cml.mu-sofia.bgcml.mu-sofia.bg/CML/assets/files/med-pregled-3-2017.pdf · МЕДИЦИНСКИ...

МЕДИЦИНСКИ УНИВЕРСИТЕТСОФИЯ ЦЕНТРАЛНА МЕДИЦИНСКА БИБЛИОТЕКА

ÌÅÄÈÖÈÍÑÊÈ ÏÐÅÃËÅÄ MEDICAL REVIEW

vol. LІІІ 2017 № 3

Редакционна колегия Проф. д-р М. Григоров (гл. редактор)

Проф. д-р М. Балева (зам. гл. редактор) Проф. д-р Е. Паскалев (научен секретар)

Проф. д-р Р. Аргирова Проф. д-р М. Боянов

Проф. Т. Веков Проф. д-р А. Гудев Проф. д-р И. Диков

Д-р Р. Икономов Д-р Й. Йорданов

Проф. д-р А. Йотов Доц. д-р Р. Коларов

Доц. д-р Л. Ламбрева Доц. д-р Е. Манов

Доц. д-р Б. Маринов Д-р М. Николова

Проф. д-р Г. Ончев Доц. д-р Пл. Попиванов

Доц. д-р Е. Стойнев Д-р Ж. Сурчева Д-р Л. Тачева

Доц. д-р А. Тончева Д-р С. Филчев

Доц. д-р Св. Христова Доц. д-р О. Чолаков Доц. д-р Зл. Янкова

Editorial Board Prof. М. Grigorov, M.D. (Editor-in-Chief) Prof. M. Baleva, M.D. (Deputy Editor-in-Chief) Prof. E. Paskalev, M.D. (Scientific Secretary)

Prof. R. Argirova, M.D. Prof. M. Boyanov, M.D. Prof. T. Vekov Prof. A. Gudev, M.D. Prof. I. Dikov, M.D. R. Ikonomov, M.D. Y. Yordanov, M.D. Prof. A. Yotov, M.D. Assoc. Prof. R. Kolarov, D.D.S. Assoc. Prof. L. Lambreva, M.D. Assoc. Prof. E. Manov, M.D. Assoc. Prof. B. Marinov, M.D. M. Nikolova, M.D. Prof. G. Onchev, M.D. Assoc. Prof. Pl. Popivanov, M.D. Assoc. Prof. E. Stoinev, M.D. Zh. Surcheva, M.D. L. Tacheva, M.D. Assoc. Prof. A. Toncheva, M.D. S. Filtchev, M.D. Assoc. Prof. Sv. Hristova, M.D. Assoc. Prof. O. Cholakov, M.D. Assoc. Prof. Zl. Yankova, M.D.

M. Banach, M.D., Poland Prof. A. Pezzano, M.D., Italy

Prof. J. Raboch, M.D., Czech Republic Prof. J. Schoenfeld, M.D., Israel

Редакционен съвет Проф. д-р М. Ачкова Проф. д-р В. Влахов Акад. д-р Д. Дамянов

Проф. д-р И. Карагьозов Проф. д-р Т. Лисичков Акад. д-р Вл. Овчаров Проф. д-р Св. Торбова

Чл.-кор. проф. д-р Н. Цанков Проф. д-р М. Цветков Проф. д-р Д. Чавдаров Проф. д-р Й. Шейтанов

Editorial Council Prof. M. Achkova, M.D. Prof. V. Vlahov, M.D. Acad. D. Damyanov, M.D. Prof. I. Karagyozov, M.D. Prof. T. Lisichkov, M.D. Acad. Vl. Ovcharov, M.D. Prof. Sv. Torbova, M.D. Corresp. memb. Prof. N. Tsankov, M.D. Prof. M. Tsvetkov, M.D. Prof. D. Chavdarov, M.D. Prof. Y. Sheytanov, M.D.

