慶應義塾大学医学部 グローバルCOE生命科学...2009/03/16 · C-1,3-BPG / methionine...
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次世代スーパーコンピュータの医学生物学への応用
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実証計測により強化された大規模代謝システムモデル開発
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慶應義塾大学医学部グローバルCOE生命科学
In vivo ヒト代謝システム生物学拠点リーダー
末松
誠
MEXT ヒアリング資料
平成21年1月28日
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E-cellをベースにした赤血球の大規模代謝モデルの構築
解糖系の代謝速度を調節する代謝物は必ずしも解糖系に近い生成物であるとは限らないー
大規模動的バイオシミュレーションにより結果を予測し、実証実験へ
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Kinoshita A, Tsukada K, et al. J Biol Chem 2007 epub February 9
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Peaks: 1=Glycolate,2=Pyruvate, 3=Lactate,4=Fumarate, 5=Succinate,6=Malate, 7=2-Oxoglutarate,8=PEP, 9=DHAP, 10=Glycerol3P, 11=3PG,12=Citrate, 13=G1P,14=F6P, 15=G6P,16=PIPES (is), 17=F1,6P, 18=AMP,19=GMP, 20=CDP,21=ADP, 22=GDP,23=CTP, 24=ATP,25=NAD, 26=NADH,27=NADP, 28=NADPH
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m/z 73m/z 75m/z 87m/z 89m/z 115m/z 117m/z 133m/z 145m/z 167m/z 169m/z 171m/z 173m/z 185m/z 191m/z 259m/z 265m/z 301m/z 339m/z 346m/z 362m/z 402m/z 426m/z 442m/z 482m/z 506m/z 662m/z 663m/z 742m/z 743m/z 784
min4 6 8 10 12 14 16 18 200
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2627
CE/MSによる枯草菌中の代謝物質の測定結果
MathDAMP: A novel software to normalize Individual CE-MS data for automatic molecular screening (Soga T, Baran R, Suematsu M, et al. J Biol Chem 2006)
DMD analysisKnown
metabolites
Identification in KEGG
Unknownmetabolites
CE-QTOF/MS
Disease model Control DMD
IncreaseDecrease
Migration time
m/z
Metabolites listed in KEGG-DB
Tian J, Suematsu M and Nathan C, et al. PNAS 2005 Discovery of variant TCA cycle and enzymes in Mycobacterium
Soga T & Suematsu M, et al. J Biol Chem 2006The first liver metabolome mining stress-inducible biomarkers
Ishii N & Soga T, et al. Science 2007Robustness of metabolism in the systematic gene-targeted E. coli
Kinoshita A & Suematsu M, et al. J Biol Chem 2007Hypoxia-induced RBC metabolic remodeling: Prediction by E-cell biosimulation and demonstration by metabolome
CE/MS-based metabolome analysis: A powerful method to mine unknown metabolic pathways and products responding to diseases
21COE-PDRichard Baran
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13C
-1,3
-BPG
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ethi
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lfone
(%)
Campanella, et al. PNS 2005Kinoshita, et al. J Biol Chem 2007
lumen
cytosol +HCO3-
H++
HCO3-
Rh
CD4
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RBC mbr.
H2
O
AQ
P1
H2
OCO2
CO2Cl-
R-state HbGlucoseLactate
ATP
CAIIT
ALDPFKGAPDH
AE1(Band 3)
Cl-PFKGAPDH
ALD
O2
App.1 building working hypothesis and demonstration by wet biologyPrediction by biosimulation & demonstration by metabolome
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「細胞下レベルの精緻さを有する」臓器代謝システムモデル構築:なぜ肝臓か?
門脈域中心静脈域
肝小葉=肝臓の代謝機能の最小単位
・代謝特性の異なる門脈側(上流側)と中心静脈側(下流
側)の細胞集団を個別に分離・収集して代謝解析が可能
・肝臓のエネルギー代謝・酸素濃度、低分子(有機酸
など)の血液空間から胆汁への排泄動態をバイオイ
メージングにより定量的解析が可能
スライド番号 1スライド番号 2スライド番号 3スライド番号 4スライド番号 5スライド番号 6単一肝細胞代謝シミュレーションモデルをE-Cell 上に構築スライド番号 8スライド番号 9スライド番号 10スライド番号 11スライド番号 12スライド番号 13