquisition de gènes par transfert
– éléments génétiques mobiles (plasmides, transposons) – Conséquence d’une pression de sélection antibiotique – Définit phénotypes « résistants »
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Résistances naturelle toutes les bactéries de l’espèce
Identification de l’espèce
Traitement probabiliste
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Existence de Résistances acquises
Mesure de la sensibilité d’une bactérie aux antibiotiques L’antibiogramme
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14 14
La microbiologie de tous les jours
Souche isolée en situation d’infection Antibiogramme
Catégorisation clinique outil de réévaluation du traitement probabiliste
dépistage des résistances acquises
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Valeurs critiques des CMI (mg/l)
c
C
> C ≤ c
Intermédiaire Sensible Résistant
CMI (mg/l)
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Catégorisation clinique sensible
– Pas de résistance naturelle de l’espèce – Antibiogramme
• CMI basse ≤ c (concentration critique inférieure) • pas de mécanisme de résistance acquis interférent
(lecture interprétative)
Catégorisation clinique S Probabilité forte de succès thérapeutique
traitement systémique, posologies RCP
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Catégorisation clinique résistante
– Résistance naturelle de l’espèce – Antibiogramme (non indiqué en routine)
• CMI élevée > C (concentration critique supérieure) • mécanisme de résistance acquis interférent (lecture interprétative)
Catégorisation clinique R Probabilité forte d’échec thérapeutique
quel que soit le type de traitement et la dose
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Catégorisation clinique intermédiaire
• Moindre sensibilité in vitro c < CMI ≤ C • Mécanisme de résistance naturel ou acquis • Incertitudes techniques
• zone tampon
Catégorisation clinique Intermédiaire
Incertitude in vivo mais Succès escompté si fortes concentrations locales,
posologie élevée
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Catégories cliniques (définitions européennes)
Classification clinique
sensible intermédiaire résistant
Nombre de souches
CMI
basse c C haute
≤ c > C
Population moins sensible
Population très sensible
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Spectre d’activité antibactérienne d’un antibiotique
• Figure dans les “mentions légales” – Résumé de caractéristique de produit - AMM (VIDAL)
• Situe la probabilité globale de succès d’un traitement – en fonction des bactéries impliquées – dans une pathologie donnée
• Réactualisation régulière – variations épidémiologiques des résistances
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Spectre d’activité antibactérienne d’un antibiotique
• Intègre 3 types de données – activité in vitro
• déterminée au laboratoire sur des populations bactériennes provenant d’isolats cliniques récents
– données PK/PD • pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
– données cliniques • infections vis à vis desquelles le traitement est réputé
efficace
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Le Résumé des caractéristiques de produit (RCP)
Spectre d’activité outil pour la prescription probabiliste
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Spectre d’activité Répartition des espèces
Sensible S
Résistant Modérément Sensible MS
≤ c > C
Catégorie dans le spectre 1. Espèces habituellement sensibles = S + MS et < 10% de résistance acquise
2. Espèces inconstamment sensibles = S + MS et ≥ 10% de résistance acquise 3. Espèces naturellement résistantes = Résistance naturelle haut niveau
CMI en
mg/L
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E. coli Sensibilité aux antibiotiques
Antibiotiques 2002 2005 spectre RCP (n = 16212) (n = 33687)
Amoxicilline 55 53 Racq >10% (2) Céfotaxime 99 98 S (1) Gentamicine 97 96 S (1) Cotrimoxazole 79 77 Racq >10% (2) Ciprofloxacine 91 89 (1) (2)
Réseau REUSSIR 2002 et 2005
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Extrait RCP du méropénème Concentrations critiques EUCAST
Breakpoints European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) clinical breakpoints for MIC testing are presented below. EUCAST clinical MIC breakpoints for meropenem (2009-06-05, v 3.1) Organism Susceptible (S) Resistant (R)
(mg/l) (mg/l) Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8 Pseudomonas ≤ 2 > 8 Acinetobacter ≤ 2 > 8 Streptococcus groups A, B, C, G ≤ 2 > 2 Streptococcus pneumoniae (1) ≤ 2 > 2 Staphylococcus (2, 3) Haemophilus influenzae (1 ) and Moraxella catarrhalis≤ ≤ 2 > 2 Neisseria meningitidis (2,4) ≤ 0.25 > 0.25 Gram-positive anaerobes ≤ 2 > 8 Gram-negative anaerobes ≤ 2 > 8 Non-species related breakpoints (5) ≤ 2 > 8 (1) Meropenem breakpoints for Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in meningitis are 0.25/1 mg/l (2) Strains with MIC values above the S/I breakpoint are rare or not yet reported. The identification and antimicrobial susceptibility tests on any such isolate must be repeated and if the result is confirmed the isolate sent to a reference laboratory. Until there ievidence regarding clinical response for confirmed isolates with MIC above the current resistant breakpoint (in italics) they should be
reported asresistant. (3) Susceptibility of staphylococci to meropenem is inferred from the methicillin susceptibility. (4) Meropenem breakpoints in Neisseria meningitidis relates to meningitis only. (5) Non-species related breakpoints have been determined mainly from PK/PD data and are independent of the MIC distributions of
specific species. They are for use for species not mentioned in the table and footnotes. -- = Susceptibility testing not recommended as the species is a poor target for therapy with the medicinal product.
