ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN MINH THÔNG

NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG

OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN

XUẤT TRÊN NỀN FULLERENE (C60) BẰNG

PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và hóa lý

Mã số: 62.44.01.19

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ

HUẾ, NĂM 2016

Công trình được hoàn thành tại Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa

học, Đại học Huế.

Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Phạm Cẩm Nam

2. PGS.TS. Trần Dương

Phản biện 1:

Phản biện 2:

Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp Đại học Huế chấm luận

án tiến sĩ họp tại . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

vào hồi giờ ngày tháng năm

Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện:.....................................................

1

MỞ ĐẦU

Sự thoái hóa của tế bào là nguyên nhân chính gây nên các bệnh tật

trong cơ thể con người. Bệnh ung thư cũng có liên quan đến sự thoái

hóa của tế bào, các tế bào ác tính nói chung hoạt động hơn tế bào bình

thường trong việc tạo ra superoxide (các hợp chất chứa liên kết đơn

O−O). Các bệnh tật này là kết quả của sự tạo ra quá nhiều tác nhân

phản ứng chứa oxy (Reactive Oxygen Species−ROS) trong các hoạt

động trao đổi chất của tế bào, dẫn đến sự hư tổn tế bào bao gồm peroxy

hóa lipid, hình thành sản phẩm cộng DNA, quá trình oxy hóa protein,

làm mất hoạt tính enzyme và cuối cùng có thể dẫn đến chết tế bào. Cơ

thể động vật hay con người thường lưu giữ các hợp chất có tính chống

oxy hóa cao như gluthathione, vitamin E, vitamin C... Khi hàm lượng

các chất chống oxy hóa trong cơ thể giảm xuống sẽ làm tăng nguy cơ

hủy hoại các tế bào. Tuy nhiên, những ảnh hưởng bất lợi của ROS có

thể được ngăn ngừa bằng cách bổ sung chế độ ăn giàu thực phẩm có

chứa chất chống oxy hóa (các loại đậu, rau và trái cây tươi…) với tác

dụng có lợi cho sức khỏe con người. Các chất chống oxy hóa tự nhiên

như các hợp chất polyphenol có khả năng loại bỏ gốc tự do, ngăn chặn

quá trình oxy hóa rất hiệu quả. Trong tự nhiên, cây sa kê và vỏ măng

cụt được biết đến là một nguồn hợp chất polyphenol rất dồi dào. Vấn

đề nghiên cứu thực nghiệm về hoạt tính chống oxy hóa của các hợp

chất chiết xuất từ cây sa kê và vỏ măng cụt yêu cầu trải qua nhiều giai

đoạn phức tạp: Sàn lọc từ các hợp chất tự nhiên, phân lập, xác định

cấu trúc, thử nghiệm hoạt tính sinh học... đòi hỏi một khối lượng công

việc rất lớn. Thực tế cho thấy trên thế giới xu hướng kết hợp nghiên

cứu giữa các nhóm tính toán lý thuyết và thực nghiệm phát triển rất

mạnh mẽ. Các tính toán lý thuyết có thể cung cấp các thông tin nền

tảng như các thông số cấu trúc, năng lượng và một số tính chất quan

trọng khác góp phần định hướng làm thực nghiệm và ngược lại kết quả

thực nghiệm sẽ làm sáng tỏ và chứng minh tính đúng đắn của tính toán

lý thuyết. Do đó, việc bố trí nghiên cứu thực nghiệm và nghiên cứu

hóa tính toán đan xen nhau một cách hợp lý sẽ giúp giảm thiểu được

khối lượng thực nghiệm và kết quả thu được cũng được lý giải một

cách logic và khoa học hơn. Mặc dù, các kết quả thực nghiệm về hoạt

tính sinh học của các hợp chất chiết xuất từ cây sa kê và vỏ măng cụt

đã được báo cáo, nhưng việc mô phỏng đánh giá khả năng chống oxy

hóa bằng hóa học tính toán là một bước mới, chưa có nghiên cứu lý

2

thuyết nào phân tích khả năng chống oxy hóa của các hợp chất này

cũng như xác định cơ chế của phản ứng dập tắt gốc tự do.

Ngoài hợp chất polyphenol thì gần đây nhiều nghiên cứu đã chứng

minh rằng fullerene (C60) phản ứng với các gốc tự do và hoạt động như

một chất dập tắt gốc tự do hiệu quả. Điều này đã được thử nghiệm cả in

vitro và in vivo. Hiệu quả chống oxy hóa của chúng được chứng tỏ cao

hơn so với vitamin E trong việc ngăn cản sự oxy hóa của lipid bởi các

tác nhân superoxide và gốc tự do hydroxyl. Tuy nhiên, việc ứng dụng

fullerene trong lĩnh vực làm chất chống oxy hóa còn hạn chế bởi vì nó

chỉ đóng vai trò như chiếc lồng thu nhận các gốc tự do có trung tâm phản

ứng ở nguyên tử carbon chứ không phải là chất chống oxy hóa xảy ra

theo cơ chế ngắt mạch. Do vậy, fullerene không có hiệu quả trong việc

dập tắt phản ứng của các gốc tự do peroxyl trong giai đoạn phát triển

mạch của phản ứng dây chuyền. Để cải thiện điều này, một số phương

pháp chức năng hóa fullerene đã được đề xuất tạo ra một loạt các dẫn

xuất C60 với những tính chất vật lý và hóa học khác nhau. Cho đến nay

đã có nhiều chất được sử dụng làm chất chống oxy hóa trong nhiều lĩnh

vực khác nhau. Một vấn đề đang được quan tâm hiện nay là làm sao tạo

ra các chất chống oxy hóa hiệu quả cao không độc hại đến môi trường

và con người để có thể sử dụng trong y học, thực phẩm, dược phẩm…

Một trong những cách tốt nhất để lợi dụng cấu trúc độc đáo của fullerene

là dùng nó để làm nền cho các phân tử thuốc đính tử vào. Trong những

năm qua, một số lượng lớn các nghiên cứu thực nghiệm đã tập trung vào

tính chất chống oxy hóa của dẫn xuất fullerene-polyphenol. Tuy nhiên,

một nghiên cứu lý thuyết có tính hệ thống về mối quan hệ giữa đặc điểm

cấu trúc và khả năng chống oxy hóa của dẫn xuất fullerene-polyphenol,

cũng như nghiên cứu định hướng để thiết kế và hỗ trợ cho quá trình bán

tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học cao hơn so với hợp chất tự

nhiên chưa được thực hiện.

Với những lý do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài luận án tiến sĩ:

“Nghiên cứu cấu trúc, khả năng chống oxy hóa của một số

polyphenol và dẫn xuất trên nền fullerene (C60) bằng phương pháp

hóa tính toán“.

Mục tiêu của luận án:

- Nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol

có nguồn gốc từ cây sa kê, vỏ măng cụt và một số dẫn xuất fullerene-

polyphenol bằng phương pháp hóa tính toán.

3

- Thiết kế các hợp chất có khả năng chống oxy hóa từ dẫn xuất

malonate có nguồn gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt trên nền fullerene

thông qua phản ứng Bingel-Hirsch.

Ý nghĩa khoa học của luận án:

Triển khai một hướng nghiên cứu mới, phù hợp với xu thế chung

trên thế giới cũng như các điều kiện của Việt Nam: Tìm kiếm chất

chống oxy hóa xanh thân thiện môi trường. Bên cạnh đó, luận án còn

có vai trò đóng góp vào việc khẳng định khả năng tổng hợp các chất

chống oxy hóa trên nền fullerene đáp ứng được yêu cầu nghiên cứu và

hướng tới việc ứng dụng trong nước.

Những đóng góp mới của luận án:

- Đã tiến hành nghiên cứu một cách có hệ thống khả năng chống

oxy hóa của một số hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê và

vỏ măng cụt thông qua 3 cơ chế HAT, SET−PT và SPLET. Trong đó,

hợp chất S12, M10 và M11 được xem là những chất chống oxy hóa

tiềm năng với giá trị BDE(O−H) trong pha khí lần lượt là 77,3; 82,3;

82,8 kcal/mol.

- Đã làm rõ được cơ chế phản ứng Bingel − Hirsch giữa ion âm

dimethyl bromomalonate và fullerene (C60). Trong bốn đường phản

ứng thì đường phản ứng đi qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 để hình

thành sản phẩm ở vị trí liên kết (6,6) là thuận lợi về mặt nhiệt động,

điều này cũng phù hợp với kết quả thực nghiệm.

- Đã thiết kế các hợp chất chống oxy từ một số dẫn xuất malonate

của altilisin J và mangostin trên nền fullerene bằng phương pháp hóa

tính toán. Các hợp dẫn xuất fullerene mới có khả năng chống oxy hóa

cao hơn so với hợp chất ban đầu, được đánh giá thông qua các thông

số đặc trưng như: BDE, IE và EA.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU

Phần tổng quan giới thiệu về các hợp chất polyphenol, cơ chế

chống oxy hóa của hợp chất polyphenol, hợp chất chất fullerene và hóa

học tính toán ứng dụng trong nghiên cứu các hợp chất polyphenol và

dẫn xuất fullerene.

CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

4

2.1. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.2. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN

2.2.1. Cơ sở phương pháp tính toán hóa lượng tử

2.2.2. Phương pháp bán thực nghiệm (semi-empirical methods)

2.2.3. Phương pháp lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density

Functional Theory - DFT methods)

2.2.4. Phương pháp ONIOM

2.3. CÁC PHẦN MỀM TÍNH TOÁN

2.3.1. Phần mềm Gaussian 09W

2.3.2. Phần mềm Gaussview 5

2.4. HÓA HỌC TÍNH TOÁN ỨNG DỤNG CHO NGHIÊN CỨU

CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL VÀ DẪN XUẤT

FULLERENE

2.4.1. Tối ưu hóa cấu trúc (geometry optimization)

2.4.2. Xác định trạng thái chuyển tiếp và tính hàng rào năng lượng

2.4.3. Năng lượng điểm đơn (single point energy)

2.4.4. Các đại lượng nhiệt động xác định khả năng chống oxy hóa

của hợp chất polyphenol

2.4.5. Mô hình hóa các hệ phân tử trong dung môi

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG PHÂN

LY LIÊN KẾT O−H

3.1.1. Cách chọn mô hình ONIOM 2 lớp

Trong Hình 3.1, chúng tôi mô tả 7

cách chọn các lớp trong mô hình

ONIOM. Trong đó, mỗi phân tử được

chia thành 2 lớp: các nguyên tử ở vị trí

phân ly liên kết được chọn làm lớp cao,

các nguyên tử phần còn lại được chọn

làm lớp thấp.

Tương ứng với lớp cao thì được

tính bằng phương pháp (RO)B3LYP/6-

311++ G(2df,2p), còn lớp thấp thì được

tính bằng phương pháp PM6. Hình 3.1. Cách chọn các mô hình ONIOM 2 lớp

B

OH

1A

B

OH

3A

B

OH

3B

B

OH

5A

B

OH

5B

B

OH

5C

B

OH

5D

B

OH

Full

B

OH

7A

High Layer Low Layer

5

3.1.2. Áp dụng cho các dẫn xuất của phenol

Các kết quả tính toán trong Hình 3.2 chỉ ra rằng các giá trị

BDE(O−H) sử dụng mô hình 1A có độ chính xác cao và gần với giá

trị thực nghiệm. Vì vậy, chúng tôi chọn mô hình 1A và phương pháp

ONIOM (ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) cho nghiên cứu

BDE(O-H) tiếp theo. Hình 3.2. So sánh giá trị

BDE(O-H) của dẫn xuất

phenol được tính bằng 7

mô hình ONIOM với dữ

liệu thực nghiệm

Tuy nhiên, độ tin

cậy của mô hình 1A cần

được kiểm tra thêm trên

các phân tử có kích

thước lớn hơn như

ubiquinol-2, ubiquinol-

6 và ubiquinol-10 (trong

đó ubiquinol-10 là một

chất oxy hóa mạnh). Kết

quả tính BDE(O−H) của

các ubiquinol được trình

bày trong Bảng 3.2 cho

thấy rằng giá trị BDE(O−H) tính toán lý thuyết có sự tương đồng rất

tốt so với giá trị thực nghiệm với độ lệch chỉ ±1 kcal/mol. Bảng 3.2. Giá trị BDE(O−H) của các ubiquinol (kcal/mol)

3.1.3.Áp dụng cho các hợp

chất flavonoid

Trong Hình 3.4, một loạt các

flavonoid bao gồm chalcone, flavone và

flavanone được dùng để tính BDE(O-H)

với các cách chọn mô hình ONIOM 2

lớp được mô tả trong Hình 3.1, trong đó

mô hình "full" có nghĩa là tất cả các

nguyên tử trong phân tử flavonoid đều

Phân tử BDE

(O–H)

Giá trị thực

nghiệma BDE

(O–H)b

Ubiquinol-2 81,9 82,3 -0,4

Ubiquinol-6 81,9 82,3 -0,4

Ubiquinol-10 77,8 78,5 -0,7 aTham khảo từ tài liệu [71]. bBDE(O–H) = BDE(O–H)ONIOM 1A – BDE(O–H)thực nghiệm.

O

1'

2'

3'

4'

5'

6'

A B

12

3

4

5

6 2'-hydroxylchalcone: 2' - OH3'-hydroxylchalcone: 3' - OH4'-hydroxylchalcone: 4' - OH

O

A C

B

2'

3'

4'

5'

6'2

34

5

6

7

8

O

Apigenin: 5,7,4' - OHKaempferol: 3,5,7,4' - OHQuercetin: 3,5,7,3',4' - OH

O

A C

B

2'

3'

4'

5'

6'2

3

45

6

7

8

O

Naringenin: 5,7,4' - OH

11'

1

Hình 3.4. Các hợp chất flavonoid

dùng để khảo sát mô hình ONIOM

6

thuộc lớp cao và có không có nguyên tử nào trong lớp thấp. Trong

trường hợp này, phương pháp B3LYP/6-311++G(2df,2p)// PM6 được

áp dụng cho tất cả các dạng phân tử trung hòa và dạng gốc tự do.

Độ lệch tuyệt đối của giá trị BDE(O−H) khi sử dụng mô hình 1A

so với dữ liệu tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6

là khoảng 1,0 kcal/mol (số liệu trong ngoặc đơn của Bảng 3.4). Bảng 3.4. BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid trong Hình 3.4 (kcal/mol)

Hợp chất Vị trí

O−H

Giá trị BDE(O−H) tính bằng phương pháp

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) BDE(O−H)

Mô

hình Pha khí

Mô

hình Pha khí

2’-hydroxyl

chacone

2’−OH 1A 85,6(+0,2) 5B 81,8(−3,6)

85,4a; 83,1 [130] 3A 81,4(−4,0) 5C 77,1(−8,3)

3B 82,7(−2,7) 5D 78,2(−7,2)

5A 81,0(−4,4) 7A 86,6(+1,2)

3’-hydroxyl

chacone

3’−OH 1A 87,9(−0,9) 5B 83,5(−5,3)

88,8a; 86,2 [130] 3A 85,0(−3,8) 5C 80,5(−8,3)

3B 83,8(−5,0) 5D 83,0 (−5,8)

5A 84,3(−4,5) 7A 88,9(+0,1)

4’-hydroxyl

chacone

4’−OH 1A 85,9(−1,0) 5B 81,7(−3,2)

84,9a; 81,9 [130];

83,9 [52]; 81,1 [132]

3A 83,2(−1,7) 5C 78,7(−6,2)

3B 81,9(−3,0) 5D 77,5(−7,4)

5A 82,4(−2,5) 7A 87,2(+2,3)

Apigenin 4’−OH 1A 89,4(+2,2) 5B 85,1(−2,1) 87,2a; 88,8 [65];

82,2 [62, 120] ;

84,37 [104]

3A 86,6(−0,6) 5C 82,0(−5,2)

3B 85,4(−1,8) 5D 80,77(−6,3)

5A 85,9(−1,3) 7A 90,4(−3,2)

Kaempferol 4’−OH 1A 85,0(+1,3) 5B 81,6(−2,1)

83,7a; 86,5 [65];

80,94 [60]; 80,78 [120]

3A 81,2(−2,5) 5C 76,7(−7,0)

3B 82,3(−1,4) 5D 77,9(−5,8)

5A 80,9(−2,8) 7A 86,4(+2,7)

Quercetin 3’−OH 1A 80,5(+0,4) 5B 75,5(−4,6) 80,1a ; 81,8 [65];

75,53 [120]; 73,61

[117]; 81,50 [80];

74,81 [61]; 72,42 [27];

80,3 [34]

3A 75,7(−4,4) 5C 70,3 (−9,8)

3B 78,6(−1,5) 5D 74,6 (−5,5)

5A 73,1(−7,0) 7A 79,4 (−0,7)

Quercetin 4’−OH 1A 78,4(+0,9) 5B 70,8(−6,7) 77,5a; 78,7 [65];

72,90 [120]; 70,98

[117]; 76,72 [80];

72,18 [61]; 70,03 [27];

77,6 [34]

3A 75,0(−2,5) 5C 70,5(−7,0)

3B 73,4(−4,1) 5D 73,4 (−4,1)

5A 72,1(−5,4) 7A 77,2(−0,3)

Naringenin 4’−OH 1A 89,0(+1,1) 5B 85,6(2,3)

87,9a; 92,73 [44] 3A 85,2(2,7) 5C 80,7(7,2)

3B 86,1(1,8) 5D 81,8(6,1)

5A 84,8(3,1) 7A 90,1(+2,2) a Giá trị BDE tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6.

Ghi chú: Các giá trị trong dấu ngoặc là sự khác nhau giữa giá trị BDE(OH) tính bằng phương pháp

ONIOM và phương pháp B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6.

3.1.4. Nhận xét

Qua kết quả tính toán ở trên, chúng tôi có thể kết luận rằng sử dụng

phương pháp ONIOM với mô hình 1A là sự lựa chọn tốt nhất cho tính

7

BDE(O−H) của các dẫn xuất phenol và các hợp chất flavonoid có độ

chính xác cao, thời gian tính toán nhanh và tiết kiệm được tài nguyên

máy tính. Do đó, chúng tôi sẽ sử dụng phương pháp này để tính

BDE(O−H) của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê, vỏ

măng cụt và hợp chất flavonoid trong các phần nghiên cứu tiếp theo.

