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Gestione del dolore Gestione del dolore come gestire gli analgesici oppiacei come gestire gli analgesici oppiacei
Diritto a non soffrire di Diritto a non soffrire di doloredolore inutile inutile
Dolore Dolore come V° parametro vitalecome V° parametro vitale
Monitorizzare appropriatamente il Monitorizzare appropriatamente il doloredolore
Legge n. 38 del 15 Marzo 2010
OppiaceoOppiaceomorfina ed altri alcaloidi naturali derivati dall’oppio morfina ed altri alcaloidi naturali derivati dall’oppio
(codeina, tebaina)(codeina, tebaina)
OppioideOppioidemolecola di origine endogena o sintetica con stessi effetti degli molecola di origine endogena o sintetica con stessi effetti degli oppiacei (beta-endorfina, leu-enkefalina, meta- enkefalina, oppiacei (beta-endorfina, leu-enkefalina, meta- enkefalina, dinorfina)dinorfina)
NarcoticiNarcoticiSostanza che induce il sonno, in senso lato, sostanza da “Sostanza che induce il sonno, in senso lato, sostanza da “addiction”addiction”
Oppiaceo / OppioideOppiaceo / Oppioide
Struttura del recettore accoppiato alla proteina-GStruttura del recettore accoppiato alla proteina-G
Meccanismo di azione degli OppiaceiMeccanismo di azione degli Oppiacei
I peptidi oppioidi endogeni I peptidi oppioidi endogeni inibiscono la trasmissione e inibiscono la trasmissione e l’elaborazione degli impulsi l’elaborazione degli impulsi dolorificidolorifici sia a livello del midollo sia a livello del midollo spinale che delle vie nervose spinale che delle vie nervose sopraspinali sopraspinali
Gli analgesici oppioidi sono Gli analgesici oppioidi sono agonistiagonisti dei recettori per i dei recettori per i peptidi oppioidi endogenipeptidi oppioidi endogeni
++
OPPIOIDIOPPIOIDI
OPPIOIDIOPPIOIDI
Via
asc
ende
nte
del d
olor
eV
ia a
scen
dent
e de
l dol
ore
Tipologia dei RecettoriTipologia dei Recettori
analgesia sovraspinale, euforia,
depressione respiratoria, miosi, dipendenza fisica
analgesia spinale, miosi, disforia e sedazione
Probabilmente mediano analgesia spinale ed
attività dei recettori µ
La morfina, ed altri farmaci oppioidi, mimano gli oppioidi La morfina, ed altri farmaci oppioidi, mimano gli oppioidi endogeniendogeni
MoA degli oppioidi
A livello neuronale presinaptico A livello neuronale presinaptico riducono l’afflusso di ioni calcio riducono l’afflusso di ioni calcio mediante la chiusura dei canali voltaggio dipendenti nelle mediante la chiusura dei canali voltaggio dipendenti nelle afferenze nocicettive primarie con diminuzione del rilascio di afferenze nocicettive primarie con diminuzione del rilascio di neurotrasmettitorineurotrasmettitori
A livello postsinaptico A livello postsinaptico aumentano la fuoriuscita di ioni potassio aumentano la fuoriuscita di ioni potassio con iperpolarizzazione dei neuroni sensibili agli stimoli nocicettivi, con iperpolarizzazione dei neuroni sensibili agli stimoli nocicettivi, localizzati nel corno dorsalelocalizzati nel corno dorsale
Effetto analgesico Effetto analgesico perifericoperiferico, sulle afferenze nocicettive , sulle afferenze nocicettive primarieprimarie
MoA degli oppioidi
AGONISTI
AGONISTI PARZIALI
ANTAGONISTI
In base all’attività intrinseca si classificano:
Agonismo RecettorialeAgonismo Recettorialepuro e parzialepuro e parziale
Antagonismo RecettorialeAntagonismo Recettoriale
Effetto di un agonista per i Effetto di un agonista per i recettori oppiaceirecettori oppiacei
EFFETTI CENTRALIAnalgesiaEuforiaSedazione, Depressione respiratoriaNausea e vomitoMiosiEffetto antitosseDiminuzione della pressione arteriosa e frequenza cardiaca
EFFETTI PERIFERICI
Stipsi (recettori presenti nel tratto GI)
Contrazione e spasmo dello sfintere vescicaleContrazione delle vie biliari
Analgesia dei tessuti infiammati
Effetto di un agonista per i Effetto di un agonista per i recettori oppiaceirecettori oppiacei
EFFETTI COLLATERALIGastrointestinaliPsichiciRespiratoriCardiocircolatoriGenitourinariSistemici
Effetto di un agonista per i Effetto di un agonista per i recettori oppiaceirecettori oppiacei