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26
Exemple de tableau de spectre : méropénème
The prevalence of acquired resistance may vary geographically and with time for selected species and local information on resistance is desirable, particularly when treating severe infections. As necessary, expert advice should be sought when the local prevalence of resistance is such that the utility of the agent in at least some types of infections is questionable.
The following table of pathogens listed is derived from clinical experience and therapeutic guidelines. 1. Commonly susceptible species Gram-positive aerobes Enterococcus faecalis$, Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible), Staphylococcus species (methicillin-susceptible) including Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (Group B), Streptococcus milleri group (S. anginosus, S. constellatus, and S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (Group A). Gram-negative aerobes Citrobacter freudii ,Citrobacter koseri ,Enterobacter aerogenes ,Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca , Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis ,Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella Species; Serratia marcescens, Shigella species. Gram-positive anaerobes Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species (including P. micros,P anaerobius, P. magnus. Gram-negative anaerobes Bacteroides fragilis,, Bacteroides fragilis group, Prevotella bivia, Prevotella disiens. 2. Species for which acquired resistance may be a problem Gram-positive aerobes Enterococcus faecium $† Gram-negative aerobes Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa. 3 Inherently resistant organismsGram-negative aerobes Stenotrophomonas maltophilia Legionella species Other micro-organisms Chlamydophila pneumoniae; Chlamydophila psittaci ;Coxiella burnetii ;Mycoplasma pneumoniae
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27 27
Le point commun Les concentrations critiques
Microbiologie de routine
Antibiogramme
EUCAST (CA-SFM)
Agence européenne du Médicament (EMEA)
Spectre d’activité
EUCAST
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28 28
Définition des concentrations critiques pour un antibiotique
CA-SFM - EUCAST – Critères pharmacodynamiques / pharmacocinétiques
• Posologie standard / forte posologie
– Répartition des populations sauvages • Concentrations critiques par espèce
+/- Expérience clinique • relation CMI /guérison clinique–succès microbiologique
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29 29
Con
cent
ratio
n
Temps
t1/2
Cmax
CMI
ASC / CMI
Cmax / CMI
T > CMI
Aminoglycosides Fluoroquinolones
Tétracyclines Glycopeptides Fluoroquinolones Azithromycine
β-lactamines Clindamycine Erythromycine Linézolide
Paramètres PK/PD prédictifs d’efficacité clinique
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30 30
Pharmacodynamie β-lactamines
– Antibiotiques temps-dépendants – Paramètre de choix T > CMI entre 2 injections
• Carbapénèmes > 40%, • Pénicillines > 50% • Céphalosporines > 50-60%
– Perfusion continue > administration intermittente – Fortes doses
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31 31
Imipénème T > CMI supérieur à 40%
0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 320
20
40
60
80
100
99% percentileMean
imipenem 1000 mg x 3 iv
95% percentile
MIC mg/L
fT>M
IC
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32 32
Distribution des CMI de l’imipénème vis-à-vis de P. aeruginosa
02000400060008000
1000012000140001600018000
0,060,25 1 4 16 64
P.aeruginosa 4/8
c C
CMI (mg/l)
Nb de souches
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33 33
Pseudomonas aeruginosa et imipénème (EUCAST)
Concentrations et diamètres critiques Imipénème S ≤ 4 mg/L R > 8 mg/L S ≥ 22 mm R < 17 mm
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34 34
Simulation pharmacodynamique en fonction des doses
β-lactamines et P. aeruginosa Antibiotique dose succès pharmacodynamique % Pip + tazo 3g X 4 / j 70 3g X 6 / j 85 Ceftazidime 1g X 3 / j 84 2g X 3 / j 89 Céfépime 1g X 2 / j 82 2g X 3 / j 93 Imipénème 1g X 3 / j 89 Méropénème 1g X 3 / j 91
Kuti Jl et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2464-70.
