Complications infectieuses des IS Fabrice Bonnet Service de Médecine Interne et Maladies...
-
Upload
marceline-berard -
Category
Documents
-
view
120 -
download
5
Transcript of Complications infectieuses des IS Fabrice Bonnet Service de Médecine Interne et Maladies...
Complications infectieuses des IS
Fabrice BonnetService de Médecine Interne et
Maladies InfectieusesHôpital Saint-André, CHU de
Bordeaux
Pourquoi s’intéresser aux infections ?
Registre chinois de Hong-Kong 1999-2008 8367 PR 5243 LEAD 2154 SPA 1636 vascularites 778 Rhumatismes pso 449 sclérodermie
SMR
Les infections constituent la première cause de DC des personnes affectées d’une maladie immunoinflammatoire systémique
Lupus et mortalité Lupus. 2011 Aug;20(9):989-97. doi: 10.1177/0961203311402245. Epub 2011
Jun 23.
The causes of death in Korean patients with systemic lupus erythematosus over 11 years.
1010 patients with SLE who visited Seoul Saint Mary's Hospital from 1997-2007.
Over the period of the study, 59 deaths were observed.
Among 44 patients who died in our hospital, the most common cause of death was infection (37.3%), with SLE-related death as the next most frequent cause (22.0%).
In comparison with earlier data, the proportion of SLE-related deaths has fallen and the proportion of infections has risen. SLE-related death was the most frequent cause of early death, while infection was the most common cause of death in the overall population.
In multivariate analysis, the risk factors for death were irreversible damage related to SLE, cyclophosphamide therapy and mean glucocorticoid dose for 1 month before death.
CCL : The most common cause of death in Korean SLE patients was infection. The judicious use of immunosuppressive agents may be important to decrease infection and to improve survival in SLE patients.
Vascularites et mortalité Analyzing Fatal Cases of Chinese Patients with Primary
Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies-Associated Renal Vasculitis: A 10-Year Retrospective StudyKidney Blood Press Res 2008;31:343–349 (DOI: 10.1159/000165117)
From 1997 to 2006, 101 patients with ANCA-associated renal vasculitis (70 microscopic polyangiitis, MPA; 14 Wegener’s granulomatosis, WG; 3 Churg-Strauss syndrome, CSS; 14 renal limited vasculitis, RLV) were diagnosed in Shanghai Ruijin Hospital and 26 deaths were recorded among them.
Infection alone accounted for 13 deaths. Infection together with pulmonary involvement of active vasculitis accounted for 3. Organ-specific involvement of active vasculitis alone caused 8 deaths. Others died of acute myocardial infarction or gastric carcinoma.
Conclusion: Infection is the major cause of death in patients with ANCA-associated renal vasculitis, and treatment response might not correlate to severity of disease in patients with poor prognosis. Rational use of immunosuppressants could improve the prognosis.
Les infections constituent la première cause de mortalité au
cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité
sévère?Au cours du Lupus Cohorte EUROLUPUS
1000 patients inclus en 1990 et suivis sur 10 ans
Curr Opin Rheumatol 2011; 23 : 358Le risque d’infection au cours du lupus est 5 fois plus élevé que
dans la population générale (ARTHRITIS & RHEUMATISM 2006, pp 2550–2557)
Etude française de cohorte rétrospective
113 patients Wegener 53 épisodes sévères chez
35 personnes
Les infections constituent la première cause de mortalité au
cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité
sévère?Au cours des vascularites
Les infections constituent la première cause de mortalité au cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité sévère?
Au cours des vascularites
Cohorte rétrospective de 100 sujets vascularites (Montréal) suivie 17 mois en médiane
112 infections bactériennes chez 53 patients (39 hospitalisations)
le taux d’infection sévère (associée à une hospitalisation) varie de 13 à 55% selon la durée de suivi et la population d’étude (14-18). Il s’agit en premier lieu d’infections bactériennes (environ 60%) suivies d’infections virales (environ 35%) et parasitaires ou fongiques (5%).