Principio attivo Recettore Attività farmacologica
Morfina µ [k] (δ) Agonista
Codeina µ [k] Agonista
Petidina µ [k/δ] Agonista
Ossicodone µ/k Agonista
Fentanile µ Agonista
Buprenorfina µ/k Agonista parziale µ
PentazocinaTramadolo
µ/k[µ]
Agonista κ, antagonista µAnalgesico oppioide atipico
Naloxone [µ] Antagonista
Classificazione recettorialeClassificazione recettoriale
– Gli oppiacei sono Gli oppiacei sono FARMACI analgesici ad azione centrale FARMACI analgesici ad azione centrale che agiscono su specifici recettori endogeniche agiscono su specifici recettori endogeni
– L’interazione farmaco recettore produrrà una serie di L’interazione farmaco recettore produrrà una serie di effetti clinici dipendenti dalla affinità farmaco-recettoreeffetti clinici dipendenti dalla affinità farmaco-recettore
Per evitare rischi, ricordare
La potenza dipende:La potenza dipende: Superamento della barriera emato-encefalica,Superamento della barriera emato-encefalica,Affinità tra oppioide e recettoreAffinità tra oppioide e recettore Attività intrinseca (capacità di esprimere l’effetto clinico desiderato)Attività intrinseca (capacità di esprimere l’effetto clinico desiderato)
Potenza farmacologica
E’ funzione della dose di farmaco che mira ad un determinato E’ funzione della dose di farmaco che mira ad un determinato effetto clinico (ad es. l’analgesia)effetto clinico (ad es. l’analgesia)
Classificazione per affinità / potenzaClassificazione per affinità / potenza
Oppiaceipotenza durata
Morfina 1 4
Codeina 0.1 4
Metadone 6 8
Ossicodone 0.8 6
Fentanyl 30 0.3
Buprenorfina 10 8
Tramadolo 0.1 6
NB: dal punto di vista farmacologico la definizione di oppiaceo “debole” e “forte” è arbitraria ed è in NB: dal punto di vista farmacologico la definizione di oppiaceo “debole” e “forte” è arbitraria ed è in funzione della dose dell’oppiaceo. Ad es. 1mg di morfina per os può essere meno efficace di 60 mg di funzione della dose dell’oppiaceo. Ad es. 1mg di morfina per os può essere meno efficace di 60 mg di codeina somministrati per la stessa via codeina somministrati per la stessa via
Morfina: 30-40% Ossicodone: 60-80% Fentanyl: 10-25% Tramadolo: 70-100% Buprenorfina: 15-20% Idromorfone < 30% Metadone: 90%
Biodisponibilità (per os)
Distribuzione del farmacoDistribuzione del farmacoE’ quel processo dinamico che permette al farmaco di diffondere nei E’ quel processo dinamico che permette al farmaco di diffondere nei vari tessuti e di raggiungere il sito specifico di azione vari tessuti e di raggiungere il sito specifico di azione Riguarda e determina quindi sia l’effetto terapeutico che la velocità di Riguarda e determina quindi sia l’effetto terapeutico che la velocità di eliminazioneeliminazione
VOLUME DI DISTRIBUZIONE =V = dose VOLUME DI DISTRIBUZIONE =V = dose assunta /concentrazione plasmaticaassunta /concentrazione plasmatica
Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche Il legame del farmaco con le proteine plasmatiche modifica significativamente il processo di distribuzione dei modifica significativamente il processo di distribuzione dei farmacifarmaci
Alterazione del Alterazione del legame del legame del farmaco alle farmaco alle proteine proteine plasmaticheplasmatiche
Legame del Legame del farmaco alle farmaco alle proteine proteine plasmaticheplasmatiche
Metabolismo degli oppiaceiMetabolismo degli oppiacei
Metabolismo epatico Metabolismo epatico Escrezione renaleEscrezione renaleLe malattie epatiche non influiscono in modo significativo Le malattie epatiche non influiscono in modo significativo sulla farmacocinetica degli oppioidi, se non in caso di sulla farmacocinetica degli oppioidi, se non in caso di insufficienza epatica importanteinsufficienza epatica importanteLe malattie renali richiedono la necessità di valutare Le malattie renali richiedono la necessità di valutare attentamente l’utilizzo degli oppioidiattentamente l’utilizzo degli oppioidi
Metabolismo degli oppiaceiMetabolismo degli oppiaceiIl fegato interviene nella metabolizzazione: Il fegato interviene nella metabolizzazione: alchilazione, alchilazione, Coniugazione Coniugazione idrolisi idrolisi