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35 35
Au final
un seul juge de paix
L’expérience clinique succès ou échec
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36 36
Mortalité (%) à 30 jours des bactériémies à P. aeruginosa en fonction des CMI de la
pipéracilline + tazobactam (PTZ)
0102030405060708090
32 ou 64mg/L
16 mg/L oumoins
Traitement parpipéracilline +tazobactamAutretraitement
CMI PTZ en mg/L
%
Supporte les concentrations critiques CA-SFM et EUCAST :
S ≤ 16 mg/L et R > 16mg/L Tam VH et al Clin Infect Dis 2008; 46: 862-7
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37 37
Evolution des traitements par C3G en fonction des CMI dans les
bactériémies à K. pneumoniae
nb de patients CMI Echec Décès 8 6/6 2/6 4 2/3 0/3 2 1/3 0/3 ≤ 1 3/11 2/11
Paterson DL J Clin Microbiol 2001;39:2206-12
Supporte les concentrations critiques S ≤ 1 et R > 2 pour céfotaxime et ceftriaxone
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38 38
Pharmacodynamie fluoroquinolones
– Antibiotiques concentration dépendants – Paramètres C / CMI ≥ 10
ASC/CMI ≥ 30 pour S. pneumoniae ≥ 125 pour les BG-
– Ciprofloxacine % succès pharmacodynamique Pseudomonas aeruginosa 400 mg X 2 / j 53 400 mg X 3 / j 59
Kuti Jl et al. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2464-70.
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39 39
ASC/CMI de la lévofloxacine
0.25 0.5 1 2 4 80
20406080
100120140160180200
99% percentilemean
levofloxacin 500 mg x 1 oral
95% percentile
MIC mg/L
fAUC
/MIC
ASC/CMI ≥ 30 pour S. pneumoniae
≥ 125 pour les bacilles à Gram négatif
Levofloxacin 500 mg X 1 oral
0,25 0,5 1 2 4
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40 40
Pharmacodynamie lévofloxacine et S. pneumoniae
Ratio ASC/CMI 24h réponse microbiologique
≤ 33,7 64%
>33,7 100%
Ambrose et al. Antimicrobial Agents Chemother 2001: 2793
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41 41
Distribution des CMI de la lévofloxacine vis-à-vis de souches sauvages
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
14000
0,0150,06
0,25 1 4
S. aureus 1/2P.aeruginosa 1/2E. coli 1/2S. pneumoniae 2/2
c=1 C=2
CMI (mg/l)
%
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42 42
Neisseria gonorrhoeae Traitement en dose unique
par ciprofloxacine en fonction des CMI
CMI ciprofloxacine 0
102030405060708090
100
0,03 0,06 0,12-0,5
> 0,5
% de succèsclinique
Supporte les concentrations critiques EUCAST : S ≤ 0,03 et R > 0,06 mg/l
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43 43
Pharmacodynamie aminosides
– antibiotiques concentration dépendants – paramètres C / CMI ≥ 8 -10 à cibler 8 80% de succès 12 >90% succès – dose unique quotidienne
Moore RD et al .J Infect Dis 1987
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44 44
Distribution des CMI des souches sauvages et concentrations critiques EUCAST :
exemple de l’amikacine
Bactérie n S < : R > : CMI 50 CMI 90 CMI modaleAcintobacter baumanii 2165 8 16 2 32 2Citrobacter freundii 1157 8 16 2 4 2Citrobacter koseri 490 8 16 1 2 1Enterobacter aerogenes 1837 8 16 2 8 2Enterobacter cloacae 5657 8 16 2 4 2Escherichia coli 9267 8 16 2 4 2Klebsiella oxytoca 2492 8 16 2 4 2Klebsiella pneumoniae 11037 8 16 1 4 1Morganella morganii 314 8 16 2 4 1Proteus mirabilis 4007 8 16 4 8 4Proteus vulgaris 251 8 16 2 4 2Pseudomonas aeruginosa 16627 8 16 4 8 4Serratia marcescens 435 8 16 2 8 2Staphylococcus aureus 6346 8* 16* 4 8 4
* Eucast
Distribution des CMI Amikacine des souches de type sauvage (EUCAST 2009)
S ≤ R >