Les infections constituent la première cause de mortalité au
cours des MII; Qu’en est-il de la morbidité
sévère?Au cours des vascularites
Quelles Infections Les infections dites opportunistes
apparaissent rares au cours du lupus mais sont probablement sous-estimées. Le taux de pneumocystose pulmonaire chez les
sujets porteur de maladies immuno-inflammatoires a été estimée à 2% dans une étude déjà ancienne (1994)
Les maigres données observationnelles sur la survenue des infections opportunistes chez les personnes affectées de vascularites font état d’une incidence allant peut-être en diminuant par rapport a des petites cohortes historiques du fait de l’utilisation plus large de la prophylaxie par cotrimoxazole chez les patients traités par IS même si l’utilisation de celui-ci n’est pas recomendé
Quelles infections Au cours du lupus, les principales infections
bactériennes requérant une hospitalisation sont représentées par les infections respiratoires (33 à 41%), urinaires (14 à 35%), de la peau et des tissus mous (10 à 19%). Les taux de bactériémie (24% dans une étude) et d’infection
nosocomiale (24 et 27% dans deux études) semblent également élevés
Les infections virales sont potentiellement nombreuses et vraisemblablement très sous-estimées car rarement hospitalisées mais à l’origine d’une morbidité fonctionnelle importante chez les personnes. Une des infections les plus rapportée chez les personnes
porteuses d’un lupus est l’infection à virus varicelle-zona (VZV) Incidence de 6,4 à 12 pour 1000 PA, deux fois supérieure à celle qui est observée chez les patients porteurs de maladies musculosquelettique non inflammatoires
L’infection à cytomégalovirus peut prendre des formes graves menaçant le pronostic vital des personnes immunodéprimées.
Quelles infections à Bordeaux, France
Evaluation des Complications infectieuses (hors infections bactériennes) survenus dans 15 services du CHU de Bordeaux entre janvier 2005 et décembre 2009 chez des sujets porteurs d’une maladie immuno-inflammatoire traitée par immunosuppresseurs.
Les patients ont été identifiés par le service d’information médicale du CHU en combinant la recherche des maladies systémiques avec celle des infections étudiées.
Les infections bactériennes à pyogènes et les hépatites B et C étaient exclues. Les patients immunodéprimés pour une autre raison que le traitement d’une maladie immuno-inflammatoire étaient également exclus de l’étude.
Sur cette période de 5 ans, 82 infections chez 80 patients ont été recensées. âge médian au moment de l’infection : 55,4 [17-91] ans, sexe ratio
F/H de 1,4. Une prophylaxie anti-infectieuse primaire était inexistante chez la
plupart des patients.
Fcateurs de risque des infections
Type de maladie (vascularite > LED?)
Utilisation de corticoïdes et IS (dose? durée?)
Degré de la lymphopénie globale (< 300 ++)
Neutropénie, hypocomplémentémie
Activité de la maladie (atteinte rénale, pulmonaire)
Mesures préventives à valider...
Risque infectieux et corticoïdes
Impact sur l’immunité innée, cellulaire et humorale Inhibition de la transcription des gènes
codant pour la synthèse des cytokines IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-12, INFγ et TNFα.
lymphopénie CD4 par redistribution dans le secteur lymphoïde et apoptose des LT
lymphopénie B (moins marquée que la T) ainsi que des altérations qualitatives se traduisant par une diminution de la production des immunoglobulines.
Rôle de la posologie augmentation significative du risque infectieux liée à la
corticothérapie de 1.6 (IC 95% :1.3-1.9) dans une métanalyse
12,7% vs 8% dans le bras Pas de complication < 10 mg/j Augmentation nette du risque > 20 mg/j (RR = 2,1) Augmentation du risque pour dose cumulée > 700 mg
(RR = 2) Rôle de la durée
La durée de corticothérapie nécessaire pour qu’apparaisse une immunodépression est inconnue
étude sud-coréenne portant sur 269 patients traités entre 990 et 1995 pour une connectivite, montre que l’administration ponctuelle de bolus de méthylprednisolone était associée à une augmentation significative du risque de tuberculose [5].
Rôle de forte dose sur durée brêve / petite dose sur longue durée
Risque infectieux et corticoïdes
Infections bactériennes : Tuberculose : L’exposition à des doses de 15 mg/j
1 mois inhibe la réaction tuberculinique cutanée FDR de tuberculose maladie
staphylocoques, BGN, tuberculose, nocardiose, listériose, salmonellose
Infections virales : Herpès, varicelle-zona, cytomégalovirus, Réactivation des hépatites B et C
Infections fungiques : Pneumocystose; dose et durée de la
corticothérapie? aspergillose, cryptococcose et candidose
Infections parasitaires : Anguillulose : RR = 3,3 toxoplasmose.