3.2. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG ION HÓA

3.2.1. Giới thiệu

3.2.2. Đánh giá tính chính xác của phương pháp tính IE ở mức lý

thuyết PM6

Các giá trị IE tính toán trong Bảng 3.5 chỉ ra rằng phương pháp

PM6 có thể dự đoán tốt giá trị IE adiabatic với độ lệch trung bình 0,091

eV so với giá trị thực nghiệm (trừ trường hợp của BHT và 2,4,6-

trimethyl phenol thì không có sẵn giá trị IE adiabatic thực nghiệm). Bảng 3.5. Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của

các dẫn xuất phenol và giá trị thực nghiệm

Đối với giá trị IE

vertical, tuy có vài

hợp chất không có sẵn

giá trị thực nghiệm,

nhưng kết quả Bảng

3.5 cho thấy độ lệch

giữa giá trị tính toán

và thực nghiệm lớn

nhất chỉ bằng 0,19 eV.

Điều này cho thấy giá

trị IE tính ở mức lý

thuyết PM6 cho kết

quả gần với giá trị

thực nghiệm.

3.2.3. Nhận xét

Từ kết quả Bảng 3.5 chúng tôi có thể kết luận rằng phương pháp

PM6 là phương pháp thích hợp để tính năng lượng ion hóa. Ưu điểm

của phương pháp này là thời gian tính toán nhanh, phù hợp cho nghiên

cứu các hợp chất có số lượng nguyên tử rất lớn như các dẫn xuất của

fullerene đồng thời vẫn đảm bảo độ chính xác cao. Vì vậy, chúng tôi

áp dụng phương pháp PM6 cho nghiên cứu năng lượng ion hóa của

các hợp chất phenolic ở các phần tiếp theo.

Hợp chất IE

IEb PM6 Thực nghiệma

Phenol 8,38(8,61) 8,490,02(8,70) 0,11(0,09)

1,4-Benzenediol 8,00(8,28) 7,940,01(8,44) -0,06(0,16)

1,3-Benzenediol 8,29(8,56) 8,20 (8,63) -0,09(0,07)

1,2-Benzenediol 8,10(8,44) 8,15(8,56) 0,05(0,12)

BHT 7,39(7,74) N/A(7,80) N/A(0,06)

2-Methyl phenol 8,17(8,46) 8,14(8,460,06) -0,03(0,00)

2-Nitro phenol 9,02(9,43) 9,1(9,29) 0,08(-0,14)

2,4-Dimethyl phenol 7,84(8,17) 8,0(8,18) 0,16(0,01)

2,4,6-Trimethyl phenol 7,64(7,98) N/A(8,0) N/A(0,02)

2,6-Diclo phenol 8,60(8,84) 8,650,02(N/A) 0,06(N/A)

2,6-Dimethyl phenol 7,95(8,25) 8,050.02(8,26) 0,1(0,01)

3 Methyl phenol 8,26(8,57) 8,290,02(N/A) 0,03(N/A)

3,4-Dimethyl phenol 7,93(8,24) 8,09(N/A) 0,16(N/A)

4-Nitro phenol 9,26(9,57) 9,1(9,38) -0,16(-0,19)

Ghi chú: Giá trị trong dấu ngoặc là giá trị IE vertical. a Giá trị thực nghiệm được tham khảo từ NIST Chemistry web book, số

69, http://webbook.nist.gov/chemistry/. b IE = IEthực nghiệm – IEPM6.

8

3.3. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT

POLYPHENOL CÓ NGUỒN GỐC TỪ CÂY SA KÊ

(ARTOCARPUS ALTILIS)

3.3.1. Lựa chọn một số hợp chất polyphenol có chứa trong cây sa kê

Cấu trúc của 12 hợp chất có nguồn gốc từ cây sa kê được trình bày

ở Hình 3.6.

3.3.2.Cơ chế chuyển nguyên tử

hydro (HAT) - Năng lượng phân

ly liên kết (BDE)

3.3.2.1. Xác định vị trí liên kết

O-H dễ phân ly

Trong hợp chất S12 thì OH ở

vị trí số 2 có giá trị BDE(O−H)

thấp nhất là 65,0 kcal/mol. Giá trị

BDE(O−H) ở vị trí số 3 của vòng

B trong hợp chất S3 và S9 có giá

trị thấp nhất lần lượt là 68,9

kcal/mol và 68,4 kcal/mol. Còn

đối với các hợp chất S1, S2, S4, S5,

S6, S7 và S8 thì giá trị BDE(O−H)

ở vị trí số 4 thấp hơn các vị trí còn lại, giá trị BDE lần luợt theo thứ tự

là: 70,7; 71,2; 71,8; 70,6; 67,7; 66,7 và 70,4 kcal/mol. Tương tự đối

với hợp chất S10 và S11, giá trị BDE(O−H) thấp nhất ở vị trí số 8 lần

lượt là 66,8 và 69,2 kcal/mol.

3.3.2.2.BDE(O-H) của 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây

sa kê và ảnh hưởng của dung môi

Dựa vào kết quả BDE(O−H) trong Bảng 3.7 cho thấy khả năng

cho nguyên tử hydro của các hợp chất polyphenol theo thứ tự sau: S12

> S9 ≈ S7 > S10 ≈ S6 > S3 > S11 > S1 > S8 > S5 > S2 > S4. Hơn nữa,

trong số các nhóm hydroxyl polyphenol ở các vị trí khác nhau thì nhóm

hydroxyl ở vị trí số 2 trong hợp chất S12 có giá trị BDE thấp nhất với

giá trị lần lượt là 77,3; 79,0 và 78,3 kcal/mol tương ứng với pha khí,

dung môi methanol và nước.

Bảng 3.7 cho thấy rằng các giá trị BDE của mỗi nhóm O−H của

tất cả các hợp chất polyphenol nhỏ hơn giá trị BDE(O−H) của phenol

khi được tính cùng mức lý thuyết. Điều này chứng tỏ hầu hết các hợp

chất polyphenol có khả năng cho nguyên tử hydro mạnh hơn so với

Hình 3.6. Cấu trúc của 12 hợp chất

nghiên cứu có nguồn gốc từ cây sa kê

OH

HO

O

OH

OH

OH

HO

O

OHOH

OH

HO

O

OH

OH

O

OH

OH

OH

OHO

HO

OH

OHO

HO

O

OOH

HO

OH

A

B

C

1'

2'

4' 1

3

41''

S1

A 1'

2'

4'

B

1

3

4

S3

O

OOH

HO

OH

A

B

C

1'

2'

4' 1

3

4

3''

S2H

H

O

OOH

HO

OH

A

B

C

1'

2'

4' 1

3

41''

3''

S4

HO2'' O

OOH

HO

OH

A

B

C

1'

2'

4' 1

3

41''

3''

S5O

A

B

1'2'

4' 1

3

4

S6

O

OOH

HO

OH

A

B

C

1'

2'

4' 1

3

41''

3''

S8

A

B

1'

2'

4' 1

3

4

HO

5''6''

7''A

BA'

B'

S7 S9

41'

1'

2'

2'

4'

4'

1

1

3

3

4

O

O

HO

OOCH3

OH

O

O

HO

O

OH

OHO

O

OH

OH

A

B

A

B

12

3

4

5

6

81

2

34

5

6

12

3

4

5

6

81

2

34

5

6

1

2

41

2

34

5

6

A

B 3

S10 S11

S12

9

phenol. Kết quả ở Bảng 3.7 cũng cho thấy BDE(O−H) ở vị trí số 2 của

hợp chất S12 (77,3 kcal/mol trong pha khí) tương tự với giá trị

BDE(O−H) của ubiquinol-10 (78,5 kcal/mol). Bảng 3.7. BDE(O–H) của 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê

tính bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6)

3.3.3. Cơ chế chuyển electron

chuyển proton (SET-PT)

3.3.3.1. Năng lượng ion hóa (IE)

Giá trị IE vertical và IE adiabatic

của 12 hợp chất polyphenol có nguồn

gốc từ cây sa kê được trình bày ở

Bảng 3.8. Trong đó, hợp chất S10 có

giá trị IE nhỏ nhất, điều này chứng tỏ

hợp chất S10 dễ cho electron hơn các

hợp chất khác. Vì vậy, hợp chất S10

được xem là chất chống oxy hóa tiềm

năng theo cơ chế chuyển electron. Bảng 3.8. Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của

12 hợp chất nghiên cứu

3.3.3.2. Năng lượng phân ly proton (PDE)

Các giá trị năng lượng phân ly proton của

các ion dương gốc tự do hình thành trong bước

thứ 2 của cơ chế SET−PT được tổng hợp trong

Bảng 3.9. Mỗi ion dương gốc tự do có thể có

nhiều vị trí tách proton. Dữ liệu trong Bảng 3.9

cho thấy các giá trị PDE trong pha khí tăng theo

thứ thự sau: S6 < S12 < S7 < S8 < S5 < S3 < S11

< S1 < S9 < S4 < S2 < S10.

Tuy nhiên, trong cơ chế SET−PT vị trí có

khả năng chống oxy hóa mạnh được xác định dựa vào tổng enthalpy

tối thiểu liên quan đến cơ chế dập tắt gốc tự do cụ thể. Tổng năng lượng

này gồm IE adiabatic (ở Bảng 3.8) cộng với PDE (ở Bảng 3.9), kết quả

được trình bày trong Bảng 3.9. Kết quả thu được cho thấy tổng năng

lượng tối thiểu của cơ chế HAT và SET−PT liên quan đến nhóm O-H

của 12 hợp chất nghiên cứu là như nhau và khả năng dập tắt gốc tự do

xảy ra ở cùng một vị trí. Thứ tự tổng năng lượng tối thiểu trong pha

khí gồm năng lượng ion hóa và năng lượng phân ly proton là: S12 <

Hợp

chất Vị trí O−H

BDE(O–H)

(kcal/mol)

Pha

khí

Metha

nol

Nước

S1 4−OH (vòng B) 83,2 83,5 82,8

S2 4−OH (vòng B) 84,5 83,2 83,1

S3 3−OH (vòng B) 80,8 82,4 82,2

S4 4−OH (vòng B) 85,1 83,7 83,1

S5 4−OH (vòng B) 83,9 83,8 83,1

S6 4−OH (vòng B) 80,3 83,9 83,1

S7 4−OH (vòng B) 79,3 82,9 82,1

S8 4−OH (vòng B) 83,7 82,8 81,4

S9 3−OH (vòng B) 79,3 81,3 80,5

S10 8−OH (vòng B) 80,3 82,7 81,6

S11 8−OH (vòng B) 82,5 83,9 83,2

S12 2−OH (vòng B) 77,3 79,0 78,3

Hợp

chất

IE

adiabatic

IE

vertical

S1 7,30 7,87

S2 7,36 7,77

S3 7,45 8,03

S4 7,41 8,06

S5 7,50 7,98

S6 7,87 8,20

S7 7,44 7,80

S8 7,57 7,98

S9 7,28 7,83

S10 7,04 7,56

S11 7,42 7,85

S12 7,66 8,08

10

S10 ≈ S7 < S6 < S9 < S3 < S11 < S1 < S8 < S5 < S2 < S4. Vì vậy, có thể rút ra kết luận rằng sự hình thành gốc tự do phenoxy

từ ion dương gốc tự do polyphenol và phân tử polyphenol trung hòa là

tương đương và xảy ra ở cùng vị trí. Điều đó cho thấy cơ chế HAT có

ảnh hưởng rất lớn lên quá trình dập tắt sự oxy hóa. Do đó, BDE là một

thông số quan trọng để đánh giá khả năng chống oxy hóa. Bảng 3.9. Năng lượng phản ứng của 12 hợp chất có nguồn gốc từ cây sa kê

tính bằng phương pháp PM6 (kcal/mol) Hợp

chất

Vị trí

O−Ha BDE IEb PDE IE +

PDE

S1

2’ (vòng A) 83,8 168,8 190,9 359,7

4’ (vòng A) 82,7 172,0 340,8

4 (vòng B) 70,7 159,3 328,1

S2

2’ (vòng A) 83,4 169,7 171,8 341,5

4’ (vòng A) 82,8 171,2 340,9

4 (vòng B) 71,2 159,7 329,4

S3

2’ (vòng A) 83,8 171,1 170,7 341,8

4’ (vòng A) 82,8 158,5 329,6

3 (vòng B) 68,9 156,0 327,1

4 (vòng B) 83,8 169,7 340,8

S4

2’ (vòng A) 101,9 170,9 189,1 360,0

4’ (vòng A) 83,1 170,2 341,1

4 (vòng B) 71,8 158,9 329,8

2’’ (vòng C) 100,2 187,3 358,2

S5

2’ (vòng A) 84,3 173,0 169,5 342,5

4’ (vòng A) 82,3 167,4 340,4

4 (vòng B) 70,6 155,9 328,9

S6

4’ (vòng A) 80,2 181,5 156,7 338,2

3 (vòng B) 71,9 148,4 329,9

4 (vòng B) 67,7 144,2 325,7

S7

2’ (vòng A) 85,1 171,3 171,8 343,1

4’ (vòng A) 81,6 168,3 339,6

3 (vòng B) 70,9 157,8 329,1

4 (vòng B) 66,7 153,6 324,9

2’(vòng A’) 81,2 167,9 339,2

4’ (vòng A’) 81,9 168,7 340,0

3 (vòng B’) 68,9 155,8 327,1

4 (vòng B’) 71,8 158,7 330,0

S8

2’ (vòng A) 83,2 174,6 166,6 341,2

4’ (vòng A) 82,6 166,1 340,7

4 (vòng B) 70,4 153,9 328,5

7’’ 100,6 184,1 358,7

S9

2’ (vòng A) 83,8 167,9 174,0 341,9

4’ (vòng A) 82,7 172,8 340,7

3 (vòng B) 68,4 158,7 326,6

4 (vòng B) 70,5 160,7 328,6

6’’ 99,9 190,2 358,1

S10 6’ (vòngA) 79,3 162,3 174,9 337,2

8 (vòng B) 66,8 162,6 324,9

S11 6’ (vòngA) 79,9 171,1 167,0 338,1

8 (vòng B) 69,2 156,3 327,4

11

3.3.4. Nhận xét

Trong phần nghiên cứu

này, chúng tôi đã sử dụng

phương pháp ONIOM

(ROB3LYP /6-311++G (2df,2p):PM6) với mô hình 1A để xác định

BDE(O−H) của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê.

Trong đó, BDE(O−H) của các hợp chất S3, S6, S7, S9, S10 và S12 lần

lượt là: 80,8; 80,3; 79,3; 79,3; 80,3 và 77,3 kcal/mol, chúng được xem

như là những chất chống oxy hóa tiềm năng. Năng lượng ion hóa

adiabatic của các hợp chất polyphenol được xác định bằng phương pháp

PM6. Sự hình thành gốc tự do phenoxy từ ion dương gốc tự do phenolic

và phân tử trung hòa tương ứng ưu tiên xảy ra ở cùng một vị trí. Dựa

trên kết quả thu được có thể kết luận rằng giá trị BDE được xem như là

một thông số hóa lý chính trong việc xác định khả năng dập tắt gốc tự

do của các hợp chất polyphenol.

3.4. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT

POLYPHENOL CÓ NGUỒN GỐC TỪ VỎ MĂNG CỤT

(GARCINIA MANGOSTANA)

3.4.1. Các hợp chất polyphenol có

chứa trong vỏ măng cụt

Các hợp chất xanthone từ M1 đến

M14 có nguồn gốc từ vỏ măng cụt chỉ

ra trong Hình 3.7

3.4.2. Cơ chế chuyển nguyên tử

hydro (HAT) - Năng lượng phân ly

liên kết (BDE)

Dựa vào các giá trị BDE trình bày

ở Bảng 3.11, chúng ta nhận thấy khả

năng cho nguyên tử hydro của các

hợp chất xanthone trong pha khí được

sắp xếp theo trật tự sau: M11 > M10

> M7 > M1 > M9 ≈ Norathyriol >

M8 > M13 > M6 >M14 > M2 > M3 > M4 > M12 > M5. Trong tất cả

các hợp chất nghiên cứu thì BDE thấp nhất được tìm thấy ở nhóm OH

của vòng A (trừ hợp chất M5 và Norathyriol). Kinghorn và cộng sự đã

nghiên cứu thực nghiệm về khả năng dập tắt gốc tự do của 13 hợp chất

(M1 và M3 − M14) dựa vào giá trị IC50 của ONOO−, kết quả được trình

S12

6’ (vòngA) 79,9 177,3 160,5 337,8

2 (vòng B) 65,0 145,7 323,0

3 (vòng B) 71,2 151,8 329,1 a Cách đánh số được mô tả ở Hình 3.6 b Giá trị IE adiabatic.

Hình 3.7. Cấu trúc của các hợp

chất có nguồn gốc từ vỏ măng cụt

và hợp chất liên quan

O OCH3

OHO

OH

OH

O OH

OHO

O OR

OHO

OH

O

H3C CH2

H3CO

HO

M3 R = CH3M4 R = H

O

OHO

H3CO O

O

O OH

OHO

H3CO

HO

OH

O OH

OHO

HO

HO

O OH

OHO

OH O OH

O

H3CO

HO O OH

OHO

RO

HO

OHO

M10 R = CH3M11 R = H

O OH

OHO

OH

R

O OH

OHO

HO

O

M12 R = HM13 R = OH

A C B

A C B

A C B

A C B A C BA C B

A C BA C B

A C B

A C BA C B

8 1

3

451

3

6

7

1

3

5

1 1

36

3"1" 7

6

1

3

1

36

7

36

3

18

5

1

3

5

8

7

6

1

3

O OH

OH

OOH

Norathyriol

A C B 3

8

5HO

12

6

M1 M2

M7M6M5

M8 M9

M14

12

bày trong Bảng 3.11. Năm trong số 13 hợp chất xanthone là M1, M8,

M10, M11 và M13 được chứng minh là chất có tiềm năng chống oxy

hóa trong cả 2 phương pháp thử nghiệm. Đáng chú ý nhất là hợp chất

M10 và M11, chúng có giá trị BDE(O−H) ở vị trí số 6 thấp hơn so với

các vị trí khác, với giá trị lần lượt là 82,3 và 82,8 kcal/mol. Điều này chỉ

ra rằng sự chuyển nguyên tử hydro từ 6−OH của hợp chất M10 và M11

cho gốc tự do là dễ dàng hơn so với nhóm OH của các hợp chất khác.

Vì vậy, nhóm OH ở vị trí số 6 của hợp chất M10 và M11 đóng vai trò

quan trọng trong cơ chế chống oxy hóa HAT và điều này cũng được

khẳng định bởi nghiên cứu thực nghiệm trước đó.