ИЗИСКВАНИЯ КЪМ АВТОРИТЕ

Обемът на предлаганите публикации е приблизително 10-12 стандартни машинописни страници (ст.м.с.) за ори-гинални статии; 15-17 ст.м.с. за обзори и до 5 ст.м.с. за реферати, рецензии, научни съобщения и др., като в този обем влиза всичко. (1 ст.м.с. = 1800 знака; 2,5 ст.м.с. съставят 1 печатна страница от списание формат А4.) Под имената на авторите се посочва местоработата им, обозначена с цифров индекс. Всяка статия и всеки литературен обзор са придружени от резюме в обем до 15 реда, в което се посочват: цел и обект на изследването, основни данни за методиката, резултати и изводи, както и от ключови думи. На английски език се превеждат заглавието, резюмето, ключовите думи, местоработата, а имената на авторите се транскрибират. Оригиналните научни статии включват задължително обособени раздели: "Материал и методи", "Резултати", "Об-съждане" и "Изводи". За всички жанрове се подразбира необходимостта от увод и дефинирана цел на изследването. Позоваванията на библиографските източници в текста се правят с цифровото им обозначение в квадратни скоби. Пристатийната библиография се подрежда по азбучен ред на фамилията на първия автор или по реда на цити-рането в текста. Изписването на всеки източник е на нов ред с арабска номерация. Данните се оформят по след-ния начин: – Статии: Автор(и). Заглавие на статията. Заглавие на списанието (съкратено по Index Мedicus), година, том (volumen), номер на книжката (брой) в скоби, страници (от-до). Пример: Yakub YN, Freedman RB, Pabico RC. Renal transplantation in systemic lupus erythematosus. Nephron, 1981, 27(1), 197-201. – Публикации от сборник: Автор(и). Заглавие. В: (за латиница In:) Заглавие на сборника. Поредност на изданието, редактори. Местоиздаване (град), издателство, година на издаването, страници (от-до). Пример: Wilkinson AH. Evaluation of the transplant recipient. In: Handbook of Kidney Transplantation. 2nd ed. G. M. Danovitch (Ed.). Boston, Little, Brown and Co., 1996, 109-122. – Книги: Автор(и). Заглавие. Местоиздаване (град), издателство, година на издаването, страници (от-до). Пример: Шейтанов Й. Системни васкулити. С., ЦИМ, 1997, 8-11. Ако авторите са до трима, се изписват фамилиите, последвани от инициалите им (без точки). Когато авторите са повече от трима, след името на третия се пише "и др." (за латиница – "et al."). Илюстративният материал (таблици, фигури, снимки) се представя вътре в текста със съответни заглавия и легенди на български език. Всеки ръкопис се придружава от авторска декларация, че материалът не е публикуван досега, освен като ре-зюме на съобщение, изнесено на научна проява. Материалите се изпращат на e-mail на организационния секретар или се предават на eлектронен носител и раз-печатка. ЗА ПОВЕЧЕ ИНФОРМАЦИЯ: http://www.medun.acad.bg/cmb_htm/Iziskvaniya-za-avtorite_palen_bg.html

REQUIREMENTS TO AUTHORS Volume of proposed publications is approximately about 10-12 standard typewriter pages (STPs) for original articles; about 15-17 STPs for reviews and not more than 5 STPs for synopsis of an article, recensions, scientific reports, etc. (the above volume includes all contents). 1 standard typewriter page = 1800 characters; 2.5 STPs form 1 printed page in a journal with А4 format. Under the names of authors it is written their place of work, designated by numeric index. Each article and each literature review are accompanied by abstract in a volume of not more than 15 lines, in which the following are specified: the aim and object of the study, main data for methodology, results and conclusions as well as key words. Title, abstract, key words, and place of work are translated in English and the names of authors are transcribed. Original scientific articles include necessarily the following separated sections: „Materials and Methods“, „Results“, „Discussion“ and „Conclusions“. For all genres the need of introduction and a defined aim of the study is assumed. References to bibliographic sources within text are designated by their numeric symbol in square brackets. Bibliography to an article is arranged either in alphabetical order according to the family name of the first author or according to the order of citation within the text. Each source is written on a new line with Arabic numbering. Data are formed in the following manner: – Articles: Author(s). Article title. Journal title (abbreviated on Index Мedicus), year, volume, number of publication (issue) in round brackets, pages (from–to). Example: Yakub YN, Freedman RB, Pabico RC. Renal transplantation in systemic lupus erythematosus. Nephron, 1981, 27(1), 197-201. – Publications from a collected book: Author(s). Title. In: Collected book title. Edition number, editors. Place of publication (city), publishing house, year of publication, pages (from–to). Example: Wilkinson AH. Evaluation of the transplant recipient. In: Handbook of Kidney Transplantation. 2nd ed. G. M. Danovitch (Ed.). Boston, Little, Brown and Co., 1996, 109-122. – Books: Author(s). Title. Place of publication (city), publishing house, year of publication, pages (from–to). Example: Sharma A. Textbook of Systemic Vasculitis. New Delhi, Jaypee Brothers Medical Publishers (P) Ltd., 2015, 20-30. If the authors are not more than three, then their family names followed by their initials (without full points) are written. If the authors are more than three, then after the name of the third author it should be written 'et al.'. Illustrative material (tables, figures, pictures) is presented within the text with the corresponding names and legends. Each manuscript is accompanied by an author's declaration that the material has not been published before, except as an abstract of report that is presented during a scientific event. Materials are sent to organizational secretary via e-mail or are delivered on electronic means and a hard copy. FOR MORE INFORMATION, PLEASE, REFER TO: http://www.medun.acad.bg/cmb_htm/requirements%20to%20 the%20autors%20-%20full.html

С Ъ Д Ъ Р Ж А Н И Е ОБЗОРИ A. Копчев и С. Монов. Серумни биомаркери при псориатичен артрит ........................................................................... 5 М. Пенчева, К. Кавалджиева, В. Лазаров, Н. Трифонова, И. Съинова, Е. Николова, Цв. Маркова

и Д. Димитрова-Диканарова. Роля на IL-18 във възпалението ............................................................................. 10 В. Манолов, Ю. Петрова, В. Василев, М. Петрова, Т. Кунчев, К. Цачев, Я. Желев, П. Желязков

и Л. Трайков. Роля на хепсидина в патогенезата на атеросклерозата.................................................................. 16 И. Манолов. Фармакологично изследване на изотопно белязани дълговерижни фенилалканови киселини

върху експериментални животни ............................................................................................................................... 24 ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ Ж. Стойкова, Л. Иванова, Д. Цанева-Дамянова и Цв. Костадинова. Хепатит Е вирусна инфекция

в Североизточна България ......................................................................................................................................... 30 Ю. Петрова, В. Манолов, С. Хаджидекова, В. Василев, К. Цачев, М. Петрова, Л. Трайков,