Risque infectieux et corticoïdes
Methotrexate interfère à faible posologie avec la synthèse des
purines inhibant l’activation des lymphocytes T et de la fonction granulocytaire
Résultats contradictoires sur le surrisque d’infections sévère!
Azathioprine empêche la prolifération clonale des lymphocytes
au moment de l’induction de la réponse immunitaire et affecte ainsi toutes les cellules immunitaires et la réponse humorale.
Grossesse? Mycophénolate mofétil
L’acide mycophénolique exerce son action sur les cellules lymphocytaires T et B et inhibe aussi la production d’anticorps
Risque infectieux et immunosuppresseurs
Risque infectieux et immunosuppresseurs
Le cyclophosphamide Lymphopénie B et T Risque infectieux sur l’ensemble des
germes aux doses habituellement utilisées
Voie orale > voie IV Thérapeutique d’induction toxique
nécessitant un relai à 6 mois
Risque infectieux et immunosuppresseurs
Risque infectieux et nouveaux Risque infectieux et nouveaux immunomodulateursimmunomodulateurs
Fabrice BONNETFabrice BONNETMédecine Interne et Maladies Infectieuses, CHU de BordeauxMédecine Interne et Maladies Infectieuses, CHU de Bordeaux
Dominique SALMON Dominique SALMON Infectiologie, Hôpital CochinInfectiologie, Hôpital Cochin
Biothérapies utilisant des anticorps Biothérapies utilisant des anticorps monoclonaux monoclonaux
Révolution thérapeutique : maladies inflammatoires, cancers, Révolution thérapeutique : maladies inflammatoires, cancers, SEP...SEP...
Mode d’action : inhibition des réponses immunes innées ou Mode d’action : inhibition des réponses immunes innées ou adaptatives, impliquées dans la pathogénie de ces maladies. adaptatives, impliquées dans la pathogénie de ces maladies.
AC anti cytokines ou anti-récepteurs de surface des cellulesAC anti cytokines ou anti-récepteurs de surface des cellules
Liaison très forte et spécifique à l’antigène, longue demi-vie Liaison très forte et spécifique à l’antigène, longue demi-vie dans l’organisme.dans l’organisme.
Classification des nouvelles Classification des nouvelles biothérapies à visée anti biothérapies à visée anti
inflammatoireinflammatoire
Anticorps monoclonauxAnticorps monoclonaux Anticorps anti TNF Anticorps anti TNF (infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab)(infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab)
Anticorps anti CD20 Anticorps anti CD20 (rituximab, Mabthera°)(rituximab, Mabthera°)
Anticorps anti IL6 Anticorps anti IL6 (tocilizumab, Actemra°)(tocilizumab, Actemra°)
Analogue de l’IL-1RA Analogue de l’IL-1RA (Kineret°)(Kineret°)
Anti intégrine Anti intégrine 4 4 (natalizumab, Tysabri°)(natalizumab, Tysabri°)
Anticorps LFA-1 Anticorps LFA-1 (Efalizumab, Raptiva°)(Efalizumab, Raptiva°)
Anticorps anti IL12 Anticorps anti IL12 (ustekinumab, Stelara°)(ustekinumab, Stelara°)
Anti CD52 Anti CD52 (alemtuzumab, MabCampath°)…(alemtuzumab, MabCampath°)…
AntiTNF AntiTNF : mécanisme d’action : mécanisme d’action
mTNF
Infliximab ou Adalimumab
Etanercept
Interaction stable and durable
Interactioninstable
sTNF
ADCC
Apoptose
Internalisation
?
ADCC
CDC
Rôle du TNF-a dans la défense anti-Rôle du TNF-a dans la défense anti-infectieuseinfectieuse
Stimule la production de cytokines pro-inflammatoires Stimule la production de cytokines pro-inflammatoires incluant IL-1, IL-6incluant IL-1, IL-6
Favorise l’expression des molécules d’adhésionFavorise l’expression des molécules d’adhésion
Stimule le relargage d’enzymes protéolytiquesStimule le relargage d’enzymes protéolytiques
Rôle essentiel dans la formation de granulomes par Rôle essentiel dans la formation de granulomes par l’induction de l’apoptose des cellules infectées l’induction de l’apoptose des cellules infectées
Rôle dans la lyse d’organismes intracellulairesRôle dans la lyse d’organismes intracellulaires
TNF et tuberculoseTNF et tuberculose
TNFnécessaire pour l’homéostasie des granulomes
particulièrement le TNF membranaire des monocytes et
lymphocytes
Que nous apprennent les Que nous apprennent les registres ?registres ?