Sono coinvolti i Sono coinvolti i sistemi citocromiali (CYP 450) sistemi citocromiali (CYP 450) o il o il sistema UGMsistema UGM
– La terapia necessita un monitoraggio per verificare che La terapia necessita un monitoraggio per verificare che non intervengano variazioni cinetiche anche dopo l’avvio non intervengano variazioni cinetiche anche dopo l’avvio della terapiadella terapia
– Il farmaco (l’agonista) stimola il recettore endogeno e Il farmaco (l’agonista) stimola il recettore endogeno e quest’ultimo può reagire in maniera diversa per una quest’ultimo può reagire in maniera diversa per una predisposzione genetica (up regulation, down regulation)predisposzione genetica (up regulation, down regulation)
Occorre ricordare che
VIE DI SOMMINISTRAZIONE
Orale Trans-mucosale orale / nasale / rettale
Trans-dermica Intradermica - Sottocutanea Endovenosa Intrarachidea…….
Non invasiva Semplice ed accettata dal malato Indicata come ideale dalle linee guida internazionali e dall’OMS per il trattamento antalgico con oppiacei Biodisponibilità ridotta rispetto alle vie parenterali (first pass epatico) Non può essere usata nei pazienti con impossibilità a deglutire
La via orale
La via nasale
Permette un più basso dosaggio rispetto alla via orale Veloce via di assorbimento Evita il first pass epatico Rapido passaggio della BEE Non invasiva e di facile accesso anche per il paziente
Non invasiva I farmaci utilizzati devono essere molto liposolubili e a basso peso molecolare Solo fentanyl e buprenorfina sono ad oggi disponibili
Prima della diffusione sistemica il farmaco si accumula a livello cutaneo per cui si verifica un ritardo di diverse ore (anche più di 12 ore) prima di ottenere una concentrazione plasmatica efficaceRicordare che esistono sistemi citocromiali nel sottocutaneo
La via transdermica
Vantaggi Svantaggi
Orale (ad es morfina, ossicodone, ecc)
economica, comoda, non invasiva
Onset entro 20 – 40 minuti
Endovenosa /sottocutanea(morfina, ecc)
rapido onset (2-5 minuti ) invasiva, non sempre praticabile
Transcutanea(ad es fentanil))
Praticabile dal paziente Lento onset e cinetica imprevedibile
Transmucosale orale(fentanyl)
comoda, non invasiva,rapido onset analgesico (10 – 15 minuti)
Limitata praticabilità in pazienti con gravi mucositi o xerostomia
Transmucosale nasale(fentanil)
comoda, non invasiva,rapido onset (5 minuti)
Sgocciolamento delle soluzioni acquose (maggiore stabilità della dose erogata con le formulazioni a base di pectina)
Profarmaco (metil mofina)Profarmaco (metil mofina)
Bassa affinità per i recettori Bassa affinità per i recettori μμ
CODEINACODEINA
Potenza farmacologica 10 volte inferiore alla morfina
Buona disponibilità per os (media 40%); Emivita circa 2,5 ore Buona disponibilità per os (media 40%); Emivita circa 2,5 ore (mediana)(mediana)
Metabolismo epatico: 6 metaboliti attivi (morfina e codeina 6-Metabolismo epatico: 6 metaboliti attivi (morfina e codeina 6-glucuronide); glucuronide);
Nel metabolismo della codeina è coinvolto il CYP2D6Nel metabolismo della codeina è coinvolto il CYP2D6
Eliminazione urinaria Eliminazione urinaria
“ “Effetto tetto” per dosi complessive giornaliere di 360 mgEffetto tetto” per dosi complessive giornaliere di 360 mg
Stessi eventi avversi degli oppiaceiStessi eventi avversi degli oppiacei
Potenza farmacologica: 1/5-1/10 della MorfinaPotenza farmacologica: 1/5-1/10 della Morfina
Biodisponibilità orale: 70-100%Biodisponibilità orale: 70-100%
Emivita: 5-7 hEmivita: 5-7 h
11-22 metaboliti attivi (CYP2D6 / CYP2D4) ;11-22 metaboliti attivi (CYP2D6 / CYP2D4) ;
10 % caucasici scarsi metabolizzatori: maggior rischio di effetti 10 % caucasici scarsi metabolizzatori: maggior rischio di effetti collaterali)collaterali)
Metabolismo epatico / Eliminazione renale Metabolismo epatico / Eliminazione renale
““Effetto tetto” per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg.Effetto tetto” per dosi complessive giornaliere di 400-600 mg.