Б. Маринов, И. Богов, Г. Генчев и Р. Емилова. Оценка на серумни нива на хепсидин и VEGF при пациенти с исхемичен инсулт .............................................................................................................................. 35

М. Мухтаров, Г. Гачев и Т. Цветанова. Икономически немедицински загуби от кистна ехинококоза сред хората в България............................................................................................................................................... 38

Й. П. Йорданов и А. Шеф. Неоперативно подмладяване в областта на средната трета на лицето с помощта на пълнители на основата на хиалуронова киселина ......................................................................... 43

КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ М. Пишмишева, М. Баймакова, И. Цачев и И. Христова. Anaplasma phagocytophilum при български

пациенти – клинични случаи ....................................................................................................................................... 49 В. Велев. Случай на инфекциозен еритем, протекъл с чернодробно засягане ........................................................... 53 МЕНИДЖМЪНТ В ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО Т. Веков, Д. Цанова и Н. Велева. Анализ разход/ефективност на idelalisib за лечение на пациенти

с фоликуларен неходжкинов лимфом ....................................................................................................................... 56 LETTER TO THE EDITOR Н. Цекова-Трайкович, Г. Пехливанов, У. Волина, Г. Чернев. Преаурикуларно локализиран нодуларен

меланом в напреднала възраст ................................................................................................................................. 62 КЛИНИЧЕН ОБРАЗ У. Волина, Х. Кардозо и Г. Чернев. Еризипел и лимфедем............................................................................................ 65 Й. П. Йорданов, А. Шеф и Х. М. Ласо. Обширен келоид в областта на стернума ...................................................... 67

МЕДИЦИНСКИ ПРЕГЛЕД 3/2017

ISSN 1312-2193 УДК 61

Организационен секретар И. М и т е в а

Терминологичен контрол д-р Цв. В е л и к о в а

Стилова редакция и корекция И. М и т е в а

Редакция на англ. език В. К о л е в

Страниране М. А л е к с а н д р о в а

Web поддръжка д-р Ж. С у р ч е в а

Централна медицинска библиотека

1431 София, ул. "Св. Г. Софийски" № 1

тел. 02 952-23-93

е-mail: [email protected]

Мед. преглед

Мed. pregled

Списанието се обработва в БД

БЪЛГАРСКА МЕДИЦИНСКА ЛИТЕРАТУРА

и в CABI: Global Health Database

C O N T E N T S

REVIEWS

A. Kopchev and S. Monov. Serum biomarkers in psoriatic arthritis....................................................................................... 5

M. Pencheva, K. Kavaldzhieva, V. Lazarov, N. Trifonova, I. Sainova, E. Nikolova, Tz. Markovа

and D. Dimitrova-Dikanarova. Role of IL-18 in inflammation ........................................................................................ 10

V. Manolov, J. Petrova, V. Vasilev, M. Petrova, T. Kunchev, K. Tzatchev, Y. Jelev, P. Jeliazkov

and L. Traykov. Role of hepcidin in pathogenesis of atherosclerosis........................................................................... 16

I. Manolov. Pharmacological investigation of isotopically labelled long chain phenylalcanoic acids

on experimental animals................................................................................................................................................ 24

ORIGINAL ARTICLES

Zh. Stoykova, L. Ivanova, D. Tsaneva-Damyanova and Ts. Kostadinova. Hepatitis E virus infection

in Northeastern Bulgaria ................................................................................................................................................ 30

J. Petrova, V. Manolov, S. Hadjidekova, V. Vasilev, K. Tzatchev, M. Petrova, L. Traykov, B. Marinov,

I. Bogov, G. Gentchev and R. Emilova. Evaluation of the serum hepcidin and VEGF levels in patients

with ischemic stroke....................................................................................................................................................... 35

M. Muhtarov, G. Gachev and T. Tsvetanova. Economic non-medical losses due to human cystic

echinococcosis in Bulgaria ............................................................................................................................................ 38

Y. P. Yordanov and A. Shef. Nonsurgical rejuvenation of the middle third of the face

with hyaluronic acid fillers ............................................................................................................................................ 43

CASE REPORTS M. Pishmisheva, M. Baymakova, I. Tsachev and I. Christova. Anaplasma phagocytophilum among

Bulgarian patients: case reports .................................................................................................................................... 49

V. Velev. Case of infectious erythema with hepatic inflammation ....................................................................................... 53

MANAGEMENT IN HEALTHCARE T. Vekov, D. Canova and N. Veleva. A cost-effectiveness analysis of idelalisib for treatment of patients

with follicular non-Hodgkin's lymphoma ........................................................................................................................ 56

LETTER TO THE EDITOR N. Tsekova-Traykovich, G. Pehlivanov, U. Wollina, G. Tchernev. Late onset preauricular located

nodular melanoma ......................................................................................................................................................... 62

CLINICAL IMAGE

U. Wollina, J. C. Cardoso and G. Tchernev. Erysipelas and lymphedema ......................................................................... 65

Y. P. Yordanov, A. Shef and J. M. Lasso. Extensive sternum keloid scar .......................................................................... 67