Intérêts des registres vs RCTIntérêts des registres vs RCT
Essais randomisésEssais randomisés
Pour AMM Pour AMM
Peu de patients, “très Peu de patients, “très
sélectionnés”sélectionnés”
Exposition limitéeExposition limitée
Exclusion comorbidités Exclusion comorbidités
Peu adaptés à détecter Peu adaptés à détecter
évenements rares évenements rares
Durée suivi <Durée suivi <
Registres ou CohortesRegistres ou Cohortes Patients “différents”Patients “différents”
N >N >
Détection évènements raresDétection évènements rares
Durée de suivi prolongé Durée de suivi prolongé
Meilleur reflet de la pratique Meilleur reflet de la pratique
cliniqueclinique
Curtis JR, Jain A, Askling J, et al. A comparison of patient characteristics and outcomes in selected European and U.S. rheumatoid arthritis registries. Semin Arthritis Rheum. 2010 Aug;40(1):2-14.
Risque infectieux et anti TNFRisque infectieux et anti TNFRegistres internationaux 2006-2007Registres internationaux 2006-2007
Pts Pts
antianti
TNFTNF
Témoins*Témoins* SuiviSuivi
moismois
Type Type d’infectiond’infection
OROR IC95%IC95% Autres FdRAutres FdR
USAUSA
rétrorétro
spectivespective11
23932393 29332933 1717 bactériennebactérienne 1,91,9 1,3-2,81,3-2,8 Corticoides >10mg/jCorticoides >10mg/j
Age,Age,
ComorbiditésComorbidités
Méta-analyseMéta-analyse22 34933493 15121512 Inf sévèreInf sévère 22 1,8-5,11,8-5,1
Registre Registre allemandallemand33
858858 601601 Inf sévèreInf sévère 2,82,8 1,4-5,91,4-5,9 DMARD,DMARD,
AgeAge
ComorbiditésComorbidités
Registre Registre BritanniqueBritannique44
76647664 13541354 1515 Inf sévèreInf sévère 1,031,03 0,68-0,68-1,571,57
Age, Sexe MAge, Sexe M
Dose corticoidesDose corticoides
ComorbiditésComorbidités
* traitement conventionnel
1Curtis,Arthritis Rheum 2007; 2Bongartz,JAMA 2006; 3Listing , Arhtritis Rheum2005; 4Dixon Arthritis Rheum 2006
Risque d’infection sévère sous anti-TNFα x 4 versus DMARDdans les 3 premiers mois de traitement (IRR = 4,6 [1,8-11,9])
sur une cohorte de 8 659 patients
.0002
.00015
.0001
.00005
Anti-TNF
DMAR
ETA (RR* = 4,1 [1,5-10,8])
ADA (RR* = 3,9 [1,3-11,2])INF (RR* = 5,6 [2,1-15,1])
Durée du traitement (jours)
Dans les 90 jours :
0 600
Risque maximal au début du traitementRisque maximal au début du traitement
Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-33. Dixon WG et al. Arthritis Rheum 2007;56:2896-904.