Quan sát các kết quả trong Bảng 3.11 cho thấy sự ảnh hưởng của

dung môi nước lên giá trị BDE là rất ít. Độ lệch lớn nhất giữa giá trị

BDE trong pha khí và dung môi nước là 5,9 kcal/mol. Trật tự của giá

trị BDE trong dung môi nước khác so với trong pha khí: M1 < M8 <

M13 < M10 < M9 < M11 < M14 < Norathyriol < M3 < M6 < M4 <

M7 < M2 < M12 < M5.

Bảng 3.11. Giá trị BDE(OH) của 14 hợp chất xanthone có nguồn gốc tử

vỏ măng cụt tính bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-

311++G(2df,2p):PM6)

3.4.3.Cơ chế chuyển

electron chuyển

proton (SET-PT)

3.4.3.1. Năng lượng

ion hóa (IE)

Từ dữ liệu tính

được trong Bảng 3.12 ta

có thể kết luận thứ tự

của các giá trị IE trong

pha khí như sau: M14 <

M5 < M11 < M1 < M3

< M7 < M8 < M10 <

M4 < M13 < M9

<Norathyriol < M12 <

M6 < M2, còn trong

dung môi nước thì có xu

hướng hơi khác: M1 <

M8 < M14 < M13 < M11 < M7 < M5 < M3 < M4 < M9 <Norathyriol

Hợp

chất Vị trí O-H

BDE (O-H)

kcal/mol

BDEa

IC50 (µM)b

Pha

khí Nước

Authenic

ONOO-

SIN-1-

derived

ONOO-

M1 5 (vòng A) 84,1 84,3 0,2 4,6 10,0

M2 6 (vòng A) 86,3 86,7 0,4 N/A N/A

M3 5 (vòng A) 86,4 86,1 -0,3 >30 3,2

M4 5 (vòng A) 86,6 86,3 -0,3 >30 11,9

M5 1 (vòng B) 99,1 93,2 -5,9 15,9 >30

M6 6 (vòng A) 85,7 86,2 0,5 26,4 15,1

M7 6 (vòng A) 83,8 86,4 2,6 14,1 >30

M8 5 (vòng A) 84,3 84,4 0,1 9,1 9,3

M9 6 (vòng A) 84,2 85,9 1,7 19,2 24,1

M10 6 (vòng A) 82,8 85,7 2,9 12,2 <0,49

M11 6 (vòng A) 82,3 85,9 3,6 8,0 3,1

M12 5 (vòng A) 87,2 87,4 0,2 >30 >30

M13 5 (vòng A) 85,2 85,6 0,4 2,2 9,7

M14 6 (vòng A) 86,1 85,9 -0,2 >30 >30

Norathy

riol 2 (vòng B) 84,2 86,0

(86,6c)

1,8

(2,4) N/A

a BDE = BDEnước - BDEkhí. b Tham khảo tài liệu [49]. c Tham khảo tài liệu [43].

13

< M12 < M2 < M6 < M10. Với sự tăng độ phân cực của dung môi thì

làm cho giá trị IE của các hợp chất nghiên cứu giảm một cách đáng kể.

Điều này chỉ ra rằng các ion dương gốc tự do mang điện tích khá nhạy

với độ phân cực của dung môi. Sự hình thành các ion dương gốc tự do

trong dung dịch nước bền hơn và chiếm ưu thế còn sự hình thành phân

tử trung hòa không được ưu tiên. Như vậy, dung môi nước làm tăng

khả năng cho electron nhưng làm giảm khả năng nhận electron của các

hợp chất nghiên cứu.

3.4.3.2. Năng lượng phân ly proton (PDE)

Năng lượng phân ly proton (PDE) tính toán được trình bày trong

Bảng 3.13. Trong hợp chất M5 thì vị trí số 1 của vòng B có giá trị PDE

thấp nhất khoảng 253,15 kcal/mol. Tương tự, đối với hợp chất

Norathyriol thì PDE ở vị trí số 2 của vòng B có giá trị thấp nhất 212,43

kcal/mol. Giá trị PDE thấp nhất tìm thấy ở vị trí số 5 của vòng A cho

các hợp chất M1, M3, M4, M8, M12 và M13 với các giá trị lần lượt

là 225,54; 230,42; 229,26; 225,06; 226,87 và 222,38 kcal/mol. Các

giá trị PDE thu được ở vị trí số 6 của vòng A đối với các hợp chất M2,

M6, M7, M9, M10, M11 và M14 có giá trị thấp hơn các vị trí còn lại

với giá trị lần lượt là: 237,29; 228,09; 233,59; 231,89; 233,33; 227,47

và 242,45 kcal/mol. Hầu hết các hợp chất nghiên cứu (trừ hợp chất M5

và Norathyriol) có giá trị PDE thấp nhất được tìm thấy ở vị trí 5 và 6

của vòng A, điều này phù hợp với các kết quả BDE tính được. Các giá

trị PDE trong dung môi nước thấp hơn một cách đáng kể so với trong

pha khí do năng lượng solvat hóa của proton trong nước cao. Điều này

chỉ ra rằng khả năng phân ly proton trong dung môi nước được ưu tiên

hơn trong pha khí. Bảng 3.12. Năng lượng ion hóa của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ

vỏ măng cụt tính bằng phương pháp PM6

Hợp chất IE (kcal/mol) IEa

(kcal/mol) Pha khí Nước

M1 189,79

(172,73)

124,70

(117,72) −

M2 209,16

(178,72)

136,32

(126,33) −

M3 190,48

(174,80)

129,66

(121,68) 135,53

M4 193,25

(176,65)

130,59

(122,56) 134,95

M5 187,95

(168,35)

127,79

(116,70) 130,82

14

3.4.4. Cơ chế chuyển proton

chuyển electron (SPLET)

3.4.4.1. Ái lực proton (PA)

Dữ liệu trong Bảng 3.13

cho thấy dung môi nước ảnh

hưởng đáng kể đến các giá trị

PA vì năng lượng solvat hóa

của proton trong nước cao. Sự

khác nhau giữa năng lượng PA

trong pha khí và dung môi nước

nằm trong khoảng từ -295,75

đến -378,23 kcal/mol. Điều này

có nghĩa là quá trình tách

proton xảy ra trong dung môi

nước sẽ được ưu tiên hơn.

Trong pha khí thì các giá trị PA

cao hơn so với các giá trị BDE và IE. Tuy nhiên, trong dung môi nước

thì giá trị PA thấp hơn rất nhiều so với các giá trị BDE và IE tương

ứng. Như vậy, các kết quả thu được cho thấy trong dung môi nước thì

cơ chế SPLET được ưu tiên hơn theo quan điểm nhiệt động. Bảng 3.13. Các giá trị PA, ETE và PDE của 14 hợp chất xanhthone có nguồn

gốc từ vỏ măng cụt tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31+G(d,p)//PM6

Hợp chất

PA (kcal/mol)

PAa

ETE (kcal/mol)

ETEb

PDE (kcal/mol)

PDEc Pha

khí Nước

Pha

khí Nước Pha khí Nước

M1

5 (vòng A) 336,75 33,47 -303,28 56,49 69,74 13,25 225,54 -6,25 -231,79

8 (vòng A) 347,64 40,67 -306,97 58,45 73,12 14,67 238,39 4,33 -234,06

1 (vòng B) 340,68 35,84 -304,84 67,35 78,94 11,59 240,33 5,32 -235,01

M2

6 (vòng A) 324,08 22,28 −301,80 75,86 99,04 23,18 237,29 5,82 -231,47

1 (vòng B) 343,91 37,05 -306,86 67,14 81,43 14,29 248,4 2,97 -245,43

3 (vòng B) 328,70 27,52 -301,18 79,58 91,77 12,19 245,64 3,79 -241,85

M3

5 (vòng A) 330,96 31,02 -299,94 67,96 77,44 9,48 230,42 -3,00 -233,42

1 (vòng B) 341,68 37,61 -304,07 67,44 77,71 10,27 240,61 3,87 -236,74

M4

5 (vòng A) 336,22 30,97 -305,25 63,17 77,69 14,52 229,26 -3,65 -232,91

1 (vòng B) 345,61 36,78 -308,83 65,12 80,09 14,97 240,59 4,56 -236,03

3 (vòng B) 327,43 26,28 -301,15 77,01 98,39 21,38 234,30 12,36 -221,94

M5

1 (vòng B) 348,47 37,49 -310,98 60,60 77,59 16,99 253,15 13,00 -240,15

M6

6 (vòng A) 324,38 23,98 -300,40 74,79 87,03 12,24 228,09 -4,28 -232,37

M6 206,86

(180,57)

136,43

(126,55) 139,05

M7 190,48

(173,42)

127,57

(120,12) 135,02

M8 191,41

(174,34)

125,08

(118,24) 130,23

M9 198,56

(177,11)

132,23

(118,48) 137,27

M10 191,64

(173,65)

136,46

(121,42) 139,26

M11 188,41

(178,95)

127,55

(120,62) 136,68

M12 203,40

(181,95)

135,54

(126,75) 138,02

M13 193,71

(178,95)

125,86

(118,97) 130,64

M14 187,26

(172,73)

125,80

(117,22) 132,64

Norathyriol 201,32

(192,10)

132,49

(125,00) −

Ghi chú: Giá trị trong dấu ngoặc là giá trị IE adiabatic. a Giá trị IE vertical tính trong dung môi nước tham

khảo tài liệu [76].

15

Hợp chất

PA (kcal/mol)

PAa

ETE (kcal/mol)

ETEb

PDE (kcal/mol)

PDEc Pha

khí Nước

Pha

khí Nước Pha khí Nước

1 (vòng B) 343,26 35,57 -307,69 67,52 82,75 15,23 239,70 3,03 -236,67

3 (vòng B) 328,37 26,96 -301,41 79,63 92,45 12,82 236,91 4,12 -232,79

3’’ 376,17 57,40 -318,77 43,47 119,12 75,65 248,56 61,22 -187,34

M7

6 (vòng A) 323,55 23,54 -300,01 71,24 84,12 12,88 233,59 -0,93 -234,52

7 (vòng A) 342,26 34,78 -307,48 54,61 71,74 17,13 235,67 -2,09 -237,76

1 (vòng B) 349,16 38,86 -310,3 62,86 79,55 16,69 250,83 9,82 -241,01

3 (vòng B) 331,96 27,85 -304,11 74,56 90,09 15,53 245,32 9,30 -236,02

M8

5 (vòng A) 338,49 33,06 -305,43 55,09 69,95 14,86 225,06 -47,38 -272,44

8 (vòng A) 347,10 40,44 -306,66 59,01 72,99 13,98 237,60 -36,97 -274,57

1 (vòng B) 341,18 34,88 -306,30 69,08 82,11 13,03 241,74 -33,41 -275,15

3 (vòng B) 327,96 29,38 -298,58 80,43 92,69 12,26 239,86 -28,33 -268,19

M9

6 (vòng A) 335,96 27,85 -308,11 63,99 83,15 19,16 231,89 -41,44 -273,33

3 (vòng B) 331,88 28,20 -303,68 70,92 88,90 17,98 234,74 -35,34 -270,08

M10

6 (vòng A) 325,98 23,61 -302,37 70,78 85,96 15,18 232,09 0,96 -231,13

1 (vòng B) 347,55 36,91 -310,64 64,57 80,64 16,07 247,44 8,94 -238,5

3 (vòng B) 330,64 26,66 -303,98 76,02 90,13 14,11 241,99 8,18 -233,81

M11 ,

6 (vòng A) 320,79 17,20 -303,59 73,75 87,93 14,18 227,47 -41,69 -269,16

7 (vòng A) 339,34 29,45 -309,89 56,54 72,78 16,24 228,82 -44,59 -273,41

3 (vòng B) 331,34 24,13 -307,21 75,46 90,23 14,77 239,74 -32,46 -272,20

1 (vòng B) 348,40 34,66 -313,74 63,62 80,06 16,44 244,96 -32,10 -277,06

M12

5 (vòng A) 337,60 29,20 -308,40 61,80 80,45 18,65 226,87 -43,88 -270,75

1 (vòng B) 344,59 35,41 -309,18 67,97 83,07 15,10 240,02 -35,04 -275,06

3 (vòng B) 327,01 25,40 -301,61 79,44 92,77 13,33 233,92 -35,35 -269,27

M13

5 (vòng A) 340,23 31,07 -309,16 53,48 72,66 19,18 222,38 -49,14 -271,52

8 (vòng A) 323,94 24,56 -299,38 82,38 93,35 10,97 235,00 -34,95 -269,95

3 (vòng B) 346,21 36,32 -309,89 60,50 76,62 16,12 235,40 -39,93 -275,33

1 (vòng B) 340,04 33,48 -306,56 76,14 93,97 17,83 244,86 -25,41 -270,27

M14

6 (vòng A) 334,33 28,83 -305,50 66,96 81,34 14,38 242,45 -30,01 -272,46

1 (vòng B) 345,98 38,17 -307,81 65,52 80,12 14,60 252,67 -21,89 -274,56

3 (vòng B) 331,87 28,00 -303,87 75,26 94,35 19,09 248,30 -17,82 -266,12

Norathyriol

2 (vòng B) 327,56 25,49 -302,07 65,08 79,88 14,80 212,43 -10,46 -222,89

3 (vòng B) 331,15 25,63 -305,52 71,99 87,08 15,09 222,93 -3,12 -226,05

6 (vòng A) 403,04 25,69 -377,35 0,75 90,85 90,10 223,59 0,71 -222,88

8 (vòng A) 413,97 35,74 -378,23 0,75 84,84 84,09 234,52 4,74 -229,78 a PA = PAnước - PAkhí.

bETE = ETEnước - ETEkhí.

cPDE = PDEnước - PDEkhí.

3.4.4.2. Năng lượng chuyển electron

Trong pha khí và dung môi nước thì các giá trị ETE luôn luôn thấp

hơn các giá trị của IE. Điều này chỉ ra rằng quá trình chuyển một

16

electron từ dạng ion âm thì sẽ được ưu tiên hơn so với dạng phân tử

trung hòa, điều này cũng phù hợp với các kết quả nghiên cứu khác.

Các giá trị ETE trong Bảng 3.13 cho thấy sự ảnh hưởng của dung môi

nước đã gây ra sự tăng đáng kể trong các giá trị ETE của các ion âm

phenolat, điều đó có nghĩa là dung môi nước không thuận lợi cho quá

trình chuyển electron. Độ lệch trung bình giữa các giá trị ETE trong

pha khí và dung môi nước xấp xỉ 19,07 kcal/mol.

3.4.5. Nhận xét

Khả năng chống oxy hóa của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc

từ vỏ măng cụt được nghiên cứu trong cả pha khí và dung môi nước

thông qua ba cơ chế HAT, SET−PT và SPLET. Chúng tôi đã tính toán

các thông số BDE, IE, PA, ETE và PDE tương ứng với từng cơ chế

dập tắt gốc tự do. Dựa trên kết quả thu được trong pha khí và dung môi

nước có thể rút ra một vài kết luận sau:

- Trong số 3 cơ chế, xét theo quan điểm nhiệt động học thì cơ chế

HAT được ưu tiên trong pha khí còn cơ chế SPLET ưu tiên xảy ra

trong dung môi nước.

- Sự khác nhau đáng kể giữa các giá trị enthalpy trong pha khí và

dung môi nước đặc trưng cho những phản ứng liên quan đến phần tử

mang điện tích.

- Trong số các hợp chất xanhthone nghiên cứu thì hợp chất M10

và M11 có khả năng chống oxy hóa cao nhất.

3.5. KHẢ NĂNG DẬP TẮT GỐC TỰ DO CỦA MỘT SỐ HỢP

CHẤT POLYPHENOL

3.5.1. Giới thiệu

17

Trong phần này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu một cách hệ thống

để làm sáng tỏ hơn đặc tính chống oxy hóa của một số hợp chất

polyphenol thường được sử dụng (Hình 3.8).

3.5.2. Năng lượng phân ly liên kết

và năng lượng ion hóa của một số

hợp chất polyphenol

Bảng 3.14 trình bày kết quả

BDE của một số hợp chất

polyphenol tính trong pha khí sử

dụng phương pháp ONIOM với mô

hình 1A. Dữ liệu trong Bảng 3.14

cho thấy giá trị BDE biến thiên

trong khoảng 77,3 đến 83,7

kcal/mol. Độ lệch trung bình của giá

trị BDE giữa phương pháp ONIOM

và thực nghiệm là khoảng 1,5

kcal/mol. Điều này khẳng định lại

một lần nữa về tính chính xác của phương pháp ONIOM(ROB3LYP/ 6-

311++G(2df,2p):PM6) trong tính toán BDE. Đáng chú ý nhất là hợp

chất altilisin J và quecertin có giá trị BDE(OH) thấp hơn so với các

hợp chất khác với giá trị lần lượt là 77,3 và 78,4 kcal/mol. Nguyên nhân

gây ra sự giảm BDE là do ảnh hưởng liên kết hydro nội phân tử của 2

nhóm hydroxyl ở vị trí ortho. Điều này chứng tỏ sự chuyển nguyên tử

hydro từ nhóm OH của hợp chất altilisin J và quecertin cho gốc tự do là

dễ dàng hơn so với nhóm OH của các hợp chất khác. Vì vậy, nhóm OH

ở vị trí số 2 (vòng B) của hợp chất altilisin J và OH ở vị trí số 4 (vòng

B) của hợp chất quecertin đóng vai trò quan trọng trong cơ chế chống

oxy hóa HAT.

Từ kết quả trong Bảng 3.14 cho thấy giá trị IE của các hợp chất

polyphenol sắp xếp theo trật tự sau: Flavanone < chalcone < altilisin J

< flavone < quecertin < -mangostin. So sánh hai dãy giá trị BDE và

IE, chúng ta thấy trật tự sắp xếp của các polyphenol không cùng xu

hướng. Sự không đồng nhất này được giải thích là do giá trị BDE bị

ảnh hưởng bởi các hiệu ứng cục bộ do nhóm thế gây ra trong khi đó

giá trị IE thì bị ảnh hưởng bởi cấu trúc của toàn phân tử. Hay nói cách

khác, đối với cơ chế chuyển electron, yếu tố quyết định đến giá trị IE

OH

OH

OOH

OH

O

OH

O

O O

O

O O

H

HO

HO

HO

B

B

B

A

O OH

OHO

H3CO

HO

A C B

1

36

7

OHO

O

OH

OH

1

2

41

2

34

5

6

A

B 3

Altilisin J

Flavanone

Flavone

Chalcone

Mangostin

O

OOH

HO

OH

OH

Quercetin

OH

B

3 43 4

3 4

3

41

1

1

1

2

2

2

2

Hình 3.8. Một số hợp chất chống

oxy hóa polyphenol

18

là sự không định vị và liên hợp của electron hơn là sự có mặt của các

nhóm thế trong phân tử. Bảng 3.14. Giá trị BDE(O−H) và IE trong pha khí của một số hợp chất

polyphenol

Hợp chất Vị trí O−H

BDE(O−H) kcal/mol

∆BDEc IEd vertical,

eV ONIOMa

(Mô hình 1A)

Thực

nghiệmb

-Mangostin 6 (vòng A) 82,8 - - 8,31

Altilisin J 2 (vòng B) 77,3 - - 8,08

Quecertin 4 (vòng B) 78,4 77,6e 0,8 8,22

Chalcone 4 (vòng B) 82,5 81,0 1,5 8,02

Flavone 4 (vòng B) 82,6 80,6 1,0 8,19

Flavanone 4 (vòng A) 83,7 80,9 2,8 8,00 a Tính ở mức lý thuyết ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6). b Tham khảo tài liệu [24]. c ∆BDE = BDE (ONIOM) - BDE (thực nghiệm). d Tính bằng phương pháp PM6. e Tham khảo tài liệu [34].