Мед. преглед

Мed. pregled

МЕДИЦИНСКИ ПРЕГЛЕД, 53, 2017, № 3 5

СЕРУМНИ БИОМАРКЕРИ ПРИ ПСОРИАТИЧЕН АРТРИТ A. Копчев и С. Монов

Клиника по ревматология, Мeдицински университет – София

SERUM BIOMARKERS IN PSORIATIC ARTHRITIS A. Kopchev and S. Monov

Clinic of Rheumatology, Medical University – Sofia

Резюме: Псориатичният артрит е хронично възпалително автоимунно заболяване, характеризиращо се със засягане на опорно-двигателния апарат и мно-жество извънскелетни прояви. Ангажира до една трета от пациентите с psoriasis vulgaris. Биомаркерите са важна част от клиничната практика, тъй като позволяват точна оценка на болестния процес и ефекта от терапев-тична интервенция. Настоящият обзор описва потенциалните серумни би-омаркери, които биха могли да се използват за разграничаването на паци-ентите с кожно заболяване от тези с подлежаща мускуло-скелетна патоло-гия, за проследяване на болестната активност и терапевтичния отговор, за прогноза на радиографските увреждания.

Ключови думи: псориатичен артрит, псориазис, биомаркери, болестна активност, терапев-тичен отговор

Адрес за кореспонденция: Доц. д-р Симеон Монов, е-mail: [email protected]

Abstract: Psoriatic arthritis is a chronic inflammatory autoimmune disease characterized by damage to the musculoskeletal system and many non-skeletal manifesta-tions. Up to one third of patients with psoriasis vulgaris are affected. Biomarkers are an important part of clinical practice as they allow an accurate assessment of the disease process and the effect of а therapeutic intervention. This review describes the potential serum biomarkers that could be used to distinguish be-tween patients with skin disease from those with underlying musculoskeletal pa-thology, to track the disease activity and therapeutic response and to be used as surrogate markers of radiographic damage.

Key words: psoriatic arthritis, psoriasis, biomarkers, disease activity, therapeutic response

Address for correspondence: Assoc. Prof. Simeon Monov, M.D., e-mail: [email protected]

Псориатичният артрит (Psoriatic arthritis –

PsA) е хронично възпалително мускуло-скелетно заболяване, характеризиращо се със засягане на аксиалния скелет и периферните стави и извънставни прояви – псориазис, нокът-но засягане, ентезит, дактилит и увеит. Предвид разнообразните прояви, оценката на естестве-ния ход, активността, терапевтичния отговор и прогнозата на псориатичната болест са затруд-нени.

Откриването и внедряването на биомаркери би позволило персонализиране на поведението при пациенти със заболяване от този спектър.

Биомаркерът е биологична характеристика, която се измерва и оценява като индикатор за нормален биологичен процес, патологичен про-цес или фармакологичен отговор към терапев-тична интервенция. Биомаркерите могат да се използват за идентифициране на болестните рискови фактори и имунопатогенезата на забо-

ОБЗОРИ REVIEWS

6 А. Копчев и С. Монов. Серумни биомаркери при псориатичен артрит

ляването. Идеалният биомаркер трябва да бъде специфичен, чувствителен, репродуцируем, предиктивен и точен. Изследването трябва да бъде лесно и стандартизирано. За предпочита-не са биомаркери, намиращи се в достъпни за изследване проби – например урина или серум. Серумните биомаркери при PsA най-общо могат да бъдат разделени в 3 групи – такива, които различaват пациентите с кожна болест (cuta-neous-only psoriasis – PsC) от тези с PsA, за оценка на болестната активност, за прогноза на радиографските увреждания.

БИОМАРКЕРИ ЗА РАЗЛИЧАВАНЕ НА PSC ОТ PSA

При пациентите с PsC, посещаващи дерма-тологични клиники, има сравнително висока превалентност на недиагностициран PsA [1]. Това е от изключително значение, тъй като тези пациенти имат по-висока възпалителна актив-ност и по-лошо качество на живот спрямо паци-ентите с кожна болест [2]. Ранната диагноза на PsA може да предотврати ставното увреждане при тях.

С-реактивен протеин. С-реактивният про-теин (C-reactive protein – CRP) е острофазов ре-актант. До 50% от пациентите с PsA имат нор-мални нива на CRP и скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ). Тестовете за високочувст-вителен (high-sensitivity – hs) CRP засичат стой-ности (< 5 mg/l), като hs-CRP е чувствителен маркер за възпаление [3]. Анализ от голямо кли-нично проучване с Etanercept сочи, че пациенти-те с PsA и тези с висок индекс на телесна маса имат по-високи нива на hsCRP спрямо пациен-тите с PsC [4]. Така hs-CRP би могъл да се из-ползва за скринингов маркер сред пациентите с псориазис без затлъстяване.

Интерлевкин-6 (IL-6). IL-6 е типичен про-възпалителен цитокин. G. Alenius и сътр. уста-новяват по-високи нива на цитокина при паци-енти с PsA спрямо тези с PsC [5].

БИОМАРКЕРИ, СВЪРЗАНИ С КОСТНИЯ И ХРУЩЯЛНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ

Някои протеини, свързани с костното и хру-щялното разграждане също могат да отграничат пациентите с мускулоскелетно ангажиране. Ре-зултатите от проучване на V. Chandran и сътр., включващо 26 пациенти с PsC, 26 с PsA и 26 здрави контроли, показват, че при пациентите с PsA са налице по-високи нива на hs-CRP, osteoprotogerin (OPG), matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) и отношението на С-propeptide на кола-ген тип II (СPII) към колагеновите фрагменти

Col2-3/4C (C2C). Авторите установяват още, че повишените стойности на RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B ligand), MMP-3 и COMP (Cartilage Oligomeric Matrix Protein) са свързани с наличието на псориатична болест [6].