BACTERIESBACTERIES
Type de pathologie à sur-risque infectieux Type de pathologie à sur-risque infectieux sous anti TNF : registre britanniquesous anti TNF : registre britannique
N Incidence/1000 patients-années
RR ajusté
(IC95%)
Infections respiratoires basses
20.6 (17.9-23.6) 0.77
(0.46-1.31)
Peau et tissus mous 12.0 (9.9-14.3) 4.23
(1.06-17.17)
Os articulations 6.9 (5.4-8.7) 1.12
(0.32-3.88)
Voies urinaires 4.6 (3.3-6.1) 1.7
(0.32-9.03)
Dixon WG Arthr Rheum 2007;56:2896
Observatoire RATIO : infections Observatoire RATIO : infections
bactériennes graves (62 casbactériennes graves (62 cas))
Cocci à Gram + : 84%– 29 : Staphylocoque doré– 8 : Streptocoque– 5 : E. Coli– 2 : Capnocytophaga,,anaérobies
Délai survenue : 63 sem [1-312]
Age : 54 ans (15 - 75)
Admission réanimation : 27 % (15)
Décès : 5 % (3/55)
• 33 Ostéo-arthrites (dont 16 sur matériel)• 25 Septicémies sans arthrite• 4 Fasciites
Loulergue p. critical care medecine (soumis)
Alerte Légionellose Alerte Légionellose 27 cas survenus en 3 ans27 cas survenus en 3 ans
Origine communautaire : 100%Origine communautaire : 100%
Durée moyenne d’anti TNFDurée moyenne d’anti TNF = 37,5 mois (24-36) = 37,5 mois (24-36)
Réanimation : 1/3 ptsRéanimation : 1/3 pts
Arrêt anti-TNF :100% patients. Reprise chez 40% après délai médian de Arrêt anti-TNF :100% patients. Reprise chez 40% après délai médian de
5,9 mois sans rechute5,9 mois sans rechute
Incidence en pop générale : 2/100 000Incidence en pop générale : 2/100 000
Incidence chez les patients sous anti TNF pendant la période : 46.7/100 000Incidence chez les patients sous anti TNF pendant la période : 46.7/100 000
Risque relatif Risque relatif entre 16,5 et 23entre 16,5 et 23
Tubach et al, CID, nov 2006, Lanternier, ICAAC 2010
TUBERCULOSETUBERCULOSE
1ère desription: 2001
70 cas sous infliximab
dont 64 en zone à faible risque
(Keane, NEJM, 2001)
Infusion Number
% o
f P
ati
en
ts
0
20
40
60
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Observatoire RATIO : risque de Observatoire RATIO : risque de tuberculose persistant malgré la tuberculose persistant malgré la
prophylaxieprophylaxie
69 cas en France sur une période de 36 mois69 cas en France sur une période de 36 mois
Aucun cas après prophylaxie correcteAucun cas après prophylaxie correcte
Atteinte extra-pulmonaire : 55% des casAtteinte extra-pulmonaire : 55% des cas
A 18 mois :100% guérisonA 18 mois :100% guérison
Reprise anti TNFReprise anti TNF possible : sans rechute possible : sans rechute
Risque : X 4,5 par rapport à population généraleRisque : X 4,5 par rapport à population générale
Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Time from onset of last anti TNF treatment (months)
Cu
mu
lati
ve f
req
uen
cy
of
tub
erc
ulo
sis
0
10
20
30
40
50
60
70
Etanercept
Adalimumab
Infliximab
Total
Observatoire RATIO : risque selon Observatoire RATIO : risque selon l’anti TNF al’anti TNF a
Une infection qui se développe dans l’année qui suit l’initiation de l’Ac
Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894
Prophylaxie anti tuberculeuse avant anti Prophylaxie anti tuberculeuse avant anti TNFTNF
IDR > 5 mm (BCG > 10 ans)Ou QTF+ou calcification > 1 cm
Tubages - Tubages +
Prophylaxie anti TB
(INH+RIF 3 mois)
TTT de tuberculose > 6
moisDifférer de 3 sem l’anti-TNF
Rechercher tuberculose latente-ATCD de TB (non traitée ou < 6 mois RIF), -contage, Faire IDR 5UI , IGRA, Radio poumon
IDR < 5 mmou QTF -et RP Nle
Débuter anti TNF
Femme 69 ansColite inflammatoire traitée par AZAM de Horton corticodépendante
Histoire de la maladieJanvier début de adalimumabMars : tuberculose disseminée, Mtb sensibleIDR négativeTDM thorax normal
Traitement:Arrêt de l’adalimumab, Prednisone 20mg/jQuadrithérapie anti-tuberculeuse
Evolution:Disparition de la fièvre, de l’hépatalgieNormalisation CRP
IRIS par reconstitution immunitaire après arrêt des anti-TNF
Un mois plus tard:Fièvre, arthralgies, CRP 90Cytolyse hépatique Bilan infectieux négatifPas de résistance au traitementBonne observance
TDMApparition d’un nodule pulmonaire nécrotique
ELISpot-IFN-g (IDR in vitro)Réponse fortement positive pour PPD, Ag RD1
C RIvoisy, JBS in press
ELISpot IFN-gamma
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
PPD ESAT 6 CFP10S
FC
/106
PB
MC
IRIS par reconstitution immunitaire après arrêt des anti-TNF
IRIS sous Anti-TNF
Tuberculose >13 cas isolés dans la
littérature Aggravation 4-6 sem
après l’arrêt de l’IS PR, MICI; infliximab, adalinumab Manifestations cf VIH 2 cas traités par
réintroduction anti-TNF! Fréquence? facteurs de
risque? prise en charge thérapeutique?