TRAMADOLOTRAMADOLODebole attività agonista oppioide (recettore Debole attività agonista oppioide (recettore µµ))Inibizione re-uptake Serotonina e Noradrenalina Inibizione re-uptake Serotonina e Noradrenalina
OSSICODONEOSSICODONE affinità recettoriale per recettori recettori μμ e e κκ
Struttura simile alla codeina, ma con attività analgesica superioreStruttura simile alla codeina, ma con attività analgesica superiore
Biodisponibilità (60-87%), maggiore nelle donne
Equianalgesia ossicodone morfina orale va da 1-1,5:1 a 2:1
Emivita 3.5 - 4 ore
Assenza di metaboliti con attività farmacologica significativa (CYP3A4/5)
Eliminazione urinaria
Assenza di effetto tetto
sinergia con paracetamolo (325mg per compressa)
Biodisponibilità per os circa 33% con onset 20-30 minuti Biodisponibilità per os circa 33% con onset 20-30 minuti
Tempo di emivita: 2-3 oreTempo di emivita: 2-3 ore
Il metabolismo prevalentemente epatico, dove si coniuga Il metabolismo prevalentemente epatico, dove si coniuga con l’acido glicuronico con 2 metaboliti, M-3-G e M-6-Gcon l’acido glicuronico con 2 metaboliti, M-3-G e M-6-G
Eliminazione per via renaleEliminazione per via renale
Assenza di “effetto tetto”Assenza di “effetto tetto”
MORFINAMORFINA Alta affinità per i recettori Alta affinità per i recettori µ [k] (δ)
Bassa riserva recettoriale
Agonista parziale con elevata affinità per i recettori μ
Antagonista sui recettori k (25-50 volte più potente della morfina, ma meno efficace).
BUPRENORFINA
sostanza lipofila, a basso peso molecolare
Metabolismo CYP2C8, CYP3A5/7 e UGT1A1
effetti collaterali, parzialmente reversibili con naloxone.
Somministrato con un agonista puro può antagonizzare gli effetti dell’agonista
A dosaggi terapeutici non ha effetto tetto: tale effetto compare a dosaggi > 4 mg/die
Agonista i recettori μ e k
più potente della morfina, ma con effetto analgesico meno duraturo
IDROMORFONE
Biodisponibilità inferiore al 30%, assorbimento piccolo intestino
Metabolizzato a livello epatico
esteso primo metabolismo epatico; non produce metaboliti attivi (metabolita 3-glicuronide è inattivo)
FENTANYLFENTANYLAgonista puro dei recettori Agonista puro dei recettori μμ Azione analgesica 75-125 volte maggiore della morfinaAzione analgesica 75-125 volte maggiore della morfina
Elevata lipofilia con rapido passaggio della barriera ematoecefalica ed elevata rapidità Elevata lipofilia con rapido passaggio della barriera ematoecefalica ed elevata rapidità d’azione (30’’ ev) e limitata durata (30-60’ ev)d’azione (30’’ ev) e limitata durata (30-60’ ev)
Assenza di effetto tettoAssenza di effetto tetto
Al contrario della morfina, fentanil e principalmente metabolizzato dall’enzima CYP450 Al contrario della morfina, fentanil e principalmente metabolizzato dall’enzima CYP450 3A4 responsabile della metabolizzazione di oltre il 35% dei farmaci attualmente disponibili3A4 responsabile della metabolizzazione di oltre il 35% dei farmaci attualmente disponibili
Catabolismo epatico senza formazione di metaboliti attiviCatabolismo epatico senza formazione di metaboliti attivi: norfentanil (maggiore) e : norfentanil (maggiore) e despropionilfentanil, idrossifentanil e idrossinorfentanil (minori)despropionilfentanil, idrossifentanil e idrossinorfentanil (minori)