3.5.3. Phản ứng dập tắt gốc tự do peroxyl (CH3OO•) của một số

hợp chất polyphenol

Quan sát ở Hình 3.10 ta thấy khuynh hướng phản ứng của các

polyphenol với gốc tự do CH3OO• là khá giống nhau. Các trạng thái

trung gian Int‒1 tạo thành bền hơn so với chất tham gia phản ứng

khoảng 3,5 − 7,9 kcal/mol. Năng lượng của các trạng thái trung gian

Int‒2 có giá trị thấp hơn năng lượng của các trạng thái Int‒1 tương

ứng khoảng 8,2 − 15,1 kcal/mol. Điều này cho thấy liên kết hydro

ArOHOOCH3 trong trạng thái trung gian Int‒2 bền hơn so với liên

kết hydro ArOHOOCH3 trong trạng thái trung gian Int‒1.

Trạng thái chuyển tiếp (TS) là các điểm yên ngựa trên giản đồ

năng lượng phản ứng (Hình 3.10). Hàng rào năng lượng tương ứng với

các trạng thái chuyển tiếp TS-altilisin J, TS--mangostin, TS-

flavanone, TS-chalcone, TS-flavone và TS-quecertin có giá trị lần

lượt là 15,3; 20,4; 18,4; 18,6; 19,7 và 16,1 kcal/mol. Tất cả các phản

ứng giữa polyphenol và gốc tự do CH3OO• đều là phản ứng tỏa nhiệt.

Sản phẩm tạo thành (gốc tự do phenoxyl) có năng lượng tương đối

thấp hơn so với chất phản ứng khoảng 9,6 – 17,5 kcal/mol. Điều này

chứng tỏ gốc tự do phenoxyl được tạo thành bền hơn và ít có khả năng

phản ứng hơn gốc tự do CH3OO•.

Từ việc so sánh các giá trị trong Bảng 3.14 và Hình 3.10, chúng

tôi có thể kết luận rằng chất chống oxy hóa có giá trị BDE (tại liên kết

19

cần nghiên cứu) càng thấp thì phản ứng tách hydro sẽ có hàng rào năng

lượng càng nhỏ và tỏa nhiệt mạnh.

3.5.4. Nhận xét

Trong nghiên cứu này, khả năng

chống oxy hóa của các hợp chất

polyphenol tự nhiên đã được nghiên

cứu bằng các phương pháp hóa tính

toán thông qua hai cơ chế HAT và

SET-PT. Kết quả nghiên cứu cho

thấy cấu trúc ortho-dihyroxyl có vai

trò rất quan trọng trong cơ chế HAT,

là nguyên nhân làm tăng khả năng

chống oxy hóa của nhóm hydroxyl

trong các hợp chất polyphenol.

Ngoài ra, giản đồ năng lượng phản

ứng giữa CH3OO• và các hợp chất

polyphenol cũng được thiết lập. Các phản ứng dập tắt gốc tự do của

polyphenol đều là phản ứng tỏa nhiệt và thuận lợi về mặt nhiệt động.

Hơn nữa, chúng tôi cũng chỉ ra được mối quan hệ tuyến tính rất tốt giữa

BDE và hàng rào năng lượng.

3.6. CHỨC NĂNG HÓA FULLERENE BẰNG CÁC DẪN XUẤT

MALONATE

3.6.1. Giới thiệu

Dựa trên quá trình tổng hợp được mô tả trong nghiên cứu của Enes,

sơ đồ của quá trình tổng hợp các dẫn xuất fullerene - flavonoid được

trình bày trong Hình 3.13.

3.6.2. Cơ chê phản ứng Bingel - Hirsch

Bởi vì trong phân tử C60 có 2 loại liên kết C−C bao gồm: liên kết

(6,6) và liên kết (5,6) (Hình 3.13) nên sản phẩm tạo thành sẽ có hai đồng

phân tương ứng (6,6)-C60C(COOCH3)2 và (5,6)-C60C(COOCH3)2. Các

đường phản ứng cho sự hình thành các sản phẩm đồng phân của

C60C(COOCH3)2 được minh họa ở Hình 3.14. Mỗi sản phẩm đồng phân

hình thành sẽ đi qua 2 trạng thái chuyển tiếp (TS). Chẳng hạn, phản ứng

đóng vòng qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 hoặc TS(6,6)-2 sẽ tạo thành

sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2. Còn sản phẩm (5,6)-C60C(COOCH3)2

hình thành khi phản ứng đóng vòng qua trạng thái chuyển tiếp TS(5,6)-1

Hình 3.10. Giản đồ năng lượng

phản ứng giữa một số hợp chất

polyphenol và gốc tự do

CH3OO•

20

hoặc TS(5,6)-2 (Hình 3.14).

So sánh hàng rào năng lượng của các đường phản ứng này thì sự

hình thành sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2 qua trạng thái chuyển tiếp

TS(6,6)-1 là thuận lợi nhất, có giá trị hàng rào năng lượng tướng ứng là

17,6 kcal/mol. Ba con đường phản ứng còn lại (đi qua các trạng thái

chuyển tiếp TS(6,6)-2, TS(5,6)-1 và TS(5,6)-2) thì không ưu tiên vì có hàng rào

năng lượng cao hơn tương ứng với các giá trị 43,2; 34,4 và 49,0

kcal/mol. Điều này gây khó khăn cho các tiểu phân khi phản ứng vì

chúng cần cung cấp một năng

lượng tương đương để có thể xảy

ra va chạm có hiệu quả để hình

thành sản phẩm. Năng lượng tương

đối của trạng thái trung gian thấp

hơn năng lượng các chất phản ứng

khoảng 24,0 kcal/mol. Kết quả này

cho thấy trạng thái trung gian tạo

thành bền hơn so với các phản ứng

ban đầu.

Từ kết quả giản đồ năng lượng

phản ứng giữa ion âm dimethyl

bromomalonate với fullerene, chúng

tôi có thể kết luận rằng phản ứng chức

năng hóa fullerene ưu tiên xảy ra ở vị

trí liên kết (6,6) và con đường phản

ứng đi qua trạng thái chuyển tiếp

TS(6,6)-1 là thuận lợi về mặt nhiệt

động.

3.6.3. Phản ứng đóng vòng giữa fullerene và dẫn xuất flavonoid

malonate có nguồn gốc từ chalcone, flavone và flavanone

Quan sát ở Hình 3.17 cho thấy rằng khuynh hướng phản ứng của

các flavonoid malonate với fullerene là khá giống nhau. Đầu tiên, tạo

thành các trạng thái trung gian Int-chalcone, Int-flavone và Int-

flavanone có năng lượng thấp hơn so với các chất phản ứng tương ứng

là −16,0; −12,3 và −13,7 kcal/mol. Điều này chứng tỏ rằng trạng thái

Hình 3.13. Phản ứng Bingel -

Hirsch giữa các dẫn xuất của

malonate và fullerene

Hình 3.14. Giản đồ năng lượng

của phản ứng giữa ion âm dimethyl

bromomalonate và fullerene

[6,6]

[5,6

]

CC

Br

O

RO

OOMe

Br

RO OMe

O O

CC

O

RO

OOMe

-Br

R = Methyl (Me) :

R = Flavone :

R = Chalcone :

OH

OH

OOH

OH

R = Flavanone :

OH2C

OH

O

OH2C

O

O

OH2C

O

H

-CH3

21

trung gian tạo thành bền hơn so với

chất tham gian phản ứng. Hàng rào

năng lượng tương ứng với các trạng

thái chuyển tiếp TS-chalcone, TS-

flavone và TS-flavanone có giá trị

lần lượt là 16,8; 11,4 và 16,3

kcal/mol. Năng lượng tương đối của

các phức chất sản phẩm PC-

chalcone, PC-flavone và PC-

flavanone so với chất phản ứng có

giá trị lần lượt là: −18,3; −15,8 và

−14,3 kcal/mol. Các sản phẩm P-

chalcone, P-flavone và P-flavanone

hình thành sau khi ion âm brom thoát

ra mà không qua trạng thái chuyển tiếp nào, có giá trị năng lượng tương

đối cao hơn so với chất phản ứng tương ứng là: 8,4; 5,3 và 7,0 kcal/mol.

Từ các kết quả nghiên cứu ở trên, chúng tôi có thể kết luận rằng

nghiên cứu lý thuyết về quá trình hình thành sản phẩm fullerene-

flavonoid ở vị trí liên kết (6,6) là phù hợp với kết quả thực nghiệm.

3.6.4. Nhận xét

Cơ chế của phản ứng Bingel - Hirsch giữa ion âm dimethyl

bromomalonate và fullerene được nghiên cứu chi tiết bằng phương pháp

bán thực nghiệm PM6 kết hợp với phương pháp DFT. Kết quả cho thấy

rằng con đường phản ứng đi qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 để hình

thành sản phẩm (6,6)-C60C(COOCH3)2 là chiếm ưu thế nhất theo quan

điểm của nhiệt động học. Ngoài ra, giản đồ năng lượng của phản ứng

đóng vòng xảy ra ở liên kết (6,6) giữa các dẫn xuất malonate có nguồn

gốc từ chalcone, flavone và flavanone với fullerene cũng được thiết lập.

Kết quả nghiên cứu lý thuyết về quá trình hình thành sản phẩm fullerene-

flavonoid ở liên kết (6,6) là phù hợp với kết quả thực nghiệm.

Hình 3.17. Giản đồ năng lượng

của phản ứng flavonoid

malonate với fullerene

22

3.7. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC DẪN CHẤT

LAI HÓA FULLERENE VÀ CHALCONE, FLAVONE,

FLAVANONE

3.7.1. Giới thiệu

3.7.2. Khả năng chống oxy hóa của các dẫn chất lai hóa fullerene

và chalcone, flavone, flavanone Bảng 3.18. Giá trị BDE(O−H) và IE của dẫn xuất C60-chalcone, C60-

flavone và C60-flavanone

Kết quả Bảng

3.18 cho thấy rằng

fullerene có ảnh

hưởng rất lớn đến

BDE(O−H) của các

hợp chất flavonoid.

Điều này có thể giải

thích là do tương tác

của phân tử fullerene

lên liên kết O−H. Giá trị BDE(O−H) của dẫn xuất C60-chalcone, C60-

flavone và C60-flavanone lần lượt là: 66,5; 70,3 và 68,5 kcal/mol. So

sánh với dữ liệu BDE của chalcone, flavone và flavanone, ta thấy BDE

của dẫn xuất fullerene giảm rất đáng kể với mức giảm trung bình

khoảng 14,5 kcal/mol.

Giá trị IE (Bảng 3.18) của các dẫn xuất fullerene -flavonoid cao

hơn các flavonoid (chalcone, flavone và flavanone) khoảng 0,87 eV.

Do đó, các dẫn xuất fullerene rất khó cho electron, hiện tượng này xảy

ra là vì phân tử fullerene có ái lực electron rất cao.

3.7.3. Nhận xét

Trong phần nghiên cứu này, các giá trị BDE(O−H) của các dẫn

xuất fullerene - flavonoid được tính bằng phương pháp ONIOM 1A

dao động trong khoảng 66,5 − 70,3 kcal/mol. Điều này cho thấy rằng

đây là những hợp chất này có khả năng chống oxy hóa mạnh theo cơ

chế HAT. Ngược lại với xu hướng của BDE, các giá trị IE của dẫn

xuất fullerene - flavonoid cao hơn so với các flavonoid. Vì vậy, trong

cơ chế chuyển electron (SET) các hợp chất fullerene - flavonoid không

được ưu tiên, khó cho electron hơn so với các hợp chất flavonoid.

Nguyên nhân của hiện tượng này có thể được giải thích là do sự ái lực

electron rất cao của phân tử fullerene.

Hợp chấta BDE(O−H)b

- kcal/mol

IEc vertical - eV

P-chalcone 66,5 (82,5) 8,97 [8,02]d

P-flavone 70,3 (82,6,) 8,96 [8,19] d

P-flavanone (vòng A) 68,5 (83,7) 8,89 [8,00] d a Cấu trúc các dẫn xuất C60-flavonoid được hiển thị Hình 3.18. b Tính bằng phương pháp ONIOM((RO)B3LYP/6-

311++G(2df,2p):PM6); Dữ liệu trong dấu ngoặc đơn là giá trị

BDE của chalcone, flavone và flavanone (đơn vị kcal/mol). c Tính bằng phương pháp PM6. d Dữ liệu trong dấu ngoặc vuông là giá trị IE của chalcone,

flavone và flavanone.

23

3.8. THIẾT KẾ CÁC HỢP CHẤT CHỐNG OXY HÓA CÓ

NGUỒN GỐC TỪ CÂY SA KÊ VÀ MĂNG CỤT TRÊN NỀN

FULLERENE

3.8.1. Giới thiệu

Trên cơ sở các thông tin thu

được từ nghiên cứu thực nghiệm

và nghiên cứu lý thuyết về phản

ứng chức năng hóa fullerene bằng

các dẫn xuất malonate, chúng tôi

đã thiết kế chất chống oxy hóa

mới có nguồn gốc từ cây sa kê và

măng cụt trên nền fullerene (C60)

bằng phương pháp hóa tính toán.

Sơ đồ của quá trình tổng hợp được

minh họa ở Hình 3.20.

3.8.2. Chức năng hóa fullerene

với hợp chất altilisin J và

mangostin có nguồn gốc từ cây sa

kê và vỏ măng cụt

Tiếp nối các kết quả nghiên cứu

của phần trước, chúng tôi chỉ tập trung nghiên cứu phản ứng đóng vòng

xảy ra ở liên kết (6,6) giữa các dẫn xuất malonate có nguồn gốc từ

altilisin J và mangostin với fullerene. Giản đồ năng lượng của phản

ứng giữa dẫn xuất malonate với fullerene được minh họa ở Hình 3.21.

Quan sát Hình 3.21 cho

thấy khuynh hướng phản ứng

của các dẫn xuất malonate với

fullerene là khá giống nhau.

Đầu tiên, cac phan ưng tạo

thành các trạng thái trung

gian Int-1a, Int-2a và Int-3a

có năng lượng thấp hơn so

với các chất phản ứng ban

đâu tương ứng là −14,0;

−10,3 và −18,0 kcal/mol.

Điều này chứng tỏ rằng trạng

thái trung gian tạo thành bền

OH3CO

O O

+C60(CBr4, DBU, rt)

OH3CO

O O

OH3CO

O O

+C60(CBr4, DBU, rt)

OH3CO

O O

+C60(CBr4, DBU, rt)

OH3CO

O O

C60-Altilisin J

OH3CO

O O

OO

OH O

OCH3

OH

C60-Mangosteen-1

OO

OOH

OH

1

2

41

2

34

5

6

A

B 3

OO

OOH

OH

1

2

41

2

34

5

6

A

B 3

O

OH

O

O

H3CO OH

O

OH

O

O

H3CO OH

OO

OH O

OCH3

OH

C60-Mangosteen-2(1) (2)

(3)

B

B

B

B

12

3

12

3

1

2 3

1

2 3

Hình 3.20. Phản ứng Bingel -

Hirsch giữa các dẫn xuất của

malonate và fullerene

Hình 3.21. Giản đồ năng lượng của phản ứng

giữa ion âm dimethyl bromomalonate có nguồn

gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene

24

hơn so với chất tham gian phản ứng. Hàng rào năng lượng tương ứng

với các trạng thái chuyển tiếp TS-1, TS-2 và TS-3 có giá trị lần lượt là

15,1; 11,2 và 15,4 kcal/mol. Năng lượng tương đối của các phức chất

sản phẩm Int-1b, Int-2b và Int-3b so với chất phản ứng ban đâu có giá

trị lần lượt là: −13,2; −8,7 và −19,0 kcal/mol. Các sản phẩm P-1, P-2 và

P-3 được hình thành sau khi ion âm brom thoát ra mà không qua trạng

thái chuyển tiếp nào, có giá trị năng lượng tương đối cao hơn so với chất

phản ứng tương ứng là: 9,5; 8,3 và 7,3 kcal/mol.

3.8.3. Khả năng chống oxy hóa của các dẫn xuất fullerene-altilisin

J và fullerene-mangostin

Dữ liệu trong Bảng 3.20 cho thấy fullerene có ảnh hưởng rất lớn

đến BDE(OH) của mangostin và altilisin J với độ giảm trung bình

13,5 kcal/mol. Điều này có thể giải thích do tương tác của phân tử

fullerene lên liên kết OH. Giá trị BDE(OH) của các hợp chất C60-

mangostin-1, C60-mangostin-2 và C60-altilisin J lần lượt là: 69,3; 67,7

và 65,3 kcal/mol.

Từ kết quả Bảng 3.20 cho thấy giá trị IE và EA của các dẫn xuất

fullerene lớn hơn đáng kể so với mangostin và altilisin J. Do đó, các

dẫn xuất fullerene rất khó cho electron nhưng ngược lại sự nhận

electron thì dễ dàng hơn so với hợp chất ban đầu. Hiện tượng này xảy

ra là vì phân tử fullerene có ái lực electron rất cao.