Champignons +++ Candidoses Histoplasmoses Cryptococcoses (Cadena 2009)
VIRUSVIRUS
Incidence des zonas/1000 PA
FDR de zona par calcul d’un HR
* Varicella Zoster Virus
Groupe anti-TNFDébut d’un traitement avec Etanercept,
Infliximab, Adalimumab
ou Anakinra
Groupe Contrôle
Début d’un nouveau traitement de fondaprès échec d’au moins
1 traitement de fond
Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7):737- 44.
Risque de réactivation d’infections VZV* : Risque de réactivation d’infections VZV* : registre RABBITregistre RABBIT
Cohorte prospective nationale allemandeCohorte prospective nationale allemande 5 040 PR inclus du 15 040 PR inclus du 1erer mai 2001 au 31 décembre 2006 mai 2001 au 31 décembre 2006
VZV=86VZV=86
Risque de réactivation d’infections VZVRisque de réactivation d’infections VZVdans le registre RABBITdans le registre RABBIT
Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7):737- 44.
Hépatites virales
Hépatite B+++Hépatite B+++1, 21, 2
257 patients Ag HBS+ (89 cas ) ou AC anti HBC isolés (168 cas) recevant des anti TNF
Taux de réactivation + élevé : AgHBs+ (39%) > AC anti HBc isolés (5%) Infliximab > Etanercept en absence de prophylaxie (69% vs 23%, p=0.003) décès d’insuffisance hépatique : 5% des cas
Hépatite C Hépatite C 33
Pas de risque d’augmentation de charge virale C l’hépatite C sous Pas de risque d’augmentation de charge virale C l’hépatite C sous étanerceptétanercept
1Pérez-Alvarez R, Medicine (Baltimore). 2011, 90(6):359-7; 2 Lan JL, Ann Rheum Dis. 2011;70(10):1719-25.3 Brunasso AM, Rheumatology (Oxford). 2011 Sep;50(9):1700-11.
AUTRES INFECTIONS AUTRES INFECTIONS OPPORTUNISTESOPPORTUNISTES
Observatoire Ratio: 45 infections Observatoire Ratio: 45 infections opportunistesopportunistes
33% bactéries33% bactéries
4 listérioses, 4 nocardioses, 4 MAC, 3 salmonelloses non 4 listérioses, 4 nocardioses, 4 MAC, 3 salmonelloses non TyphiiTyphii
40% virus40% virus
8 zona multimétamériques , 3 varicelles, 3 HSV, 4 CMV8 zona multimétamériques , 3 varicelles, 3 HSV, 4 CMV
22% champignons22% champignons
5 PCP, 3 aspergilloses, 2 cryptococcoses5 PCP, 3 aspergilloses, 2 cryptococcoses
4% parasites4% parasites : 2 leishmanioses : 2 leishmanioses
Salmon-Ceron d., Ann Rheum Dis. 2011 apr;70(4):616-23.
RATIO : facteurs de risque d’infections opportunistes
Salmon-Ceron d., Ann Rheum Dis. 2011 apr;70(4):616-23.
Infections fongiques et anti TNF Revue rétrospective de 1996 à 2007 Revue rétrospective de 1996 à 2007
281 infections fongiques sous anti TNF281 infections fongiques sous anti TNF Histoplasmoses n=84 (30%)Histoplasmoses n=84 (30%) Candidose n=64 (23%)Candidose n=64 (23%) Aspergillose n=64 (23%)Aspergillose n=64 (23%)
Au moins un autre IS que l’anti TNF dont corticoides : Au moins un autre IS que l’anti TNF dont corticoides : 98%98%
Décès : 23%Décès : 23%
S Tsioras, Mayo Clin Proc, 2008; 83: 181-94
Autres biothérapiesAutres biothérapies
utilisées au cours des maladies systémiques utilisées au cours des maladies systémiques ou hématologiquesou hématologiques
Rituximab - Mathera°Rituximab - Mathera°
AC mo anti CD20. AC mo anti CD20. Déplétion profonde et prolongée des lymphocytes Déplétion profonde et prolongée des lymphocytes
B cible les lymphocytes BB cible les lymphocytes B
Administration IV 2 fois à 15 jours intervalle puis tous les 6 moisAdministration IV 2 fois à 15 jours intervalle puis tous les 6 mois
Risque d’infection sévère Risque d’infection sévère
augmenté augmenté en association avec d’autres immunosuppresseurs en association avec d’autres immunosuppresseurs 11
Infections à Infections à pyogènes pyogènes (pulmonaires ++) 10% des pts(pulmonaires ++) 10% des pts
Infections Infections viralesvirales
Réactivation du Réactivation du VHB +++ en absence de prophylaxie VHB +++ en absence de prophylaxie 22
Rares cas de Rares cas de LEMP (< 1/10.000)LEMP (< 1/10.000)
1Cohen SB, Arthr Rheum, 2006; 54:2793; 2Kenneth et al, Blood, 2009; 113
Profil de tolérance au long cours du rituximab
prescrit dans les maladies immuno-
inflammatoires.