Se somministrato per via trans dermica per raggiungere lo Se somministrato per via trans dermica per raggiungere lo steady statesteady state sono necessarie sono necessarie fino a 24 hfino a 24 h
METADONEMETADONE Azione agonista sui recettori μ e δ (isomero destrogiro) Azione agonista sui recettori μ e δ (isomero destrogiro) Azione antagonista sui recettori NMDA (entrambe le forme isomeriche)Azione antagonista sui recettori NMDA (entrambe le forme isomeriche)
Alta bAlta biodisponibilità orale (40%-99%)iodisponibilità orale (40%-99%) Picco plasmatico raggiunto in circa 4 orePicco plasmatico raggiunto in circa 4 ore Effetto analgesico precoce grazie alla elevata lipofilia Effetto analgesico precoce grazie alla elevata lipofilia Assenza di effetto tettoAssenza di effetto tetto La C max si mantiene costante per molte oreLa C max si mantiene costante per molte ore Emivita plasmatica fino a 75 oreEmivita plasmatica fino a 75 ore Metabolismo epatico per demetilazione (senza metaboliti attivi)Metabolismo epatico per demetilazione (senza metaboliti attivi) Eliminazione anche attraverso la via renale Eliminazione anche attraverso la via renale
Prodotto IndicazioniJurnista Trattamento del dolore severo
OxyContin Trattamento del dolore intensoMS Contin Remissione dei dolori prolungati, gravi e ribelliOramorph Dolori cronici intensi e/o resistenti agli altri antidolorifici
Actiq Trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore nei pazienti oncologici adulti (Breakthrough Pain - Dolore Episodico Intenso - DEI)
PecFent Trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore nei pazienti oncologici adulti (Breakthrough Pain - Dolore Episodico Intenso - DEI)
Effentora Trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore nei pazienti oncologici adulti (Breakthrough Pain - Dolore Episodico Intenso - DEI)
Abstral Trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore nei pazienti oncologici adulti (Breakthrough Pain - Dolore Episodico Intenso − DEI)
Durogesic Trattamento del dolore cronico da cancro e del dolore ribelle che necessita di un'analgesia a base di sostanze oppiacee.
Transtec Trattamento del dolore oncologico di intensità da moderata a severa e del dolore severo che non risponde agli analgesici non oppioidi.
Matrifen Dolore severo cronico, che può essere trattato adeguatamente solo con analgesici oppiaceiQuatrofen Dolore severo cronico, che può essere trattato adeguatamente solo con analgesici oppiacei
Depalgos Trattamento del dolore da moderato a grave in corso di malattie muscolo-osteoarticolari non controllato da (FANS)/paracetamolo utilizzati da soli
Co-efferalgan Trattamento sintomatico del dolore da moderato a severo che non risponde al trattamento con analgesici non oppioidi utilizzati da soli.
Tachidol Trattamento sintomatico delle affezioni dolorose acute e croniche anche accompagnate da iperpiressia
Contramal Stati dolorosi acuti e cronici di diverso tipo e causa e di media e grave intensità, come pure in dolori indotti da interventi diagnostici e chirurgici.