MMP-3, известна още като стромелизин-1, е ензим, който играе важна роля в костната и хру-щялната деструкция. Тя разгражда различни компоненти на есктрацелуларния матрикс и може да активира други металопротеинази. В проучва-ния предимно при пациенти с ревматоиден арт-рит (rheumatoid arthritis – RA) MMP-3 се предлага като синовиален маркер за възпаление, който корелира със СУЕ, СRP и нивата на IL-6 [7].

OPG, или т. нар. инхибиторен фактор на ос-теокластогенезата, е член 11В от суперфамили-ята на рецепторите за TNF. Той блокира дифе-ренциацията на остеоластните прекурсори и по-тенциално може да служи като маркер за периос-тит и ново костно формиране, което e уникална черта на PsA спрямо останалите възпалителни артрити, непринадлежащи към групата на спон-дилоартропатиите (напр. RA, подагра). J. Grisar и сътр. (2002) установяват в свое проучване пови-шени нива на OPG при пациенти с PsA [8].

Хрущялната деструкция и ремоделиране са отличителна черта на възпалителните артропа-тии. Продуктите, свързани с този процес, се осво-бождават в серума, като по този начин могат да служат като биомаркери на артрита. Ставният хрущял се състои от фибриларна мрежа на база-та на колаген тип II, свързан с агрекан – вид про-теогликан [9]. При разграждането на колаген тип II от колагеназите се генерират неоепитопите Col2-3/4 long mono (C2C) и Col2-3/4 short mono (C1-C2). В същото време хондроцитите усилват синтеза на проколаген – CPII. Отношението CPII/C2C отразя-ва баланса между синтеза на колаген тип II и не-говото разграждане. Този баланс е по-информати-вен от самостоятелните стойности на двата био-маркера и корелира с CRP [10, 11].

Хрущялният олигомерен матриксен протеин (COMP) е известен още като тромбопластин 5. Участва във формирането на колаген тип I и II фибрили, свързва се с агрекана – основен ком-понент на хрущялния матрикс. COMP се счита за маркер на хрущялното разрушаване. Освен в хрущяла, протеинът е идентифициран в лига-менти, менискус, сухожилия, остеобласти, съдо-ва гладка мускулатура [12]. Важно е да се отбе-лежи, че и дермалните фибробласти експреси-рат COMP, което може да обясни резултатите на G. Dodge и сътр. [13].

RANKL, като протеин от суперсемейството на tumor necrosis factor (TNF) участва в костното ре-моделиране и играе ключова роля в патогенезата


при възпалителните ставни заболявания, водещи до костна загуба – ерозивни промени [14].

СЕРУМНИ БИОМАРКЕРИ ЗА БОЛЕСТНА АКТИВНОСТ

Ангиогенезата играе централна роля в раз-витието на псориатичната болест. Съдови на-рушения се установяват както в псориатичните плаки, така и в синовиалната мембрана. Най-специфичният ангиогенен цитокин за ендотел-ните клетки, който играе важна роля за тяхната структура и функция, е съдовият ендотелен рас-тежен фактор – vascular еndothelial growth factor (VEGF). Установена е свръхекспресия на VEGF както в кожните плаки, така и в серума на паци-енти с psoriasis vulgaris, като нивата му корели-рат с болестната активност. При болните с PsA съществува тясна връзка между повишените нива на VEGF в синовиалната течност и сино-виалната съдова морфология [15-18]. Проучва-нията относно серумните нива на VEGF при PsA са оскъдни, но повечето съобщават повишени нива на цитокина [19, 20].

A. Fink и сътр. изследват нивата на VEGF при пациенти с активен PsA (14 пациенти), неак-тивен PsA (14 пациенти) и здрави контроли (9 участници) и установяват, че пациентите с акти-вен PsA имат значително по-високи стойности на VEGF спрямо неактивните пациенти и здра-вите контроли. Нивата на цитокина са сравними между пациентите в последните две групи. VEGF корелира позитивно със СУЕ, Health Assessment Questionaire (HAQ), Psoriatic Area Severity Index (PASI) и оценката на болестта по визуална аналогова скала (VAS) [21].

Нивата на MMP-3 също имат връзка с бо-лестната активност, като рандомизирано плаце-бо-контролирано проучване на A. van Kuijk и сътр. сочи намаляване стойностите на този про-теин след четириседмична терапия с Аdalimu-mab. Авторите установяват и покачване на се-румните нива на протеина Melanoma Inhibitory Activity (MIA). MIA е маркер на хондроцитния анаболизъм и е потиснат при изразена провъз-палителна аткивност. Получените резултати да-ват основание на авторите да направят обоб-щението, че MMP3 и MIA, заедно с други био-маркери, могат да бъдат използвани за оценка както на болестната активност, така и за раз-личване на активна от неактивна терапевтична интервенция [22, 23].