Objectifs
Objectif primaire Evaluer la tolérance clinique et biologique
du rituximab prescrit dans les maladies auto-immunes.
Objectifs secondaires Evaluer le taux de rémission à 6 mois. Calculer les doses cumulées des
immunosuppresseurs. Evaluer la corticothérapie à 6 mois de
traitement par le rituximab.
Tableau 5 : Caractéristiques générales de la population.
CaractéristiquesNombre (%)
PopulationPersonnes-Années
94234
Sexe - Homme -Femme
28 (28.9%)66 (70.2%)
Age moyen (ans) 49.1 ± 19.8
Temps médian de suivie 2.49 ans
Durée médiane d’évolution de la maladie auto-immune (ans) 7.35 (IIQ : 3.92-13.5)
Type de maladie auto-immuneLupusPolyarthrite rhumatoïdePTIAHAINeuropathie à IgMSyndrome de SjogrenSyndrome d’EvansCryoglobulinémieEncéphalite à NMDASyndrome de Sharp
Nombre d’organe atteint, médiane12≥ 3
18 (19.15%)15 (15.96%)8 (8.51%)8 (8.51%)6 (6.38%)5 (5.32%)5 (5.32%)11 (11.7%)3 (3.19%)3 (3.19%)
1 (IIQ : 1-2)60 (63.83%)13 (13.83%)21 (22.34%)
Tableau 8 : Evènements cliniques recensés rétrospectivement au cours du suivi à long terme.
Evènements cliniquesNombre (%)
Infections Infections bactériennes
Infection respiratoire basse Infection respiratoire haute Infection urinaire basse Infection urinaire haute Bactériémie et choc septique Infection ORL – sinusite Infection ostéo-articulaire Infection cutanée Autres
Infections virales Grippe Gastro-entérite virale Herpès Zona
Infections mycosiques Dermatophytie Cryptococcose neuro-méningée Candidose broncho-pulmonaire Candidose buccale Aspergillose sinusienne
Réactivation d’une hépatite virale B chroniqueLEMPNeutropénie tardive
53 (56.4%)8120 (24.7%)19 (23.5%)19 (11.1%)4 (4.9%)11 (13.6%)9 (11.1%)2 (2.5%)4 (4.9%)3 (3.7%)159 (60%)3 (20%)2 (13.3%)1 (6.7%)62 (33.2%)1 (16.7%)1 (16.7%)1 (16.7%)1 (16.7%)2 (2.13%)0 (0%)9 (9.6%)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 20 40 60 80Temps (mois)
Kaplan-Meier survival estimate
Cinétique des lymphocytes totaux
Cinétique des lymphocytes CD3-
Tocilizumab
AC mo humanisé ciblant le récepteur de l’IL6AC mo humanisé ciblant le récepteur de l’IL6
Tocilizumab
Blocage des effets de l’IL6 impliquée dans Blocage des effets de l’IL6 impliquée dans cascade cytokines de la PR, affectant fonction cascade cytokines de la PR, affectant fonction PN, lymphocytes T et B et monocytes, PN, lymphocytes T et B et monocytes, ostéoclastes.ostéoclastes.
Indiqué en cas d’échec des traitements antérieurs Indiqué en cas d’échec des traitements antérieurs notamment anti TNF notamment anti TNF
Risque d’infection sévère : 2,29-9,98 pour 100 Risque d’infection sévère : 2,29-9,98 pour 100 patients annéespatients années
Maini RN, Arthr Rheum 2006; 54:2817-29
Belimumab (BENLYSTA) Anticorps monoclonal humain de type IgG1lambda
spécifique de la protéine BLyS (protéine soluble humaine activant les lymphocyteslambdaB, également appelée BAFF et TNFSF13B).