Kết quả nghiên cứu trên cho thấy các dẫn xuất fullerene đã kết hợp

được cả tính chất của fullerene và hợp chất phenolic nên vừa co kha

năng chống oxy hóa theo cơ chế ngắt mạch oxy hoa vừa là “chiếc lồng

thu nhặt gốc tự do”. Bảng 3.20. Giá trị BDE(O−H), EA và IE của mangostin, altilisin J,

C60-mangostin-1, C60-mangostin-2 và C60-altilisin J

3.8.4. Nhận xét

Các tính toán lý thuyết

đã được tiên hành để dự

đoán sự hình thành sản

phẩm chống oxy hóa tiềm

năng giữa fullerene và các

dẫn xuất malonate có nguồn

gốc từ cây sa kê và măng cụt thông qua phản ứng Bingel - Hirsch. Giản

đồ năng lượng của phản ứng đóng vòng giữa fullerene và dẫn xuất

malonate ở vị trí liên kết (6,6) cũng được thiết lập. Năng lượng phản

Hợp chất BDE(O−H)a

kcal/mol

IEb vertical,

eV

EAb vertical,

eV

Mangostin 82,8 8,31 1,47

Altilisin J 77,3 8,08 2,14

C60-mangostin-1 69,3 8,90 3,53

C60-mangostin-2 67,7 8,91 3,56

C60-altilisin J 65,3 8,92 3,61 a Sử dụng mô hình 1A và tính ở mức

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6). b Tính bằng phương pháp PM6.

25

ứng tương đối giữa fullerene với các dẫn xuất malonat mangostin-1,

mangostin-2 và altilisin J lần lượt là: 9,5; 8,5 và 7,3 kcal/mol. Các dẫn

xuất fullerene mới được đánh giá là có khả năng chống oxy hóa cao

thông qua các thông số đặc trưng như: BDE, IE và EA. Câu truc phân

tử fullerene ảnh hưởng rất lớn đến khả năng chống oxy hóa cua các

hợp chất fullerene-altilisin J và fullerene-mangostin: lam giảm giá trị

BDE nhưng lại tăng IE và EA.

NHỮNG KẾT LUẬN CHÍNH CỦA LUẬN ÁN

Trong luận án này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu một cách hệ

thống khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol có nguồn

gốc từ cây sa kê, măng cụt và dẫn xuất fullerene - flavonoid bằng

phương pháp hóa tính toán. Thông qua đó, chúng tôi đã thiết kế các

hợp chất chống oxy hóa có nguồn gốc từ thiên nhiên trên nền fullerene.

Qua quá trình nghiên cứu, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:

1. Đã chứng minh được tính chính xác và độ tin cậy của phương

pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) thông qua 7 mô

hình khác nhau. Trong đó, phương pháp ONIOM 1A là sự lựa chọn tốt

nhất dùng để tính BDE(O−H) của các hợp chất phenolic.

2. Từ sự phân tích và so sánh giữa giá trị tính toán và giá trị thực

nghiệm, chúng tôi có thể kết luận rằng phương pháp PM6 được xem

là phương pháp thích hợp để tính năng lượng ion hóa của các hợp chất

là dẫn xuất phenol.

3. Đã nghiên cứu khả năng chống oxy hóa các hợp chất

polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt thông qua 3 cơ chế

HAT, SET-PT và SPLET. Dựa vào giá trị BDE(O−H), hợp chất S12,

M10 và M11 được xem như là một chất chống oxy hóa tiềm năng với

giá trị BDE tính trong pha khí lần lượt là 77,3; 82,3 và 82,8 kcal/mol.

4. Đã nghiên cứu khả năng dập tắt gốc tự do CH3OO• của một số

hợp chất polyphenol bằng phương pháp hóa tính toán. Hàng rào năng

lượng của phản ứng giữa gốc tự do CH3OO• và altilisin J, -

mangostin, flavanone, chalcone, flavone và quecertin có giá trị lần

lượt là 15,3; 20,4; 18,4; 18,6; 19,7 và 16,1 kcal/mol.

5. Đã làm sáng tỏ cơ chế của phản ứng Bingel - Hirsch giữa ion

âm dimethyl bromomalonate và fullerene (C60). Kết quả nghiên cứu

26

cho thấy rằng sản phẩm tạo thành ở liên kết (6,6) là ưu tiên hơn so với

liên kết (5,6), điều này cũng phù hợp với kết quả thực nghiệm [24] và

con đường phản ứng đi qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 là thuận lợi

về mặt nhiệt động.

6. Đã tính được giá trị BDE(O−H) của dẫn xuất C60-chalcone,

C60-flavone và C60-flavanone lần lượt là 66,5; 70,3 và 68,5 kcal/mol,

thấp hơn rất nhiều so với giá trị BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid

với độ giảm trung bình 14,5 kcal/mol. Tuy nhiên, giá trị IE của các dẫn

xuất fullerene này thì cao hơn so với các flavonoid (chalcone, flavone

và flavanone) khoảng 0,87 eV. Vì vậy, các dẫn xuất fullerene -

flavonoid dễ cho nguyên tử hydro nhưng khó cho electron.

7. Đã thiết kế được các hợp chất chống oxy hóa mới từ fullerene

và hợp chất phenolic co nguôn gôc thiên nhiên bằng phản ứng Bingel-

Hirsch. Khả năng chống oxy hóa của các hợp chất này được khao sat

thông qua các thông số đặc trưng là BDE, IE và EA. Kết quả nghiên cứu

trên cho thấy các dẫn xuất fullerene mới có khả năng chống oxy hóa rất

cao vì đã kết hợp được cả tính chất của fullerene và hợp chất phenolic.

NHỮNG ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO

Những kết quả đạt được trong luận án đã mở ra những định hướng

nghiên cứu triển vọng có thể tiếp cận trong thời gian đến để đề tài này

hoàn chỉnh. Cụ thể:

1. Tiếp tục nghiên cứu về mặt động hóa học khả năng chống oxy

hóa của các hợp chất polyphenol và dẫn xuất fullerene.

2. Tiến hành tổng hợp các dẫn xuất fullerene - polyphenol và thử

hoạt tính sinh học trong in vivo và in vitro.

3. Kết hợp phương pháp lý thuyết với thực nghiệm để đánh giá và

làm rõ hoạt tính và cơ chế chống oxy hóa của các hợp chất có nguồn

gốc thiên nhiên. Trên cơ sở đó có thể thiết kế và tổng hợp các hợp chất

mới có khả năng chống oxy hóa cao.

27

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 1. Nguyen Minh Thong, Thi Chinh Ngo, Duy Quang Dao, Tran Duong, Quoc

Tri Tran, Pham Cam Nam (2016), “Functionalization of fullerene via the

Bingel reaction with α-chlorocarbanions: an ONIOM approach”, Journal of

Molecular Modeling, 22, pp.113-121.

2. Nguyen Minh Thong, Duy Quang Dao, Thi Chinh Ngo, Trinh Le Huyen,

Pham Cam Nam (2016), “Antioxidant activities of [60]fullerene derivatives

from chalcone, flavone and flavanone: A ONIOM approach via H-atom and

electron transfer mechanism”, Chemical Physics Letters, 652, pp.56–61.

3. Nguyen Minh Thong, Thi Chinh Ngo, Truc Xuyen Nguyen Phan, Duy Quang

Dao, Truong Van Nam, Phan Thi Tuyet Trinh, Pham Cam Nam (2015) “A

Study of the Substituent Effects on the O−H Bond Dissociation Enthalpies of

Phenol Derivatives Using the ONIOM Method”, American Journal of

Chemistry, 5(4), pp.91-95.

4. Nguyen Minh Thong and Pham Cam Nam (2015) “Theoretical investigation

on antioxidant activity of phenolic compounds extracted from Artocarpus

altilis”, Springer International Publishing, 46, pp. 464-469.

5. Nguyen Minh Thong, Duong Tuan Quang, Ngoc Hoa Thi Bui, Duy Quang

Dao, Pham Cam Nam (2015), “Antioxidant properties of xanthones extracted

from the pericarp of Garcinia mangostana (Mangosteen): A theoretical study”,

Chemical Physics Letters, 625, pp. 30–35.

6. Nguyen Minh Thong, Tran Duong, Linh Thuy Pham, and Pham Cam Nam

(2014), “Theoretical investigation on the bond dissociation enthalpies of

phenolic compounds extracted from Artocarpus altilis using

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p): PM6) method”, Chemical Physics

Letters, 613, pp. 139–145.

7. Nguyễn Minh Thông và Phạm Cẩm Nam (2016), “Nghiên cứu phản ứng chức

năng hóa fullerene (C60) với các dẫn xuất flavonoid malonate bằng phương

pháp hóa tính toán”, Tạp chí KHCN - ĐHĐN, Số 5(102), trang 100.

8. Nguyên Minh Thông, Đào Duy Quang, Ngô Thị Chinh, Trần Dương, Phạm

Cẩm Nam (2016), “Nghiên cứu khả năng dập tắt gốc tự do (ROO•) của các hợp

chất polyphenol tự nhiên bằng phương pháp hóa tính toán”, Tạp chí Khoa học

Đại học Huế, Số 3(117).

9. Nguyên Minh Thông, Phạm Lê Minh Thông, Đinh Tuấn (2016), “Thiết kế

các hợp chất chống oxy hóa từ một số dẫn xuất malonate của Altilisin J và

Mangostin trên nền Fullerene (C60) bằng phương pháp hóa tính toán”, Tạp chí

Khoa học và Công nghệ (Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam), Số 54.

HUE UNIVERSITY

UNIVERSITY OF SCIENCES

NGUYEN MINH THONG

STUDYING ON THE STRUCTURE, ANTIOXIDANT

ACTIVITY OF POLYPHENOL AND THEIR

DERIVATIVES BASED ON FULLERENE (C60) USING

COMPUTATIONAL CHEMISTRY METHOD

Major: Theoretical chemistry and Physical chemistry

Code: 62.44.01.19

SUMMARY PH.D. THESIS IN THEORETICAL CHEMISTRY

AND PHYSICAL CHEMISTRY

HUE, YEAR 2016

The thesis was completed at the Department of Chemistry, University

of Science – Hue University.

Supervisors: 1. Assoc. Prof. Dr. Pham Cam Nam

2. Assoc. Prof. Dr. Tran Duong

Reviewer 1:

Reviewer 2:

Reviewer 3:

1

PREAMBLE

Cell degeneration is a major cause of illness in the human body.

Cancer also related to the degeneration of the cells, the malignant

cells are generally more active than the normal cells to producing

superoxide (compounds containing O-O single bonds). The disease is

the result of too many reactive oxygen species (ROS) in the

metabolic activity of cells, leading to cell damage including lipid

peroxidation, DNA adduct formation, protein oxidation, enzyme

activity loss and eventually leading to cell death. Body of human or

animals often keep compounds of high antioxidant properties such as

gluthathione, vitamin E, vitamin C ... When the levels of antioxidants

in the body drop will increase the risk of ruining cells. However, the

adverse effects of ROS can be prevented by supplementing a diet

with rich foods containing antioxidants (legumes, vegetables and

fresh fruit ...) with beneficial effects for human health. The natural

antioxidants such as polyphenols having the ability to remove free

radicals and preventing oxidation very efficiently. In nature,

Artocarpus altilis and the pericarp of Garcinia mangostana

(Mangosteen) are known as a source of abundant polyphenol

compounds. Empirical research issues on antioxidant activity of

compounds extracted from Artocarpus altilis and the pericarp of G.

Mangosteen must be done through many complex stages: Refinement

from natural compounds, isolation, structure determination, bioactive

test requires a huge workload. In reality, the world trend of

combining research among groups of theoretical and experimental

calculations has developed very strongly. The theoretical calculations

can provide background information such as the structural

parameters, energy and several other important properties

contributing to empirical orientation and vice versa as the

experimental results will clarify and prove the correctness of the

theoretical calculations. Thus, the deployment of experimental and

computational chemistry joined each other in a reasonable manner

will help to minimize the mass of experiment and the results obtained

are also explain logically and more science. Although the

experimental results of biological activity of compounds extracted

from Artocarpus altilis and the pericarp of G. Mangosteen were

2

reported, the simulation assessing antioxidant with a computational

chemistry is a new step and there has been no theoretical study on

analysis of antioxidant ability of these compounds as well as

determining the reaction mechanism of quenching free radicals.

Besides the compounds of polyphenols, many recent studies have

demonstrated that fullerene (C60) reacts with free radicals and acts as

a substance quenching free radical effectively. This has been tested

both in vitro and in vivo. Antioxidant efficiency of them is proved

higher than vitamin E in preventing the oxidation of lipids by the

superoxide agents and hydroxyl radicals. However, the applications

of fullerene in the field of antioxidants are limited because it only

acts as a cage containing free radicals with the reaction center of

carbon atoms rather than antioxidants occurs under the circuit

breaker. Thus, fullerene cannot demolish the reaction of peroxyl

radicals in the pulse development stage of the chain reaction. To

improve this, some functionalized fullerenes methods have been

proposed to create a series of C60 derivatives with the different

physical and chemical properties. Until now, there have been many

substances used as antioxidants in many different fields. A matter of

present concern is how to create highly effective antioxidant non-

toxic for environment and humans and can be used in medicine, food,

pharmaceutical ... One of the best ways to take advantage of the

unique structure of the fullerene is to use it as a backdrop for the drug

molecules. In recent years, a large number of empirical studies have

focused on the antioxidant properties of fullerene-polyphenol

derivatives. However, a study of systematic theory about the

relationship between the structural characteristics and antioxidant

abilities of fullerene-polyphenol derivatives as well as research

oriented to design and support the process of semi-synthetic

molecules with higher biological activity than the natural compounds

have not been done.

For the above reasons, we have selected title thesis: "Studying

on the structure, antioxidant activity of polyphenol and their

derivatives based on fullerene (C60) using computational

chemistry method".

3

Research objectives:

- Studying on antioxidant activity of polyphenol and fullerene-

polyphenol derivatives by using the computational chemistry method

- Designing new antioxidants based on fullerene and malonate

derivatives originated from Artocarpus altilis and the pericarp of G.

Mangosteen through the Bingel-Hirsch reaction.

Scientific significance:

Developing a new research direction is in line with the general

trend in the world as well as the conditions of Vietnam: Search

environmentally friendly green antioxidants. Besides, the thesis also

has a role to contribute to the affirmation of the ability of synthetic

antioxidants on the fullerene meeting research requirements and

towards domestic applications.

New contributions: - Having studied a systematic of antioxidant polyphenols

extracted from Artocarpus altilis and Mangosteen through 3

mechanisms: HAT, SET-PT and SPLET. In particular, the compound

S12, M10 and M11 are considered as potential antioxidants with the

estimated BDE(O-H) value of 77,3; 82,3; 82,8 kcal/mol in the gas

phase, respectively.

- Having clarified Bingel-Hirsch reaction mechanism between

dimethyl bromomalonate anion and fullerene (C60). In the four paths

of reactions, the path passing through the transition state TS(6,6)-1 to

form the bond at position (6,6) is favorable thermodynamic, which is

also pertinent to experimental results.

- Having designed new antioxidant compounds from malonate

derivatives of altilisin J and mangostin based on fullerene using

computational chemistry method. The new fullerene derivatives have

higher antioxidant ability than the original ones, which was evaluated

through specific parameters such as: BDE, IE and EA.

Chapter 1. OVERVIEW

Overview presents the polyphenols, antioxidant mechanisms of

polyphenol compounds, fullerene compounds and computational

chemistry applications to study polyphenol compounds and fullerene

derivatives.

4

Chapter 2. CONTENT AND RESEARCH METHODS

2.1. RESEARCH CONTENT

2.2. OVERVIEW OF THE CALCULATION METHODS

2.2.1. Basis calculation methods in quantum chemistry

2.2.2. Semi-empirical methods

2.2.3. Density Functional Theory (DFT) methods

2.2.4. ONIOM Method

2.3. COMPUTATIONAL SOFTWARE

2.3.1. Gaussian 09W software

2.3.2. Gaussview 5 software

2.4. COMPUTATIONAL CHEMISTRY APPLICATIONS

FOR RESEARCH POLYPHENOL AND FULLERENE

DERIVATIVES

2.4.1. Geometry optimization

2.4.2. Determination of the transition state and the energy

barrier

2.4.3. Single-point energy

2.4.4. The thermodynamic quantities determine the ability of

antioxidant polyphenols

2.4.5. Modeling of molecular systems in solvent

Chapter 3. RESULTS AND DISCUSSION

3.1. THE RELIABILITY OF THE TWO LAYER ONIOM

MODEL FOR BDEs CALCULATION

3.1.1. Choosing 2 layer ONIOM models

In Figure 3.1, we describe 7 ways

to select the layers in ONIOM model. In

it, each molecule is divided into two

layers: the atoms in dissociation bond

are selected as the high layer, the rest

atoms are chosen as the low layer.

Corresponding high layer shall be

calculated by the method (RO) B3LYP /

6-311 ++ G (2df, 2p), while low layer

is calculated by the PM6 method.

B

OH

1A

B

OH

3A

B

OH

3B

B

OH

5A

B

OH

5B

B

OH

5C

B

OH

5D

B

OH

Full

B

OH

7A

High Layer Low Layer

Figure 3.1. Schematic description of

two-layer proposed ONIOM model

5

3.1.2. Applying for phenol derivatives

The calculation results in Figure 3.2 indicates that the value of

BDE(O-H) uses 1A model with high precision and close to the

experimental value. Therefore, we selected 1A model and method

ONIOM (ROB3LYP/6-311++G (2df,2p):PM6) for the next BDE(O-

H) research. Figure 3.2. Comparing

BDE (O-H) values of phenol

derivatives are calculated

by 7 ONIOM models with

experimental data

However, the

reliability of the 1A

model should be checked

more on molecules with

larger sizes such as

ubiquinone-2, ubiquinone

-6 and ubiquinol-10 (in

which ubiquinone-10 is a

strong oxidant).BDE (O-

H) calculation results of

the ubiquinol in Table 3.2 shows that the BDE (O-H) values by

theoretical calculations have very good similarity to the experimental

values with only deviation ± 1 kcal/mol.

Table 3.2. BDE (O-H) value of the ubiquinol (kcal/mol)

3.1.3. Applying for

flavonoid compounds In Figure 3.4, a

series of flavonoids

including chalcone,

flavones and flavanones

are used to calculate BDE (OH) with the ways to select 2 layer model

of ONIOM described in Figure 3.1, where the "full" model means all

the atoms in the molecules of flavonoids are of the high layer and there

are no atoms in lower layer. In this case, the B3LYP/6-

311++G(2df,2p)//PM6 method is applied to all forms of neutral

molecules and forms of free radicals.