Проучване на E. Cauza и сътр. сочи намаля-ване на серумните нива на COMP при 9 пациен-ти с PsA, лекувани с Infliximab в продължение на 6 седмици [24]. M. Skoumal и сътр. също откри-

ват повишени нива на COMP при пациентите с PsA. Авторите установяват и корелация на ни-вата на СОМР с компонентите на възпалител-ния процес – СУЕ, CRP, брой оточни и брой бо-лезнени стави. Не се установява статистически значима разлика между пациентите с PsA и PsC, което се обяснява с факта, че COMP се експресира и от дермалните фибробласти [25].

Изследване на A. Mastroianni и сътр. открива и други потенциални биомаркери за болестна активност при пациенти с PsA. Изследвани са 20 пациенти с PsA, при които е провеждано лече-ние с Infliximab в продължение на 30-42 седми-ци. Отчетените резултати показват понижаване както на серумните нива на VEGF, IL-6, така и на фибробластния растежен фактор (fibroblast growth factors – FGF) и Е-селектина [26].

Австрийски мултицентров екип установява връзка между серумните нива на С3 компонента от системата на комплемента и Psoriatic ArthritiS Disease Activity Score (PASDAS), оценката на пациента и оценката на лекаря за болестта, броя оточни стави, кожното засягане, нивата на СУЕ, СRP и физикалния компонент на въпрос-ника Short Form 36 (SF-36) [27]. Подобни резул-тати отчитат M. Chimenti и сътр., които просле-дяват 55 подлежащи на анти-TNF терапия паци-енти с PsA в рамките на 22 седмици. Получени-те нива на комплемента при тези пациенти са сравнени с тези при 30 здрави контроли. Резул-татите показват, че базовите нива на С3 и С4 са значително по-високи спрямо тези на контроли-те, като в хода на анти-TNF терапията намаля-ват до нормални [28].

БИОМАРКЕРИ ЗА РАДИОГРАФСКА ПРОГРЕСИЯ

Радиографската прогресия при PsA настъп-ва по-бавно от тази при RА. Анализ на северно-американския регистър CORRONA сочи нама-лена превалентност на ерозии при PsA в срав-нение с RА. В кохорта от пациенти с ранен PsA (давност на заболяването < 2 г.) при 27% се ус-тановяват ерозии. Този процент нараснал до 47% на втората година. Периостит е установен само при 19% в началото и при 29% на втората година [29].

В проучване на А. Anandarajah и сътр. при пациенти, лекувани с Еtanercept, се установява намаляване на остеокластните прекурсори в хода на лечението. Не е намерена връзка меж-ду наличието и нивата на тези прекурсори и го-лемината на зоните на костномозъчен едем на магнитнорезонансна томография [30].

N. Dalbeth и сътр. докладват за повишени нива на Dickkopf-свързан протеин-1 и стимули-

8 А. Копчев и С. Монов. Серумни биомаркери при псориатичен артрит

ращ макрофагеалната колония фактор (M-CSF) при пациенти с псориазис спрямо контроли. Ни-вата на M-CSF и RANKL са свързани с наличие-то на ерозии, стесняване на ставната междина и остеолиза [31].

Костната алкална фосфатаза също би могла да има роля като биомаркер при оценка на ра-диографското увреждане. Изследване на С. Ng и сътр. при пациенти с PsA и RА, започващи те-рапия с анти-TNF препарат, установява, че как-то преди, така и след терапията, нивата на кост-ната алкална фосфатаза са повишени. Данните дават основание да се предположи, че при тези пациенти деструктивните промени са съпрово-дени с ново костно формиране [32].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Серумните биомаркери при PsA биха могли да бъдат използвани като лесен и достъпен ин-струмент, наред с клиничните и образните из-следвания, за скриниране на пациентите с псо-риазис вулгарис за PsA/артропатия, за оценка на болестната активност и терапевтичния отго-вор, както и за прогноза на радиографските ре-зултати. Тъй като голяма част са свързани ди-ректно с патологичните процеси при псориатич-ната болест, могат да бъдат използвани за тес-тване на нови лекарствени молекули.

Библиография

1. Radtke M, Reich K, Blome C et al. Prevalence and clinical features of psoriatic arthritis and join complaints in 2009 pa-tients with psoriasis: Results of a German national survey. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2009; 23:683-691.

2. Reich K, Krüger K, Mössner R, Augustin M. Epidemiology and clinical pattern of psoriatic arthritis in Germany: a pro-spective interdisciplinary epidemiological study of 1511 pa-tients with plaque-type psoriasis. Br J Dermatol, 2009, 160:1040-1047.

3. Ridker P, Morrow D. C-reactive protein, inflammation, and coronary risk. Cardiol Clin, 2003, 21:315-325.

4. Strober, B, Teller C, Yamauchi P et al. Effects of etanercept on C-reactive protein levels in psoriasis and psoriatic arthri-tis. Br J Dermatol, 2008; 159:322-330.

5. Alenius G, Eriksson C, Rantapaa S. Interleukin-6 and solu-ble interleukin-2 receptor alpha – Markers of inflammation in patients with psoriatic arthritis? Clin Exp Rheumatol, 2009; 27:120-123.

6. Chandran V, Cook R, Edwin J et al. Soluble biomarkers differentiate patients with psoriatic arthritis from those with psoriasis without arthritis. Rheumatology, 2010; 49:1399-1405.