Patrol Trattamento sintomatico del dolore acuto da lieve a moderatoKolibri Trattamento sintomatico del dolore acuto da lieve a moderato
Interazioni farmacologicheInterazioni farmacologicheeffetti dell’induzione / inibizione enzimatica sulla farmacocineticaeffetti dell’induzione / inibizione enzimatica sulla farmacocinetica
Finestra Finestra terapeuticaterapeutica
Massima dose tollerataMassima dose tollerata
Minima dose efficaceMinima dose efficace
tempotempo
Con
cent
razi
one
plas
mat
ica
Con
cent
razi
one
plas
mat
ica
Rischio di tossicità (inibizione enzimatica) Rischio di tossicità (inibizione enzimatica) Inefficacia (induzione enzimatica) Inefficacia (induzione enzimatica)
P. Geppetti , S Benebei Clin Drug Invest. 2009; 29 (1): 9-16
Parametri utili per la gestione farmacologica del dolore
Criteri farmacologiciCriteri farmacologici– Biodisponibilità / metabolizzazioneBiodisponibilità / metabolizzazione
Variabilità individuale della farmacocineticaVariabilità individuale della farmacocineticaDosaggio personalizzatoDosaggio personalizzato
– Affinità recettoriale / potenza analgesicaAffinità recettoriale / potenza analgesicaRisposta individuale no n prevedibileRisposta individuale no n prevedibile
– Presenza di “effetto tetto”Presenza di “effetto tetto”Prevedere la necessità di ruotare a farmaco più efficacePrevedere la necessità di ruotare a farmaco più efficace
– Vie di somministrazione / tecniche farmaceuticheVie di somministrazione / tecniche farmaceuticheFormulazioni ad immediato rilascio per avviare la terapiaFormulazioni ad immediato rilascio per avviare la terapiaFormulazioni a lento rilascio per il trattamento di mantenimentoFormulazioni a lento rilascio per il trattamento di mantenimento
Criteri cliniciCriteri clinici– Indicazioni delle schede tecnicheIndicazioni delle schede tecniche
Molti farmaci non sono indicati nell’età pediatricaMolti farmaci non sono indicati nell’età pediatricaFarmaci a lento rilascio non devono essere masticatiFarmaci a lento rilascio non devono essere masticati
– Interazioni farmacologicheInterazioni farmacologichePredisposizione geneticaPredisposizione geneticaMinima dose interagenteMinima dose interagenteMinima dose tollerataMinima dose tollerata
– Risposta analgesica individuale Risposta analgesica individuale Necessità di un avvio graduale dell’oppiaceoNecessità di un avvio graduale dell’oppiaceo
Parametri utili per la gestione dell’oppiaceo
I FANS causano un danno d’organo diretto
Gli oppiacei inducono stipsi, nausea, vomito, tolleranza, sonnolenza, depressione del SNC, ecc Tali effetti sono correlati al meccanismo di azione generico dei farmaci oppiacei
Per evitare rischi, ricordare
Criteri farmacologici Criteri farmacologici – Avviare con la terapia con oppiaceo a basse dosi e/o in Avviare con la terapia con oppiaceo a basse dosi e/o in
combinazione con paracetamolocombinazione con paracetamolo– Avviare la terapia con farmaci ad immediato rilascio fino Avviare la terapia con farmaci ad immediato rilascio fino
alla stabilizzazione del dolore prima di passare ad alla stabilizzazione del dolore prima di passare ad oppiacei a lento rilascio (mantenimento)oppiacei a lento rilascio (mantenimento)
– Ruotare l’oppiaceo piuttosto che aumentare le dosi di Ruotare l’oppiaceo piuttosto che aumentare le dosi di oppiaceooppiaceo
– Cambiare la via di somministrazione piuttosto che Cambiare la via di somministrazione piuttosto che aumentare la dose sopra quella massima tollerataaumentare la dose sopra quella massima tollerata
Parametri utili per la gestione dell’oppiaceo
STRATEGIA PER IL CONTROLLOSTRATEGIA PER IL CONTROLLODEGLI EFFETTI COLLATERALIDEGLI EFFETTI COLLATERALI
Riduzione della doseRiduzione della dose IdratazioneIdratazione Sospensione di 1-2 somministrazioni Sospensione di 1-2 somministrazioni Eliminazione o riduzione di farmaci concomitanti che Eliminazione o riduzione di farmaci concomitanti che
interagiscono con gli oppioidiinteragiscono con gli oppioidi Somministrazione di farmaci sintomatici per gli effetti Somministrazione di farmaci sintomatici per gli effetti
indesideratiindesiderati Cambiamento della via di somministrazioneCambiamento della via di somministrazione Rotazione degli oppioidiRotazione degli oppioidi Utilizzo farmaci antagonistiUtilizzo farmaci antagonisti
RotazioneRotazione= passaggio da un oppioide ad un altro, quando il grado di = passaggio da un oppioide ad un altro, quando il grado di analgesia ottenuto è limitato dalla comparsa di effetti avversi.analgesia ottenuto è limitato dalla comparsa di effetti avversi.