Benlysta bloque la liaison de la protéine soluble BLyS (un facteur de survie des lymphocytes B) à ses récepteurs sur les lymphocytes B. Benlysta ne se lie pas directement aux lymphocytes B mais, en se liant à BLyS, Benlysta inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d'immunoglobulines.
Les taux de BLyS sont élevés chez les patients souffrant de lupus systémique et d'autres maladies auto-immunes. Il existe un lien entre le taux plasmatique de BLyS et l'activité du lupus systémique
Abatacept (ORENCIA) (ORENCIA) Protéine de fusion entre domaine extracellulaire de
l’ag CTL A4 des lymphos cytotoxiques et le
fragment Fc des IgG1
Bloque la voie de co stimulation des lymphos T
par les cellules dendritiques
Utilisée dans la PR en cas d’échec aux anti TNFa
Risque d’infections sévères plus limité qu’avec les
anti TNF
3% d’infection sévères dans suivi long terme post phase III 1
Risque non significativement augmenté dans méta-analyse 2
Weshovens R, J Rheumatol, 2009;36: 736-42; Salliot C, Ann Rheum 2009; 68: 25-32
ConclusionConclusion Risque infectieux variable selon les immunomodulateurs Risque infectieux variable selon les immunomodulateurs
Majoré sous Majoré sous anti TNFanti TNF, , Environ Environ 2%2% des patients feront une infection grave des patients feront une infection grave Risque avec AC monoclonaux >> récepteurs solubles Risque avec AC monoclonaux >> récepteurs solubles Infections rencontrées :Infections rencontrées :
Germes banals : pneumocoque, S doréGermes banals : pneumocoque, S doré Parfois opportunistes (réactivation de tuberculose, Parfois opportunistes (réactivation de tuberculose,
légionellose, pneumocystose..)légionellose, pneumocystose..) Réactivation hépatite BRéactivation hépatite B
Anti CD20 : Anti CD20 : infections bactériennes et opportunistes gravesinfections bactériennes et opportunistes graves
ConclusionConclusion Risque infectieux s’ajoute à celui de la maladie sous jacente Risque infectieux s’ajoute à celui de la maladie sous jacente
(PR+++) et des immunosuppresseurs, ((PR+++) et des immunosuppresseurs, (corticothérapie corticothérapie prolongée prolongée ou à fortes doses)ou à fortes doses)
On ne peut pas « tout prévenir » : On ne peut pas « tout prévenir » : Prévenir le risque de Tuberculose et de réactivation d’une hépatite BPrévenir le risque de Tuberculose et de réactivation d’une hépatite B Dépister et traiter les infections latentes, actualiser les vaccinationsDépister et traiter les infections latentes, actualiser les vaccinations Avertir le patient pour qu’il consulte rapidement en cas de fièvre ou de Avertir le patient pour qu’il consulte rapidement en cas de fièvre ou de
signes infectieuxsignes infectieux;;
Possibilité de reprise des anti TNF Possibilité de reprise des anti TNF au décours d’une infectionau décours d’une infection guérie guérie sans risque majeur de rechute, en dehors des zonassans risque majeur de rechute, en dehors des zonas
Globalement , rapport bénéfice risque très positifGlobalement , rapport bénéfice risque très positif
Recommandations Tuberculose
IDR + Quantiféron avant anti-TNF (HAS 2011) Prophylaxie en bithérapie 3 mois si + Et les autres IS? Corticothérapie forte dose?
PCP : bactrim si vascularite ou LED(?) sous IS CI si Méthotrexate
HSV : valacyclovir si récurrence Hépatites et VIH à dépister systématiquement HPV à dépister vaccinations +++ de l’individu...et de
l’entourage! Grippe Anti pneumococcique (Prevenar/Pneumovax) HBV, HAV
Déparasitage des sujets ayant séjourné en zone d’endémie pour S Stercoralis
Nombreuses questions en suspend!
Monitorage De la lymphopénie Totale, CD4/CD8/B Des Ig
Evaluation du rapport bénéfice risque entre la réponse thérapeutique et le risque infectieux (monitorage de l’activité de la maladie / du risque infectieux)
Monitoring de l’ADN CMV Traitement préemptif ou préventif
Mieux préciser les Facteurs de risque des infections
Antibioprophylaxies? Supplémentation en IgIV? Optimisation des Stratégies vaccinale
(réponse immune)