Compounds BDE

(O–H)

Experimental

valuesa BDE

(O–H)b

Ubiquinol-2 81,9 82,3 -0,4

Ubiquinol-6 81,9 82,3 -0,4

Ubiquinol-10 77,8 78,5 -0,7 a Ref. [71]. bBDE(O–H)=BDE(O–H)ONIOM 1A– BDE(O–H)Experimental

6

Absolute deviation of BDE

(O-H) value by using 1A model

compared to the data by the

theoretical calculations B3LYP/

6-311++G(2df,2p)//PM6 is about

1,0 kcal/mol (values in

parentheses of Table 3.4). Table 3.4. BDE (O-H) of flavonoid

compounds in Figure 3.4 (kcal/mol)

Compounds Position

O−H

Value BDE (O-H) calculated in method

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) BDE(O−H)

Model Gas Model Gas

2’-hydroxyl

chacone

2’−OH 1A 85,6(+0,2) 5B 81,8(−3,6)

85,4a; 83,1 [130] 3A 81,4(−4,0) 5C 77,1(−8,3)

3B 82,7(−2,7) 5D 78,2(−7,2)

5A 81,0(−4,4) 7A 86,6(+1,2)

3’-hydroxyl

chacone

3’−OH 1A 87,9(−0,9) 5B 83,5(−5,3)

88,8a; 86,2 [130] 3A 85,0(−3,8) 5C 80,5(−8,3)

3B 83,8(−5,0) 5D 83,0 (−5,8)

5A 84,3(−4,5) 7A 88,9(+0,1)

4’-hydroxyl

chacone

4’−OH 1A 85,9(−1,0) 5B 81,7(−3,2)

84,9a; 81,9 [130];

83,9 [52]; 81,1 [132]

3A 83,2(−1,7) 5C 78,7(−6,2)

3B 81,9(−3,0) 5D 77,5(−7,4)

5A 82,4(−2,5) 7A 87,2(+2,3)

Apigenin 4’−OH 1A 89,4(+2,2) 5B 85,1(−2,1) 87,2a; 88,8 [65];

82,2 [62, 120] ;

84,37 [104]

3A 86,6(−0,6) 5C 82,0(−5,2)

3B 85,4(−1,8) 5D 80,77(−6,3)

5A 85,9(−1,3) 7A 90,4(−3,2)

Kaempferol 4’−OH 1A 85,0(+1,3) 5B 81,6(−2,1)

83,7a; 86,5 [65];

80,94 [60]; 80,78 [120]

3A 81,2(−2,5) 5C 76,7(−7,0)

3B 82,3(−1,4) 5D 77,9(−5,8)

5A 80,9(−2,8) 7A 86,4(+2,7)

Quercetin 3’−OH 1A 80,5(+0,4) 5B 75,5(−4,6) 80,1a ; 81,8 [65];

75,53 [120]; 73,61

[117]; 81,50 [80];

74,81 [61]; 72,42 [27];

80,3 [34]

3A 75,7(−4,4) 5C 70,3 (−9,8)

3B 78,6(−1,5) 5D 74,6 (−5,5)

5A 73,1(−7,0) 7A 79,4 (−0,7)

Quercetin 4’−OH 1A 78,4(+0,9) 5B 70,8(−6,7) 77,5a; 78,7 [65];

72,90 [120]; 70,98

[117]; 76,72 [80];

72,18 [61]; 70,03 [27];

77,6 [34]

3A 75,0(−2,5) 5C 70,5(−7,0)

3B 73,4(−4,1) 5D 73,4 (−4,1)

5A 72,1(−5,4) 7A 77,2(−0,3)

Naringenin 4’−OH 1A 89,0(+1,1) 5B 85,6(2,3)

87,9a; 92,73 [44] 3A 85,2(2,7) 5C 80,7(7,2)

3B 86,1(1,8) 5D 81,8(6,1)

5A 84,8(3,1) 7A 90,1(+2,2) a BDE values calculated at the theoretical level B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6.

Note: The values in parentheses are the difference between the value of BDE (O-H) calculated in ONIOM

method and (B3LYP/6-311++G(2df,2p)//PM6) method.

3.1.4. Reviews

Figure 3.4. Flavonoid compounds

used to investigate ONIOM patterns

O

1'

2'

3'

4'

5'

6'

A B

12

3

4

5

6 2'-hydroxylchalcone: 2' - OH3'-hydroxylchalcone: 3' - OH4'-hydroxylchalcone: 4' - OH

O

A C

B

2'

3'

4'

5'

6'2

34

5

6

7

8

O

Apigenin: 5,7,4' - OHKaempferol: 3,5,7,4' - OHQuercetin: 3,5,7,3',4' - OH

O

A C

B

2'

3'

4'

5'

6'2

3

45

6

7

8

O

Naringenin: 5,7,4' - OH

11'

1

7

Through the above calculation results, we can conclude that using

the ONIOM method with 1A model is the best choice for the BDE

properties (O-H) of phenol derivatives and flavonoid compounds with

high accuracy, fast computing time and saving computer resources.

Therefore, we will use this method to calculate BDE (O-H) of the

polyphenol compounds extracted from Artocarpus altilis and

Mangosteen and flavonoid compounds in the next study section. 3.2. THE RELIABILITY OF IONIZATION ENERGY

CALCULATION METHOD

3.2.1. Introduction

3.2.2. Assessing the accuracy of the PM6 method for calculating IE

The IE calculation values in Table 3.5 indicate that the PM6

method can predict good value for IE adiabatic average deviation

0,091 eV compared with experimental values (except of BHT and

2,4,6- trimethyl phenol is not available IE adiabatic empirical

values).

Table 3.5. Ionization energy value (eV) calculated by the PM6

method of phenol derivatives and experimental values

For vertical IE

value, although

there are several

compounds that are

not available

empirical values,

the results in Table

3.5 shows the

deviation between

the calculated value

and the largest

experiment is only

0,19 eV. This

shows the IE value

calculated at the PM6 method gives results close to the experimental

3.2.3. Reviews

From the results of Table 3.5 we can conclude that the PM6

method is an appropriate method to calculate the ionization energy.

The advantage of this method is faster computation time, suitable for

Compounds IE

IEb PM6 Experimentala

Phenol 8,38(8,61) 8,490,02(8,70) 0,11(0,09)

1,4-Benzenediol 8,00(8,28) 7,940,01(8,44) -0,06(0,16)

1,3-Benzenediol 8,29(8,56) 8,20 (8,63) -0,09(0,07)

1,2-Benzenediol 8,10(8,44) 8,15(8,56) 0,05(0,12)

BHT 7,39(7,74) N/A(7,80) N/A(0,06)

2-Methyl phenol 8,17(8,46) 8,14(8,460,06) -0,03(0,00)

2-Nitro phenol 9,02(9,43) 9,1(9,29) 0,08(-0,14)

2,4-Dimethyl phenol 7,84(8,17) 8,0(8,18) 0,16(0,01)

2,4,6-Trimethyl phenol 7,64(7,98) N/A(8,0) N/A(0,02)

2,6-Diclo phenol 8,60(8,84) 8,650,02(N/A) 0,06(N/A)

2,6-Dimethyl phenol 7,95(8,25) 8,050.02(8,26) 0,1(0,01)

3 Methyl phenol 8,26(8,57) 8,290,02(N/A) 0,03(N/A)

3,4-Dimethyl phenol 7,93(8,24) 8,09(N/A) 0,16(N/A)

4-Nitro phenol 9,26(9,57) 9,1(9,38) -0,16(-0,19)

Note: Values in parentheses is the value IE vertical. a Experimental values are referenced from the NIST web Chemistry book,

number 69, http://webbook.nist.gov/chemistry/. b IE = IEExperimental – IEPM6.

8

studying the compounds with huge number of atoms such as

fullerene derivatives while ensuring high accuracy. Therefore, we

apply the PM6 method to study ionization energy of phenolic

compounds in the sequel.

3.3. ANTIOXIDANT PROPERTIES OF POLYPHENOLS

COMPOUNDS EXTRACTED FROM ARTOCARPUS ALTILIS

3.3.1. Selecting some polyphenols contained in Artocarpus altilis

The structure of the 12 polyphenol compounds extracted from

Artocarpus altilis is presented in Figure 3.6.

3.3.2. Hydrogen atom transfer

(HAT) mechanism - Bond

Dissociation Energy (BDE)

3.3.2.1. Finding the position of the

weakest O-H bond

In compound S12, 2-OH had the

lowest BDE (O-H) value, 65,0

kcal/mol. The lowest BDE (O-H) is at

position 3 of ring B for

compounds S3 and S9, which

are estimated to be about 68,9

and 68,4 kcal/mol, respectively. The BDE values of 4-OH for

compounds S1, S2, S4, S5, S6, S7, S8, which are lower than other

positions are estimated to be about: 70,7; 71,2; 71,8; 70,6; 67,7; 66,7

and 70,4 kcal/mol, respectively. Similarly, in compound S10 and

S11, the BDE values of 8-OH are the lowest BDE values, 66,8 and

69,2 kcal/mol, respectively.

3.3.2.2. BDE (O-H) of 12 compounds extracted from Artocarpus

altilis and influence of solvent

Based on the results of BDE(O-H) in Table 3.7 shows the

possibilities for hydrogen atoms of polyphenol compounds in the

following order: S12> S9 ≈ S7> S10 ≈ S6> S3> S11> S1> S8> S5 >

S2> S4. Moreover, among the hydroxyl groups of polyphenols in

different positions, the hydroxyl at position 2 in the compound S12

has the lowest BDE(O-H), 77,3 ; 79,0 and 78,3 kcal/mol in the gas

phase, methanol and water solvent, respectively.

From Table 3.7, it can be seen that the BDE values of each of the

O-H groups present in all radicals of phenolic compounds are smaller

Figure 3.6. Structures of 12 investigated

compounds extracted from Artocarpus altilis

OH

HO

O

OH

OH

OH

HO

O

OHOH

OH

HO

O

OH

OH

O

OH

OH

OH

OHO

HO

OH

OHO

HO

O

OOH

HO

OH

A

B

C

1'

2'

4' 1

3

41''

S1

A 1'

2'

4'

B

1

3

4

S3

O

OOH

HO

OH

A

B

C

1'

2'

4' 1

3

4

3''

S2H

H

O

OOH

HO

OH

A

B

C

1'

2'

4' 1

3

41''

3''

S4

HO2'' O

OOH

HO

OH

A

B

C

1'

2'

4' 1

3

41''

3''

S5O

A

B

1'2'

4' 1

3

4

S6

O

OOH

HO

OH

A

B

C

1'

2'

4' 1

3

41''

3''

S8

A

B

1'

2'

4' 1

3

4

HO

5''6''

7''A

BA'

B'

S7 S9

41'

1'

2'

2'

4'

4'

1

1

3

3

4

O

O

HO

OOCH3

OH

O

O

HO

O

OH

OHO

O

OH

OH

A

B

A

B

12

3

4

5

6

81

2

34

5

6

12

3

4

5

6

81

2

34

5

6

1

2

41

2

34

5

6

A

B 3

S10 S11

S12

9

than those of phenols calculated at the same level of theory. This

indicates that most of the phenolic hydroxyls have stronger hydrogen

donating ability than phenols. It can also be seen from Table 3.7 that

the BDE of the 2-OH group in compound S12 (77,3 kcal/mol in gas

phase) is similar to that of the ubiquinol-10 (78,5 kcal/mol). Table 3.7. ONIOM (ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6)- Computed BDE (O-H) of

12 polyphenol compounds extracted from Artocarpus altilis

3.3.3. Single electron transfer

- proton transfer (SET-PT)

3.3.3.1. Ionization energy (IE)

Vertical IE and adiabatic IE

value of 12 polyphenols

compounds extracted from

Artocarpus altilis are presented

in Table 3.8. In particular, the

S10 compound has the smallest

IE value, which proved S10

compound is easier to create

electron than other compounds. Therefore, S10 compounds are

considered potential antioxidant under electron transfer mechanism. Table 3.8. The calculated ionization energies (eV) of 12 compounds

extracted from Artocarpus altilis using the PM6 method.

3.3.3.2 Proton dissociation energy (PDE)

The calculated proton dissociation

enthalpies of the radical cation species formed

in the first step of the SET-PT mechanism are

also given in Table 3.9. Each radical cation

species may have several positions for the

deprotonization. On the basis of data in Table

3.9, lowest gas phase PDEs increase in the

following order: S6 <S12 <S7 <S8 <S5 <S3

<S11 <S1 <S9 <S4 <S2 <S10.

However, in the SET-PT mechanism, the preferred site of

antioxidant action may be estimated from the minimal sum of

enthalpies involved in a particular free radical scavenging mechanism.

The total energy includes IE adiabatic (in Table 3.8) plus PDE (in

Table 3.9) are presented in Table 3.9. The obtained results show that

the minimal energy requirements for the HAT and SET-PT

Comp

ound Position O−H

BDE(O–H) (kcal/mol)

Gas Metha

nol

Water

S1 4−OH (ring B) 83,2 83,5 82,8

S2 4−OH (ring B) 84,5 83,2 83,1

S3 3−OH (ring B) 80,8 82,4 82,2

S4 4−OH (ring B) 85,1 83,7 83,1

S5 4−OH (ring B) 83,9 83,8 83,1

S6 4−OH (ring B) 80,3 83,9 83,1

S7 4−OH (ring B) 79,3 82,9 82,1

S8 4−OH (ring B) 83,7 82,8 81,4

S9 3−OH (ring B) 79,3 81,3 80,5

S10 8−OH (ring B) 80,3 82,7 81,6

S11 8−OH (ring B) 82,5 83,9 83,2

S12 2−OH (ring B) 77,3 79,0 78,3

Comp

ound

IE

adiabatic

IE

vertical

S1 7,30 7,87

S2 7,36 7,77

S3 7,45 8,03

S4 7,41 8,06

S5 7,50 7,98

S6 7,87 8,20

S7 7,44 7,80

S8 7,57 7,98

S9 7,28 7,83

S10 7,04 7,56

S11 7,42 7,85

S12 7,66 8,08

10

mechanisms are associated with the same O-H group of twelve studied

compounds and the final product of all free radical scavenging

mechanisms is the same. The sequence of lowest gas-phase minimal

sum of ionization energy and proton dissociation enthalpies is: S12

<S10 ≈ S7 <S6 <S9 <S3 <S11 <S1 <S8 <S5 <S2 <S4.

Table 3.9. Energy reaction of 12 compounds extracted from Artocarpus

altilis calculated by PM6 method (kcal /mol) 3.3.4. Reviews

In this study, we have

used the ONIOM

(ROB3LYP/6-311++G

(2df,2p):PM6) method

with 1A (O-H) model to

determine the BDE of the

polyphenol compounds

extracted from Artocarpus

altilis in which BDE(O-

H) of the compound S3,

S6, S7, S9, S10 and S12,

respectively: 80,8; 80,3;

79,3; 79,3; 80,3 and 77,3

kcal/mol, which are seen

as potential antioxidants.

Adiabatic ionization

energy of polyphenol

compounds are

determined by method

PM6. The phenoxy

radicals formed from the

radical cations and

corresponding neutral

molecules phenolic

prioritily occurs at the

same position. Based on

the obtained results it can

be concluded that the

BDE value is considered as a key physicochemical parameters in

Compo

unds

Position

O−Ha BDE IEb PDE IE +

PDE

S1

2’ (ring A) 83,8 168,8 190,9 359,7

4’ (ring A) 82,7 172,0 340,8

4 (ring B) 70,7 159,3 328,1

S2

2’ (ring A) 83,4 169,7 171,8 341,5

4’ (ring A) 82,8 171,2 340,9

4 (ring B) 71,2 159,7 329,4

S3

2’ (ring A) 83,8 171,1 170,7 341,8

4’ (ring A) 82,8 158,5 329,6

3 (ring B) 68,9 156,0 327,1

4 (ring B) 83,8 169,7 340,8

S4

2’ (ring A) 101,9 170,9 189,1 360,0

4’ (ring A) 83,1 170,2 341,1

4 (ring B) 71,8 158,9 329,8

2’’ (ring C) 100,2 187,3 358,2

S5

2’ (ring A) 84,3 173,0 169,5 342,5

4’ (ring A) 82,3 167,4 340,4

4 (ring B) 70,6 155,9 328,9

S6

4’ (ring A) 80,2 181,5 156,7 338,2

3 (ring B) 71,9 148,4 329,9

4 (ring B) 67,7 144,2 325,7

S7

2’ (ring A) 85,1 171,3 171,8 343,1

4’ (ring A) 81,6 168,3 339,6

3 (ring B) 70,9 157,8 329,1

4 (ring B) 66,7 153,6 324,9

2’(ring A’) 81,2 167,9 339,2

4’ (ring A’) 81,9 168,7 340,0

3 (ring B’) 68,9 155,8 327,1

4 (ring B’) 71,8 158,7 330,0

S8

2’ (ring A) 83,2 174,6 166,6 341,2

4’ (ring A) 82,6 166,1 340,7

4 (ring B) 70,4 153,9 328,5

7’’ 100,6 184,1 358,7

S9

2’ (ring A) 83,8 167,9 174,0 341,9

4’ (ring A) 82,7 172,8 340,7

3 (ring B) 68,4 158,7 326,6

4 (ring B) 70,5 160,7 328,6

6’’ 99,9 190,2 358,1

S10 6’ (ringA) 79,3 162,3 174,9 337,2

8 (ring B) 66,8 162,6 324,9

S11 6’ (ringA) 79,9 171,1 167,0 338,1

8 (ring B) 69,2 156,3 327,4

S12

6’ (ringA) 79,9 177,3 160,5 337,8

2 (ring B) 65,0 145,7 323,0

3 (ring B) 71,2 151,8 329,1 a The numbering is depicted in Figure 3.6 b Value IE adiabatic.

11

determining the ability to free radical scavenging of polyphenol

compounds.

3.4. ANTIOXIDANT PROPERTIES OF XANTHONES

EXTRACTED FROM THE PERICARP OF GARCINIA

MANGOSTANA (MANGOSTEEN)

3.4.1. The polyphenols contained in the pericarp of mangosteen

Xanthone compounds from M1 to

M14 is extracted from the pericarp of

mangosteen shown in Figure 3.7

3.4.2. Hydrogen atom transfer

(HAT) Mechanism - Bond

Dissociation Energy (BDE)

On the basis of the calculated

BDEs values in Table 3.11, the

hydrogen donating ability of xanthone

compounds in gas phase follows

the order: M11> M10> M7>

M1> M9 ≈ Norathyriol> M8>

M13> M6> M14> M2> M3>

M4> M12> M5. For all studied neutral molecules, the lowest BDEs

can be found for OH groups in A ring (excepted M5 and

Norathyriol). The scavenging activities on ONOO− of 13 isolated

compounds (M1 and M3–M14) have experimentally tested by

Kinghorn et al. via IC50 values given in Table 3.11. Five species out

of 13 xanthones (M1, M8, M10, M11 and M13) were demonstrated

to possess potent antioxidant activity in both assays tested. The most

remarkable case is compounds M10 and M11, in which 6-OH BDEs

are lower than other OH groups, 82,3 and 82,8 kcal/mol,

respectively. This indicates that H atom transfer from the 6-OH of

compounds M11 and M10 are easier than from other OH groups,

homolytic cleavage of 6-OH happens most possibly to transfer H

atom to free radical. Therefore, 6-OH of compound M10 and M11

play a very important role in HAT antioxidative mechanism, and this

is confirmed by previous experimental research.