Questo approccio si basa sull’osservazione che la risposta del pz varia Questo approccio si basa sull’osservazione che la risposta del pz varia da oppioide a oppioide, sia per quanto riguarda l’analgesia che per gli da oppioide a oppioide, sia per quanto riguarda l’analgesia che per gli effetti avversi.effetti avversi.
La rotazione degli oppioidi si basa sulla La rotazione degli oppioidi si basa sulla tabelle di equianalgesiatabelle di equianalgesia, che , che forniscono valori, basati sull’evidenza scientifica, delle potenze relative forniscono valori, basati sull’evidenza scientifica, delle potenze relative dei differenti oppioidi.dei differenti oppioidi.
ROTAZIONE DEGLI OPPIOIDIROTAZIONE DEGLI OPPIOIDI
Solitamente, quando si passa dall’oppioide A al B è Solitamente, quando si passa dall’oppioide A al B è prudente diminuire la dose del secondo oppiaceo prudente diminuire la dose del secondo oppiaceo
Effetti degli oppioidiEffetti degli oppioidi
Alcuni effetti sonoAlcuni effetti sono legati all’inizio dellegati all’inizio del trattamento, o in trattamento, o in
caso di aumento di caso di aumento di dosedose
Altri effetti sonoAltri effetti sono più tipici dell’usopiù tipici dell’uso prolungatoprolungato (mantenimento)(mantenimento)
Effetti inizialiEffetti iniziali
nausea, vomitosedazionesecchezza delle faucistipsiprurito
Effetti nel mantenimento I Effetti nel mantenimento I
stipsisedazione (minore)secchezza delle fauciallucinazionimioclonie
Effetti tardiviEffetti tardivi
alterazioni cognitivedisforiadepressione respiratoriaritenzione urinariaedema polmonaremiosi
Nausea e vomitoNausea e vomito
Modificazione via di somministrazione o oppioideModificazione via di somministrazione o oppioide
Trattamento farmacologico / recettore coinvolto:Trattamento farmacologico / recettore coinvolto:
metoclopramide (D2-5HT4), cisapride (5HT4)metoclopramide (D2-5HT4), cisapride (5HT4)
domperidone (D2 periferici), aloperidolo (D2)domperidone (D2 periferici), aloperidolo (D2)
fenotiazine (D2, muscarinici, H1, 5HT2)fenotiazine (D2, muscarinici, H1, 5HT2)
setronici (5HT3)setronici (5HT3)
steroidi (?)steroidi (?)
Stipsi da oppioidi Stipsi da oppioidi
- - lattulosiolattulosio: effetto osmotico, aumenta il contenuto idrico : effetto osmotico, aumenta il contenuto idrico delle feci (voluminose e morbide)delle feci (voluminose e morbide)
- - sennasenna: stimola il plesso mioenterico, induce la peristalsi: stimola il plesso mioenterico, induce la peristalsi
-- idratazione idratazione
La tolleranza farmacologica è una La tolleranza farmacologica è una diminuzione diminuzione degli effetti oppioididegli effetti oppioidi causata da una esposizione causata da una esposizione ripetuta al farmaco con bisogno di aumentare la ripetuta al farmaco con bisogno di aumentare la dose di oppioide per mantenere il medesimo dose di oppioide per mantenere il medesimo grado di analgesiagrado di analgesia
TOLLERANZATOLLERANZA
l’interruzione improvvisa dell’esposizione cronica a l’interruzione improvvisa dell’esposizione cronica a questi farmaci può esitare nello sviluppo dei sintomi questi farmaci può esitare nello sviluppo dei sintomi di una sindrome d’astinenza, tra i quali è incluso il di una sindrome d’astinenza, tra i quali è incluso il dolore.dolore.
la sindrome d’astinenza può essere provocata dalla la sindrome d’astinenza può essere provocata dalla somministrazione di naloxone o di oppioidi con somministrazione di naloxone o di oppioidi con azione antagonista/agonista a pazienti con azione antagonista/agonista a pazienti con dipendenza da oppioide con azione agonista pura.dipendenza da oppioide con azione agonista pura.