7. Ribbens C, Porras M, Franchimont N et al. Increased matrix metalloproteinase-3 serum levels in rheumatic diseases: re-lationship with synovitis and steroid treatment. Ann Rheum Dis, 2002, 61:161-166.

8. Grisar J, Bernecker P, Aringer M et al. Ankylosing spondy-litis, psoriatic arthritis, and reactive arthritis show increased

bone resorption, but differ with regard to bone formation. J Rheumatol, 2002, 29:1430-1436.

9. Poole A. Biochemical/immunochemical biomarkers of os-teoarthritis: utility for prediction of incident or progressive os-teoarthritis. Rheum Dis Clin North Am, 2003, 29:803-818.

10. Poole A, Koopman W. Cartilage in health and disease. – In: Arthritis and Allied Conditions: a Textbook of Rheumatology, 2001, 14th ed., Philadelphia Lippincott, Williams & Wilkins, 226-284.

11. Kim, T, Stone M, Payne U et al. Cartilage biomarkers in ankylosing spondylitis: relationship to clinical variables and treatment response. Arthritis Rheum, 2005, 52:885-891.

12. Tseng S, Reddi A, Di Cesare P. Cartilage Oligomeric Matrix Protein (COMP): A Biomarker of Arthritis. Biomark Insights. 2009; 4:33-44.

13. Dodge G, Hawkins D, Boesler E et al. Production of cartilage oligomeric matrix protein (COMP) by cultured human dermal and synovial fibroblasts. Osteoarthr Cartil, 1998, 6:435-440.

14. Leibbrandt A, Penninger J. RANK/RANKL: regulators of immune responses and bone physiology. Ann N Y Acad Sci, 2008, 1143:123-150.

15. Detmar M, Brown L, Claffey K et al. Overexpression of vas-cular permeability factor/vascular endothelial growth factor and its receptor in psoriasis. J Exp Med, 1994; 180;1141-1146.

16. Reece R, Canete J, Parsons W et al. Distinct vascular pat-terns in the synovitis in psoriatic, reactive and rheumatoid ar-thritis. Arthritis Rheum, 1999; 42:1481-1485.

17. Espinoza L, Vasey F, Espinoza C et al. Vascular changes in psoriatic synovium: a light and electron microscopic study. Arthritis Rheum, 1982; 25:677-684.

18. Fearon U, Griosios K, Fraser A et al. Angiopoietins, growth factors, and vascularmorphology in early arthritis. J Rheu-matol, 2003; 30:260-8.

19. Drouart M, Saas P, Billot M et al. High serum vascular endo-thelial growth factorcorrelates with disease activity of spondylarthropathies. Clin Exp Immunol, 2003; 132:158-62.

20. Ballara S, Taylor PC, Reusch P et al. Raised serum vascular endothelial growthfactor levels are associated with destruc-tive change in inflammatory arthritis. Arthritis Rheum, 2001; 44:2055-64.

21. Fink AM, Cauza E, Hassfeld W et al.Vascular endothelial growth factor in patients with psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol, 2007; 25: 305-308.

22. van Kuijk AW, DeGroot J, Koeman RC et al. Soluble bio-markers of cartilage and bone metabolism in early proof of concept trials in psoriatic arthritis: Effects of adalimumab versus placebo. PLoS One, 2010; 5(9) pii:e12556.

23. Vandooren B, Cantaert T, van Lierop MJ et al. Melanoma Inhibitory Activity, a biomarker related to chondrocyte anabo-lism, is reversibly suppressed by proinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2009, 68(6):1044-50.

24. Skoumal M, Haberhauer G, Fink A et al. Increased serum levels of cartilage oligomeric matrix protein in patients withpsoriasis vulgaris: a marker for unknown peripheral joint involvement? Clin Exp Rheumatol, 2008, 26:1087-90.

25. Cauza E, Hanusch-Enserer U, Frischmuth K et al. Short-term infliximab therapy improves symptoms of psoriatic ar-thritis and decreases concentrations of cartilage oligomeric matrix protein. J Clin Pharm Ther, 2006, 31:149-52.

26. Mastroianni, A, Minutilli E, Mussi A et al. Cytokine profiles during infliximab monotherapy in psoriatic arthritis. Br J Dermatol, 2005, 153, (3), 531-536.


27. Kerschbaumer, A, Fenzl K, Weber M et al. Serum Comple-ment C3 Component As a Potential Disease Activity Marker in Psoriatic Arthritis; 2016 ACR/ARHP Annual Meeting; Ab-stract number: 1677.

28. Chimenti MS, Perricone C, Graceffa D et al. Complement system in psoriatic arthritis: a useful marker in response prediction and monitoring of antiTNF treatment. Clin Exp Rheumatol, 2012; 30:23-30.

29. 29 Reddy SM, Anandarajah AP, Fisher MC et al. Compara-tive analysis of disease activity measures, use of biologic agents, body mass index, radiographic features, and bone density in psoriatic arthritis and rheumatoid arthritis patients followed in a large U.S. disease registry. J Rheumatol, 2010; 37:2566-72.

30. Anandarajah AP, Schwarz EM, Totterman S et al. The effect of etanercept on osteoclast precursor frequency and en-hancing bone marrow oedema in patients with psoriatic ar-thritis. Ann Rheum Dis, 2008; 67:296-301.