As can be observed in Table 3.11, the influence of water on BDE

values was slight. For example, the largest deviation between the

BDE in the gas phase and in water is 5,9 kcal/mol. The order of BDE

Figure 3.7. The structure of compounds

extracted from the pericarp of mangosteen

and related compounds

O OCH3

OHO

OH

OH

O OH

OHO

O OR

OHO

OH

O

H3C CH2

H3CO

HO

M3 R = CH3M4 R = H

O

OHO

H3CO O

O

O OH

OHO

H3CO

HO

OH

O OH

OHO

HO

HO

O OH

OHO

OH O OH

O

H3CO

HO O OH

OHO

RO

HO

OHO

M10 R = CH3M11 R = H

O OH

OHO

OH

R

O OH

OHO

HO

O

M12 R = HM13 R = OH

A C B

A C B

A C B

A C B A C BA C B

A C BA C B

A C B

A C BA C B

8 1

3

451

3

6

7

1

3

5

1 1

36

3"1" 7

6

1

3

1

36

7

36

3

18

5

1

3

5

8

7

6

1

3

O OH

OH

OOH

Norathyriol

A C B 3

8

5HO

12

6

M1 M2

M7M6M5

M8 M9

M14

12

values in water is quite different: M1 <M8 <M13 <M10 <M9 <M11

<M14 <Norathyriol <M3 <M6 <M4 <M7 <M2 <M12 <M5. Table 3.11. ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6)-computed BDE

(O -H) of fourteen xanthone compounds extracted from G. mangostana

3.4.3. The

sequential electron

transfer proton

transfer (SETPT)

mechanism

3.4.3.1. Ionizati

on energy (IE)

The calculated

data in Table 3.12

permits to conclude

that the sequence of

IE values in gas

phase is M14 <M5

<M11 <M1 <M3

<M7 <M8 <M10

<M4 <M13 <M9

<Norathyriol <

M12 <M6 <M2, whereas the tendency of IE values in water is quite

different: M1 <M8 <M14 <M13 <M11 <M7 <M5 <M3 <M4 <M9

< Norathyriol <M12 <M2 <M6 <M10. In increasing the solvent

polarity, a remarkable decrease in IE values of investigated

compounds is observed. This indicates that cation radicals are

charged and quite sensitive to the solvent polarity and the production

of cation radicals is enhanced in aqueous solution but the formation

of neutral species is unfavorable in aqueous solution. Therefore, the

water solution would promote the electron-donating capacity but

reduce the electron-accepting capacity of xanthone compounds

extracted from the pericarp of G. mangostana.

3.4.3.2. Proton dissociation energy (PDE)

Proton dissociation energy (PDE) calculations are presented in

Table 3.13. In the M5 compound, position 1 of ring B has the lowest

PDE value of about 253,15 kcal/mol. Similarly, in Norathyriol, the

PDE value of 2-ring B is the lowest PDE value, i.e. 212,43 kcal/mol.

Comp

ounds

Position

O-H

BDE (O-H)

kcal/mol

BDEa

IC50 (µM)b

Gas Water Authenic

ONOO-

SIN-1-

derived

ONOO-

M1 5 (ring A) 84,1 84,3 0,2 4,6 10,0

M2 6 (ring A) 86,3 86,7 0,4 N/A N/A

M3 5 (ring A) 86,4 86,1 -0,3 >30 3,2

M4 5 (ring A) 86,6 86,3 -0,3 >30 11,9

M5 1 (ring B) 99,1 93,2 -5,9 15,9 >30

M6 6 (ring A) 85,7 86,2 0,5 26,4 15,1

M7 6 (ring A) 83,8 86,4 2,6 14,1 >30

M8 5 (ring A) 84,3 84,4 0,1 9,1 9,3

M9 6 (ring A) 84,2 85,9 1,7 19,2 24,1

M10 6 (ring A) 82,8 85,7 2,9 12,2 <0,49

M11 6 (ring A) 82,3 85,9 3,6 8,0 3,1

M12 5 (ring A) 87,2 87,4 0,2 >30 >30

M13 5 (ring A) 85,2 85,6 0,4 2,2 9,7

M14 6 (ring A) 86,1 85,9 -0,2 >30 >30

Norathyri

ol 2 (ring B) 84,2 86,0

(86,6c)

1,8

(2,4) N/A

a BDE = BDEnước - BDEkhí. b Ref. [49]. c Ref. [43].

13

The lowest PDE is obtained at position 5 of ring A for compounds

M1, M3, M4, M8, M12 and M13 compound with the value of

225,54; 230,42; 229,26; 225,06; 226,87 and 222,38 kcal/mol,

respectively. The PDE values at position 6 of ring A for compounds

M2, M6, M7, M9, M10, M11 and M14 which are estimated to be

about: 237,29; 228,09; 233,59; 231,89; 233,33; 227,47 and 242,45

kcal/mol, respectively. The order is in line with the one of BDE. In

accordance with the result of PDE calculations, for all the studied

compounds except to the compound M5 and Norathyriol, the lowest

PDEs have been found at the position 5 and 6 of ring A. PDEs

reached in water are significantly lower than the corresponding gas

phase values, because the solvation enthalpies of proton are high.

This indicates that proton dissociation ability in water is more

promoted than in gas phase. Table 3.12. Ionization energies of fourteen xanthone compounds extracted

from the pericarp of G. mangostana using the method PM6 3.4.4. The sequential

proton loss electron

transfer (SPLET)

mechanism

3.4.4.1. Proton

affinities (PA)

As can be seen from

comparison with data in

gas phase in Table 3.13,

the water has

remarkable influence on

PAs due to the high

solvation enthalpy of

proton. The difference

between PA in the gas

phase and aqueous solution ranges from −295,75 to −378,23

kcal/mol. This means to favor the deprotonating process in water

solvent. In gas phase, PA values are significantly higher than BDE

and IE values. However, the PA values in water are remarkably

lower than the corresponding values of BDE and IE. Therefore,

obtained results indicate that in water, SPLET mechanism may be

Compounds IE (kcal/mol) IEa

(kcal/

mol) Gas Water

M1 189,79 (172,73) 124,70 (117,72) −

M2 209,16 (178,72) 136,32 (126,33) −

M3 190,48 (174,80) 129,66 (121,68) 135,53

M4 193,25 (176,65) 130,59 (122,56) 134,95

M5 187,95 (168,35) 127,79 (116,70) 130,82

M6 206,86 (180,57) 136,43 (126,55) 139,05

M7 190,48 (173,42) 127,57 (120,12) 135,02

M8 191,41 (174,34) 125,08 (118,24) 130,23

M9 198,56 (177,11) 132,23 (118,48) 137,27

M10 191,64 (173,65) 136,46 (121,42) 139,26

M11 188,41 (178,95) 127,55 (120,62) 136,68

M12 203,40 (181,95) 135,54 (126,75) 138,02

M13 193,71 (178,95) 125,86 (118,97) 130,64

M14 187,26 (172,73) 125,80 (117,22) 132,64

Norathyriol 201,32 (192,10) 132,49 (125,00) −

Note: Data in parentheses are adiabatic values. a Vertical IE values were calculated in water Ref. [76].

14

preferred from the thermodynamics point of view. Table 3.13. B3LYP/6-31+G(d,p)//PM6 – computed PA, ETE and PDE of

fourteen xanthones extracted from the pericarp of G. mangostana in gas

phase and in water.

Compounds PA (kcal/mol)

PAa ETE (kcal/mol)

ETEb PDE (kcal/mol)

PDEc

Gas Water Gas Water Gas Water

M1

5 (ring A) 336,75 33,47 -303,28 56,49 69,74 13,25 225,54 -6,25 -231,79

8 (ring A) 347,64 40,67 -306,97 58,45 73,12 14,67 238,39 4,33 -234,06

1 (ring B) 340,68 35,84 -304,84 67,35 78,94 11,59 240,33 5,32 -235,01

M2

6 (ring A) 324,08 22,28 −301,80 75,86 99,04 23,18 237,29 5,82 -231,47

1 (ring B) 343,91 37,05 -306,86 67,14 81,43 14,29 248,4 2,97 -245,43

3 (ring B) 328,70 27,52 -301,18 79,58 91,77 12,19 245,64 3,79 -241,85

M3

5 (ring A) 330,96 31,02 -299,94 67,96 77,44 9,48 230,42 -3,00 -233,42

1 (ring B) 341,68 37,61 -304,07 67,44 77,71 10,27 240,61 3,87 -236,74

M4

5 (ring A) 336,22 30,97 -305,25 63,17 77,69 14,52 229,26 -3,65 -232,91

1 (ring B) 345,61 36,78 -308,83 65,12 80,09 14,97 240,59 4,56 -236,03

3 (ring B) 327,43 26,28 -301,15 77,01 98,39 21,38 234,30 12,36 -221,94

M5

1 (ring B) 348,47 37,49 -310,98 60,60 77,59 16,99 253,15 13,00 -240,15

M6

6 (ring A) 324,38 23,98 -300,40 74,79 87,03 12,24 228,09 -4,28 -232,37

1 (ring B) 343,26 35,57 -307,69 67,52 82,75 15,23 239,70 3,03 -236,67

3 (ring B) 328,37 26,96 -301,41 79,63 92,45 12,82 236,91 4,12 -232,79

3’’ 376,17 57,40 -318,77 43,47 119,12 75,65 248,56 61,22 -187,34

M7

6 (ring A) 323,55 23,54 -300,01 71,24 84,12 12,88 233,59 -0,93 -234,52

7 (ring A) 342,26 34,78 -307,48 54,61 71,74 17,13 235,67 -2,09 -237,76

1 (ring B) 349,16 38,86 -310,3 62,86 79,55 16,69 250,83 9,82 -241,01

3 (ring B) 331,96 27,85 -304,11 74,56 90,09 15,53 245,32 9,30 -236,02

M8

5 (ring A) 338,49 33,06 -305,43 55,09 69,95 14,86 225,06 -47,38 -272,44

8 (ring A) 347,10 40,44 -306,66 59,01 72,99 13,98 237,60 -36,97 -274,57

1 (ring B) 341,18 34,88 -306,30 69,08 82,11 13,03 241,74 -33,41 -275,15

3 (ring B) 327,96 29,38 -298,58 80,43 92,69 12,26 239,86 -28,33 -268,19

M9

6 (ring A) 335,96 27,85 -308,11 63,99 83,15 19,16 231,89 -41,44 -273,33

3 (ring B) 331,88 28,20 -303,68 70,92 88,90 17,98 234,74 -35,34 -270,08

M10

6 (ring A) 325,98 23,61 -302,37 70,78 85,96 15,18 232,09 0,96 -231,13

1 (ring B) 347,55 36,91 -310,64 64,57 80,64 16,07 247,44 8,94 -238,5

3 (ring B) 330,64 26,66 -303,98 76,02 90,13 14,11 241,99 8,18 -233,81

M11 ,

6 (ring A) 320,79 17,20 -303,59 73,75 87,93 14,18 227,47 -41,69 -269,16

7 (ring A) 339,34 29,45 -309,89 56,54 72,78 16,24 228,82 -44,59 -273,41

3 (ring B) 331,34 24,13 -307,21 75,46 90,23 14,77 239,74 -32,46 -272,20

1 (ring B) 348,40 34,66 -313,74 63,62 80,06 16,44 244,96 -32,10 -277,06

M12

5 (ring A) 337,60 29,20 -308,40 61,80 80,45 18,65 226,87 -43,88 -270,75

15

Compounds PA (kcal/mol) PAa ETE (kcal/mol) ETEb PDE (kcal/mol) PDEc

1 (ring B) 344,59 35,41 -309,18 67,97 83,07 15,10 240,02 -35,04 -275,06

3 (ring B) 327,01 25,40 -301,61 79,44 92,77 13,33 233,92 -35,35 -269,27

M13

5 (ring A) 340,23 31,07 -309,16 53,48 72,66 19,18 222,38 -49,14 -271,52

8 (ring A) 323,94 24,56 -299,38 82,38 93,35 10,97 235,00 -34,95 -269,95

3 (ring B) 346,21 36,32 -309,89 60,50 76,62 16,12 235,40 -39,93 -275,33

1 (ring B) 340,04 33,48 -306,56 76,14 93,97 17,83 244,86 -25,41 -270,27

M14

6 (ring A) 334,33 28,83 -305,50 66,96 81,34 14,38 242,45 -30,01 -272,46

1 (ring B) 345,98 38,17 -307,81 65,52 80,12 14,60 252,67 -21,89 -274,56

3 (ring B) 331,87 28,00 -303,87 75,26 94,35 19,09 248,30 -17,82 -266,12

Norathyriol

2 (ring B) 327,56 25,49 -302,07 65,08 79,88 14,80 212,43 -10,46 -222,89

3 (ring B) 331,15 25,63 -305,52 71,99 87,08 15,09 222,93 -3,12 -226,05

6 (ring A) 403,04 25,69 -377,35 0,75 90,85 90,10 223,59 0,71 -222,88

8 (ring A) 413,97 35,74 -378,23 0,75 84,84 84,09 234,52 4,74 -229,78 a PA = PAnước - PAkhí.

bETE = ETEnước - ETEkhí.

cPDE = PDEnước - PDEkhí.

3.4.4.2. Electron transfer energy

In gas phase and in water, ETE values are always lower than

those of IE. This indicates that the single electron transfer process

from the anionic form is more preferable than that from the neutral

form, which agrees with the results obtained by other studies. From

the ETE values in Table 3.13, it can be seen that the water effect

induces a significant increase in ETEs of phenolate anions; it means

that water solvent is unfavorable for the following electron transfer

process. The average difference between ETEs in the gas phase and

water solvent is approximately 19,07 kcal/mol.

3.4.5. Reviews

The antioxidative activities of 14 xanthones extracted from the

pericarp of G. Mangostana in gas phase and water have been studied

through HAT, SETPT and SPLET mechanisms, respectively. We

have calculated the parameters of BDE, IE, PA, ETE and PDE

according to the mechanism proposed in the literature for the radical

scavenging activity. On the basis of the obtained results in the gas

phase and water, the conclusions can be drawn as follows:

- Among the three mechanisms, HAT is thermodynamically

preferred in gas phase and SPLET is more favored in water.

- Significant differences between gas phase and water enthalpies

are characteristic for the reactions involving charged species.

- Among the studied fourteen xanthones, compound M10 and

16

M11 are predicted to be potential antioxidants, this agrees with the

results obtained from other studies.

3.5. THE ABILITY OF FREE RADICAL SCAVENGING BY

NATURAL POLYPHENOLS

3.5.1. Introduction

In this section, we conducted a

systematic study to clarify on the

antioxidant properties of polyphenols

compounds (Figure 3.8).

3.5.2. Bond dissociation energy

and ionization energy

The data in Table 3.14 shows

BDE values varies between 77,3 to

83,7 kcal/mol. The average deviation

of BDE values between ONIOM

methods and experiment is about 1,5

kcal/mol. This confirms once again

the accuracy of the

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) method for calculating

BDE(O-H). Especially, BDE(O‒H) values of altilisin J and quecertin

are 77,3 and 78,4 kcal/mol, respectively, which are lower than other

compounds. The decrease of BDE is caused by the two hydroxyl

groups at ortho position. This proves that the hydrogen atom transfer

from OH groups of altilisin J and quecertin compounds for free

radicals is easier than OH groups of other compounds. So OH group

at position 2 (ring B) of altilisin J and OH group at position 4 (ring

B) of quecertin play an important role in HAT mechanism.

From the results in Table 3.14 shows that the IE value of the

polyphenol compounds is arranged in the following order: flavanones

<chalcone<altilisin J<flavone<quecertin<α-mangostin. Compare two

value range of BDE and IE, we see the arrangement order of

polyphenols does not have the same trends. This heterogeneity is

explained that the BDE value is affected by local effects caused by the

functional groups, meanwhile, the IE value is affected by the structure

of the whole molecule. In other words, in SET mechanisms, the factor

determining the IE value is not positioning and conjugate of π

electrons rather than the presence of the groups in the molecule.

OH

OH

OOH

OH

O

OH

O

O O

O

O O

H

HO

HO

HO

B

B

B

A

O OH

OHO

H3CO

HO

A C B

1

36

7

OHO

O

OH

OH

1

2

41

2

34

5

6

A

B 3

Altilisin J

Flavanone

Flavone

Chalcone

Mangostin

O

OOH

HO

OH

OH

Quercetin

OH

B

3 43 4

3 4

3

41

1

1

1

2

2

2

2

Figure 3.8. Some antioxidant

polyphenol compounds

17

Table 3.14. BDE (O-H) and IE value of polyphenols in the gas phase

Compounds Position

O−H

BDE(O−H) kcal/mol

∆BDEc IEd vertical,

eV ONIOMa

(Model 1A)

Expt..b

-Mangostin 6 (ring A) 82,8 - - 8,31

Altilisin J 2 (ring B) 77,3 - - 8,08

Quecertin 4 (ring B) 78,4 77,6e 0,8 8,22

Chalcone 4 (ring B) 82,5 81,0 1,5 8,02

Flavone 4 (ring B) 82,6 80,6 1,0 8,19

Flavanone 4 (ring A) 83,7 80,9 2,8 8,00 a Calculate the theoretical level ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6). b Ref. [24].

c ∆BDE = BDE (ONIOM) - BDE (expt.). d Calculated method PM6. e Ref. [34].

3.5.3. Reaction between peroxyl radical (CH3OO•) and

polyphenols

Observe Figure 3.10, the reaction tendency of the polyphenols

with free radicals CH3OO• is quite similar. The first intermediate

states Int-1 are more stable than the reactants by amount of 3,5 - 7,9

kcal/mol. The relative energy of Int-2 is lower than one of Int-1

about 8,2 - 15,1 kcal/mol. This shows that the hydrogen bonds

ArO…HOOCH3 in the intermediate state Int-2 is more durable than

the hydrogen bonds ArOH…OOCH3 in the intermediate state Int-1.