DIPENDENZA FISICADIPENDENZA FISICA
ADDICTIONADDICTIONAddiction = dipendenza fisica e psichicaAddiction = dipendenza fisica e psichica
L’addiction è un ‘alterazione cronica neurobiologica, L’addiction è un ‘alterazione cronica neurobiologica, influenzata da fattori genetici, psicosociali ed ambientali.influenzata da fattori genetici, psicosociali ed ambientali.
La comparsa dell’ addiction durante la terapia con oppioidi La comparsa dell’ addiction durante la terapia con oppioidi può essere attribuita ad un errato controllo dell’uso del può essere attribuita ad un errato controllo dell’uso del farmaco, ad un uso compulsivo, all’uso continuato farmaco, ad un uso compulsivo, all’uso continuato nonostante gli effetti nocivi e al craving.nonostante gli effetti nocivi e al craving.
CravingCraving = impegno di tutte le energie fisiche e mentali del = impegno di tutte le energie fisiche e mentali del paziente nella ricerca ossessiva del farmacopaziente nella ricerca ossessiva del farmaco
Protocollo terapeutico con oppioidi
Primo step Secondo step Terzo step
Terapia Step by StepTerapia Step by StepPaziente naive agli oppiacei e con dolore Paziente naive agli oppiacei e con dolore
lieve moderatolieve moderato
Razionale della combinazione farmacologicaRazionale della combinazione farmacologica
Combinazione tra due farmaci con effettiCombinazione tra due farmaci con effetti
– AdditiviAdditivi
– sinergici sinergici (di potenziamento) (di potenziamento)
Miaskowski C et Al, Pain 1992; 49: 137-144Miaskowski C et Al, Pain 1992; 49: 137-144
Razionale della combinazione farmacologicaRazionale della combinazione farmacologica
ParacetamoloParacetamolo Inibisce una cox centrale Inibisce una cox centrale Stimolazione delle vie serotoninergiche inibitorie discendenti Stimolazione delle vie serotoninergiche inibitorie discendenti Stimolazione dei recettori CB1 Stimolazione dei recettori CB1
Gatti A. Sabato E, Di Paolo AR, Mammucari M, Sabato AF Clin. Drug Invest 2010 ; 30 (2):3-14Gatti A. Sabato E, Di Paolo AR, Mammucari M, Sabato AF Clin. Drug Invest 2010 ; 30 (2):3-14
Razionale della combinazione farmacologicaRazionale della combinazione farmacologica
Gatti A. Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R Clin. Drug Invest 2009; 29 (1):31-40Gatti A. Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R Clin. Drug Invest 2009; 29 (1):31-40
Razionale della combinazione farmacologicaRazionale della combinazione farmacologica
Gatti A. Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R Clin. Drug Invest 2009; 29 (1):31-40Gatti A. Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R Clin. Drug Invest 2009; 29 (1):31-40
6,5
3,3
4,7
5,6
2,6
4,43,8
6,4 6,6
7,7
4,45,1
0
12
34
5
67
89
10
Peggio
r dolo
re
Mino
r dolo
re
Dolore
medio
Dolore
attuale
Basale2 settimane4 settimane
Gammaitoni (2003)Gammaitoni (2003)
p< 0.0005p< 0.0005
Razionale della combinazione farmacologicaRazionale della combinazione farmacologica
4,5
3,3
4,3
3,23,6 3,63,4
2,6
3,6 3,5
2,4 2,7 2,8
6 6,16,25,2
4,6
0123456789
10
Attività
genera
liUmore
Movimento
Attività
lavora
tiva
Relazio
neSon
no
Gusto di vi
vere
Basale2 settimane4 settimane
Gammaitoni (2003)Gammaitoni (2003)
p< 0.0004p< 0.0004
Razionale della combinazione farmacologicaRazionale della combinazione farmacologica
TempoTempo
2. Terapia con 2. Terapia con oppiaceo oppiaceo
forte per osforte per os
1. Terapia del dolore 1. Terapia del dolore cronico con dose cronico con dose fissa ad orari fissifissa ad orari fissi
Dolore di baseDolore di base
Tempi di azione della terapia e Tempi di azione della terapia e relativi usi nella pratica clinicarelativi usi nella pratica clinica
3. 3. Somministrazione Somministrazione Nasale per il doore Nasale per il doore
grave e grave e imprevedibileimprevedibile
Usare i farmaci ad azione centrale secondo le Usare i farmaci ad azione centrale secondo le schede tecniche schede tecniche