Transitional state (TS) is the saddle

points on the reaction energy

diagram (Figure 3.10). Energy

barrier corresponding to the

transitional states TS-altilisin J,

TS-α-mangostin, TS-flavanones,

TS-chalcone, TS-flavone and TS-

quecertin have values of 15,3; 20,4;

18,4; 18,6; 19,7 and 16,1 kcal/mol,

respectively. All the reactions

between polyphenols and free

radicals CH3OO• are exothermic

reactions. The products

(phenoxyl radicals) have

relatively lower energy than the

Figure 3.10. Potential energy surface

for reaction between polyphenols

and free radical CH3OO•

18

reactants of about 9,6 - 17,5 kcal/mol. This proves that formed

phenoxyl free radicals are more stable and less react than CH3OO•

radicals.

From the comparison of the values in Table 3.14 and Figure 3.10,

all free radical scavenging reactions of polyphenols are exothermic

and thermodynamically favorable. With lower BDE, the hydrogen

abstraction reaction will be smaller energy barrier and stronger

exothermicity.

3.5.4. Reviews

In this study, the antioxidant ability of natural polyphenol

compounds have been studied using the computational chemistry

methods through two mechanisms HAT and SET-PT. The study

results showed that ortho-dihyroxyl structure has a very important

role in the mechanism of HAT. It is the reason that increase the

antioxidant ability of the hydroxyl group in the polyphenol

compounds. In addition, potential energy surface for reaction

between CH3OO• and polyphenol is also established. The reactions

for free radical scavenging of polyphenols are exothermic reactions

and are thermodynamically favorable

3.6. FUNCTIONALIZATION OF FULLERENE (C60) WITH

FLAVONOID MALONATE DERIVATIVES

3.6.1. Introduction

Based on the synthesis process described by Enes et al., the

diagram of the synthesis process of fullerene derivatives - flavonoids

is presented in Figure 3.13.

3.6.2. Bingel - Hirsch reaction

mechanism

Because of the C60 molecule has

2 types of bonds C-C including: the

bond (6,6) and the bond (5,6) (Figure

3.13), thus the products will have two

respective isomers, (6,6)-

C60C(COOCH3)2 and (5,6)-

C60C(COOCH3)2. The reaction paths

for the formation of isomeric

products of C60C(COOCH3)2 are

illustrated in Figure 3.14. Each

Figure 3.13. Bingel - Hirsch

reaction between and fullerene

derivatives malonate

[6,6]

[5,6

]

CC

Br

O

RO

OOMe

Br

RO OMe

O O

CC

O

RO

OOMe

-Br

R = Methyl (Me) :

R = Flavone :

R = Chalcone :

OH

OH

OOH

OH

R = Flavanone :

OH2C

OH

O

OH2C

O

O

OH2C

O

H

-CH3

19

isomer products will go through two the transition states (TS).

Comparing the energy

barrier of the reaction paths,

the product (6,6)-

C60C(COOCH3)2 is created

through the transition state

TS(6,6)-1 is most convenient,

energy barrier value of 17,6

kcal/mol. The three remaining

paths reaction (going

through the transition states

TS(6,6)-2, TS(5,6)-1 and TS(5,6)-2)

is not a priority because

there are higher barriers

energy with the value of 43,2; 34,4 and 49,0 kcal/mol.

From the resulting reaction energy diagram between dimethyl

bromomalonate anion and fullerene, we can conclude that the

cycloaddition reaction at the (6,6) bond is more favorable than one at

(5,6) bond and the reaction path which goes through the transition

state TS(6,6)-1 is thermodynamically favorable.

3.6.3. The cycloaddition reaction between bromocarbanion

originating from chalcone, flavone and flavanone

As can be seen in Figure 3.17, the

tendency is quite similar for all

reactions of flavonoid malonates with

fullerene. The first intermediates

namely Int-chalcone, Int-flavones

and Int-flavanones are more stable

than the reactants by amount of -

16,0; -12,3 and -13,7 kcal/mol.

Energy barriers of TS-chalcone, TS-

flavones and TS-flavanones are

16,8; 11,4; 16,3 kcal/mol,

respectively. Relative energy of the

complex products namely PC-

chalcone, PC-flavones and PC-

flavanones are predicted about -

Figure 3.14. Potential energy surface

for reaction reaction between fullerene

and dimethyl bromomalonate anion

Figure 3.17. PES of cycloaddition

reaction of C60 and the flavonoid

malonates

20

18,3; -15,8 and -14,3 kcal/mol in comparison to the reactants. The

products are yielded without transition states by an elimination of Br‒.

3.6.4. Reviews

Bingel - Hirsch reaction mechanism between fullerene and

dimethyl bromomalonate anion has been studied in detail using semi-

empirical method (PM6) combined with DFT. The study results show

that the reaction path goes through the transition state TS(6.6)-1 to form

the product (6,6)-C60C(COOCH3)2 is thermodynamically favorable. In

addition, the energy profile of fullerene functionalization from

malonate derivatives containing chalcone, flavone and flavanone are

also established. Obviously, the fullerene flavonoid conjugates were

produced via the Bingel-Hirsch mechanism and the theoretical results

in this section is quite suitable with the experimental procedures to

synthesize fullerene-flavonoid conjugates

3.7. ANTIOXIDANT ACTIVITIES OF FULLERENE

DERIVATIVES FROM CHALCONE, FLAVONE AND

FLAVANONE

3.7.1. Introduce

3.7.2. The antioxidant capacity of the title fullerene derivatives

via H-atom and electron transfer mechanism Table 3.18. BDE(O-H)s and IE of C60-chalcone, C60- flavones and C60-

flavanones

As can be seen in

Table 3.18, C60 affects

strongly on the BDE(O–

H) of the flavonoids.

This can be explained by

the π conjugated system

of C60. There is a

consistently significant

decrease of the calculated BDE(O–H)s for three fullerene conjugates.

It makes C60 flavonoid conjugates play a dual role of a powerful

chain-breaking antioxidant as well as a radical sponge. BDE(O-H)s

of C60-chalcone, C60-flavones and C60-flavanones are 66,5; 70,3 and

68,5 kcal/mol, respectively.

Ionization energy, another thermoparameter relates to the

antioxidant activity of a compound can also be seen from Table 3.18.

Hợp chấta BDE(O−H)b

- kcal/mol

IEc vertical

- eV

P-chalcone 66,5 (82,5) 8,97 [8,02]d

P-flavone 70,3 (82,6,) 8,96 [8,19] d

P-flavanone (ring A) 68,5 (83,7) 8,89 [8,00] d a C60-flavonoid conjugates also displayed in Fig.3.18. b Using the ONIOM((RO)B3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6);

Data in parentheses calculated in benzene solvent in kcal/mol. c Using PM6 method. d Data in bracket are the IEs of chalcone, flavone and

flavanone, respectively

21

Ionization energy determines the stability of an antioxidant

compound in an oxygen rich environment. In fact, the calculated IE

values of C60 flavonoid conjugates at the PM6 method are larger

those of the parent flavonoid (chalcone, flavone and flavanone) about

0.87 eV. This occurs due to the high electron affinity of C60, and as a

result, the loss of electron in C60-flavonoids is much difficult than the

parent compounds

3.7.3. Reviews

Our calculated BDE(O–H)s and IEs are the first theoretical

results reported on the fullerene-flavonoid conjugates. The strong

effect on the antioxidant activity due to the π-electron bond of

fullerene is clearly displayed via the decrease of BDE(O–H) and the

increase of the IEs in three fullerene flavonoid conjugates.

3.8. DESIGNING NOVEL ANTIOXIDANT OF FULLERENE

DERIVATIVES FROM ALTILIS J AND MANGOSTIN

3.8.1. Introduce

On the basis of results from

experimental and theoretical studies

of functionalization of fullerene

with flavonoid malonate

derivatives, we have designed a

new antioxidant on the fullerene

(C60) using computational chemistry

methods. Diagram of the synthesis

process is illustrated in Figure 3.20.

3.8.2. Functionalization of

fullerene with malonate

derivatives originated from altilis

J and mangostin

Following the results of the

previous study, we only focused on

reaction occurs in the bond (6,6)

between malonate derivatives originated from altilisin J and mangostin

with fullerene. Potential energy surface of the reaction between

fullerene and malonate derivatives is illustrated in Figure 3.21.

OH3CO

O O

+C60(CBr4, DBU, rt)

OH3CO

O O

OH3CO

O O

+C60(CBr4, DBU, rt)

OH3CO

O O

+C60(CBr4, DBU, rt)

OH3CO

O O

C60-Altilisin J

OH3CO

O O

OO

OH O

OCH3

OH

C60-Mangosteen-1

OO

OOH

OH

1

2

41

2

34

5

6

A

B 3

OO

OOH

OH

1

2

41

2

34

5

6

A

B 3

O

OH

O

O

H3CO OH

O

OH

O

O

H3CO OH

OO

OH O

OCH3

OH

C60-Mangosteen-2(1) (2)

(3)

B

B

B

B

12

3

12

3

1

2 3

1

2 3

Figure 3.20. Bingel - Hirsch

reaction between fullerene and

malonate derivatives

22

Observing Figure 3.21,

the intermediates namely

Int-1a, Int-2a and Int-3a are

more stable than the

reactants by amount -14,0; -

10,3 and –18,0 kcal/mol,

respectively. Energy barrier

of the transition states

namely TS-1, TS-2 and TS-

3 are 15,1; 11,2 and 15,4

kcal/mol, respectively.

Relative energy of complexes

products, Int-1b, Int -2b and

Int-3b compared to the

reactants: -13,2; -8,7 and -19,0 kcal/mol, respectively. The P-1, P-2

and P-3 products are yielded without transition states by an

elimination of Br‒, their relative energies are higher than the

reactants: 9,5; 8,3 and 7,3 kcal/mol.

3.8.3. Antioxidant ability of fullerene-altilisin J and fullerene-

mangostin

The data in Table 3.20 shows that fullerene greatly influences on

BDE(O-H) of mangostin and altilisin J with average reduction of

13,5 kcal/mol. This can be explained by the interaction of fullerene

molecule on the O-H bond. BDE(O-H)s of C60-mangostin-1, C60-

mangostin-2 and C60-altilisin J: 69,3; 67,7 and 65,3 kcal/mol,

respectively.

Ionization energy and electron affinity, another thermoparameter

relates to the antioxidant activity of a compound can also be seen

from Table 3.20. IE and EA of fullerene derivatives are significantly

larger than ones of mangostin and altilisin J. This phenomenon

occurs because the fullerene molecule has very high electron affinity.

The obtained results show that novel fullerene derivatives have high

antioxidant activity because of integrated properties of both fullerene

and phenolic compounds. Table 3.20. BDE(O-H),IE and EA of mangostin, altilisin J, C60-mangostin-

1, C60-mangostin-2 and C60-altilisin J

Figure 3.21 PES of the reaction between

malonate derivatives originated from

altilis J and mangostin and fullerene

23

3.8.4. Reviews

The new antioxidants

based on fullerene and

phenolic compounds

through the Bingel - Hirsch

reaction have been designed.

Potential energy surface for

reaction of fullerene and malonate derivatives originated from altilis

J and mangostin was established. The new fullerene derivative is

considered potentially high antioxidant through specific parameters

such as: BDE, IE and EA. The novel fullerene derivatives have high

antioxidant activity because of integrated properties of both fullerene

and phenolic compounds.

CONCLUSIONS

In this thesis, we have studied a systematic of antioxidant

polyphenol compounds extracted from Artocarpus altilis, the

pericarp of G. Mangosteen and fullerene - flavonoids derivatives

using the computational chemistry methods. In addition, we have

designed the new antioxidant compounds originated from nature

based on fullerene. Thus, the conclusions can be drawn as follows:

1. The accuracy and reliability of the ONIOM(ROB3LYP/6-

311++G(2df,2p):PM6) method were demonstrated through seven

different models. In particular, the ONIOM method with 1A model is

the best choice to calculate BDE(O-H) of phenolic compounds.

2. From the analysis and compare between calculated and

experimental values, we can conclude that the PM6 method is able to

provide reliable evaluation for the ionization energy in phenol

derivatives.

3. Theoretical calculations have been performed to predict the

antioxidant properties of phenolic compounds extracted from

Artocarpus altilis and the pericarp of G. Mangosteen through three

main reaction mechanisms: HAT, SETPT and SPLET. Based on the

BDE(O–H), compound S12; M10 and M11 is considered as a

Compounds BDE(O−H)a

kcal/mol

IEb vertical,

eV

EAb vertical,

eV

Mangostin 82,8 8,31 1,47

Altilisin J 77,3 8,08 2,14

C60-mangostin-1 69,3 8,90 3,53

C60-mangostin-2 67,7 8,91 3,56

C60-altilisin J 65,3 8,92 3,61 a Using model 1A and calculated at

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) level. b Using method PM6.

24

potential antioxidants with the estimated BDE value of 77,3; 82,3

and 82,8 kcal/mol in the gas phase, respectively.

4. Having studied the ability of CH3OO• radical scavenging of

some polyphenols using computational chemistry methods. Energy

barrier of the reaction between CH3OO• radical and altilisin J, -

mangostin, flavanone, chalcone, flavone quecertin corresponding

to the values of 15,3; 20,4; 18,4; 18,6; 19,7 and 16,1 kcal/mol,

respectively.

5. Theoretical calculations were performed to study the

mechanism of the Bingel - Hirsch reaction between dimethyl

bromomalonate anion and fullerene (C60). Because fullerene has

simultaneously two symmetrically unique, including (5,6) and (6,6)

bond, there will be two isomers corresponding products are formed.

The study results show that the cycloaddition reaction at the (6,6)

bond is more favorable than one at (5,6) bond and the reaction path

which goes through the transition state TS(6,6)-1 is thermodynamically

favorable. In addition, the energy profile of fullerene

functionalization from malonate derivatives containing chalcone,

flavone and flavanone are also established. The theoretical results of

the formation of fullerene-flavonoid conjugates at (6,6) bond via

Bingel - Hirsch mechanism is suitable with the experimental

procedures.

6. Antioxidant properties of C60-flavonoid conjugates were

computationally examined via their O−H bond dissociation

enthalpies (BDEs) and ionization energies (IEs) using two-layer

ONIOM and PM6 methods, respectively. BDE(O-H)s of C60-

chalcone, C60-flavones and C60-flavanones are 66,5; 70,3 and 68,5

kcal/mol, respectively. These values are much lower than

BDE(O−H)s of flavonoid compounds. However, IE of fullerene

derivatives are higher than one of the flavonoid (chalcone, flavones

and flavanones) about 0,87 eV. The strong effect on the antioxidant

activity due to the -electron bond of fullerene is clearly displayed

via the decrease of BDE(O−H) and the increase of the IEs in three

fullerene flavonoid conjugates.

7. New antioxidants based on fullerene and phenolic compounds

through the Bingel-Hirsch reaction have been designed. Potential

energy surface for reaction of fullerene and malonate derivatives

25

originated from altilis J and mangostin was established. Antioxidant

activity of these compounds were determined through two

mechanisms including hydrogen atomic transfer (HAT) and single

electron transfer (SET) with the typical parameters including bond

dissociation enthalpy (BDE), ionization energy (IE) and electron

affinity (EA). The obtained results show that novel fullerene

derivatives have high antioxidant activity because of integrated

properties of both fullerene and phenolic compounds.

ORIENTATION

The results achieved in the thesis has opened the most promising

research field could reach in future. Specific:

1. Further research on kinetics chemistry of the antioxidant

polyphenol compounds and fullerene derivatives.

2. Synthetic fullerene - polyphenol derivatives and bioactive test

in vivo and in vitro.

3. Combine experimental and theoretical methods to clarify the

antioxidant activity and mechanism of natural. On this basis can the

design and synthesis of new compounds with high antioxidant

capability.

26

LIST OF PUBLICATIONS 1. Nguyen Minh Thong, Thi Chinh Ngo, Duy Quang Dao, Tran Duong, Quoc

Tri Tran, Pham Cam Nam (2016), “Functionalization of fullerene via the

Bingel reaction with α-chlorocarbanions: an ONIOM approach”, Journal of

Molecular Modeling, 22, pp.113-121.

2. Nguyen Minh Thong, Duy Quang Dao, Thi Chinh Ngo, Trinh Le Huyen,

Pham Cam Nam (2016), “Antioxidant activities of [60]fullerene derivatives

from chalcone, flavone and flavanone: A ONIOM approach via H-atom and

electron transfer mechanism”, Chemical Physics Letters, 652, pp.56–61.

3. Nguyen Minh Thong, Thi Chinh Ngo, Truc Xuyen Nguyen Phan, Duy

Quang Dao, Truong Van Nam, Phan Thi Tuyet Trinh, Pham Cam Nam

(2015) “A Study of the Substituent Effects on the O−H Bond Dissociation

Enthalpies of Phenol Derivatives Using the ONIOM Method”, American

Journal of Chemistry, 5(4), pp.91-95.

4. Nguyen Minh Thong and Pham Cam Nam (2015) “Theoretical investigation

on antioxidant activity of phenolic compounds extracted from Artocarpus

altilis”, Springer International Publishing, 46, pp. 464-469.

5. Nguyen Minh Thong, Duong Tuan Quang, Ngoc Hoa Thi Bui, Duy Quang

Dao, Pham Cam Nam (2015), “Antioxidant properties of xanthones extracted

from the pericarp of Garcinia mangostana (Mangosteen): A theoretical

study”, Chemical Physics Letters, 625, pp. 30–35.

6. Nguyen Minh Thong, Tran Duong, Linh Thuy Pham, and Pham Cam Nam

(2014), “Theoretical investigation on the bond dissociation enthalpies of

phenolic compounds extracted from Artocarpus altilis using

ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p): PM6) method”, Chemical Physics

Letters, 613, pp. 139–145.

7. Nguyen Minh Thong and Pham Cam Nam (2016), “investigation of

functionalization on fullerene (c60) with flavonoid malonate derivatives by

using the computational chemistry method”, Journal of Science and

Technology – The University of Danang, 5(102), pp. 100.

8. Nguyen Minh Thong, Dao Duy Quang, Ngo Thi Chinh, Tran Duong, Pham

Cam Nam (2016), “Free radical scavenging by natural polyphenols: a

theoretical investigation”, Journal of Science- Hue University, 3(117).

9. Nguyen Minh Thong, Pham Le Minh Thong, Dinh Tuan (2016), “Designing

novel antioxidant of [60]fullerene derivatives from altilis j and mangostin: a

theoretical investigation”, Journal of Science and Technology,54.