31. Dalbeth N, Pool B, Smith T et al. Circulating mediators of bone remodeling in psoriatic arthritis: Implications for disor-dered osteoclastogenesis and bone erosion. Arthritis Res Ther, 2010; 12:R164.

32. Ng CT, Gibbs A, Murray B et al. Bone biomarkers and bone density measurements in patients with inflammatory arthritis prior to and following anti-TNF therapy [abstract]. Arthritis Rheum, 2008; 58 Suppl:S56.

Постъпил за печат на 5 април 2017 г.

МЕДИЦИНСКИ УНИВЕРСИТЕТ – СОФИЯ

ЦЕНТРАЛНА МЕДИЦИНСКА БИБЛИОТЕКА

ул. "Св. Г. Софийски" № 1, 1431 София

(02) 952-23-93, (02) 952-16-45, (02) 952-05-09, (02) 952-59-20; http://www.mu-sofia.bg

Периодични издания, реферирани в чужди БД

Заглавие Обработва се във: Уеб страница

1. Acta Medica Bulgarica (на англ. език)

– Scopus

– CABI: Global Health Database

– Open Access

http://www.medun.acad.bg/cmb_htm/AMB/index.html

2. Медицински преглед (междуна-родна редколегия)


http://www.medun.acad.bg/cmb_htm/mpreg/index_bg.html

3. Обща медицина (международ-на редколегия)

– Scopus – EMBASE Excerpta Medica

http://www.medun.acad.bg/cmb_htm/Obsta_Medicina/index.htm

4. Сестринско дело – CABI: Global Health Database

http://www.medun.acad.bg/cmb_htm/Sestrinsko_delo/index.html

5. Сърдечно-съдови заболявания (международна редколегия)


http://www.medun.acad.bg/cmb_htm/SSZ/index.htm

ОТ СПИСАНИЯТА НА Дружествата, издавани от ЦМБ:

Българска кардиология – EMBASE/ExcerptaMedicaDatabase

Нефрология, диализа и трансплантация – EMBASE/ExcerptaMedicaDatabase

Ревматология – EMBASE/ExcerptaMedicaDatabase

10 МЕДИЦИНСКИ ПРЕГЛЕД, 53, 2017, № 3

РОЛЯ НА IL-18 ВЪВ ВЪЗПАЛЕНИЕТО М. Пенчева1, К. Кавалджиева1, В. Лазаров1, Н. Трифонова1, И. Съинова2,

Е. Николова2, Цв. Маркова3 и Д. Димитрова-Диканарова1

1Катедра по биология, Медицински университет – София 2Институт по експериментална морфология и антропология с музей, БАН – София

3Катедра по фармакология и токсикология, Медицински университет – София

ROLE OF IL-18 IN INFLAMMATION M. Pencheva1, K. Kavaldzhieva1, V. Lazarov1, N. Trifonova1, I. Sainova2,

E. Nikolova2, Tz. Markovа3 and D. Dimitrova-Dikanarova1

1Department of Biology, Medical University – Sofia 2Institute of Experimental Morphology and Anthropology with Museum, Bulgarian Academy of Sciences – Sofia

3Department of Pharmacology and Toxicology, Medical University – Sofia

Резюме: В обзора се разглежда ролята на IL-18 във възпалението. Възпалението като защитен механизъм на организма води до освобождаване на различни медиа-тори, включително цитокини. IL-18 е член на IL-1 семейството и най-вероятно играе съществена роля във възпалителния процес. IL-18 действа главно вър-ху Th1 лимфоцитите, продуциращи IFN-γ в присъствието на IL-2 или IL-12, за да се засили тяхната трансформация и преживяемост. В допълнение, IL-18 индуцира продукцията на цитокини и усилва цитотоксичното действие на лимфоцитите. Характерно за IL-18 и IL-1β е, че те се активират от вътрекле-тъчни мултимолекулни комплекси, т.нар. инфламазоми. Инфламазомите кон-тролират активността на каспаза-1, която разцепва неактивните прекурсори про-IL-1β и про-IL-18, за да се произведат биологично активните им форми. В литературата има много малко данни за точния механизъм, обуславящ въз-действието на IL-18 върху таргетните клетки, както и ролята на този интерлев-кин във възпалението. Във връзка с това в настоящия обзор се фокусираме върху механизмите, обуславящи ефекта на IL-18 върху лимфоцитите, както и върху биологичната и патологичната роля на IL-18 в сравнение с другите чле-нове на IL-1 семейството.

Ключови думи: възпаление, цитокини, IL-18, инфламазома, каспаза-1, клетъчна сигнализация

Адрес за кореспонденция: Магдалена Пенчева, Катедра по биология, Медицински университет, ул. „Здраве’’ 2, 1431 София, e-mail: [email protected]

Abstract: This review focuses on the role of IL-18 in inflammation. The inflammation as a protective response of the body leads to the release of inflammatory mediators including cytokines. IL-18 is a member of the IL-1 family and most likely plays essential role during the inflammatory reactions. IL-18 acts on Th1 lymphocytes that are mainly producing IFN-γ in the presence of IL-2 or IL-12 to enhance their augmentation and also their survival. In addition, IL-18 induces production of cytokines and increases cytotoxic activity of lymphocytes. Typical of IL-18 and IL-1β is that they are activated by intracellular multi-molecular complexes, called inflammasomes. Inflammasomes control activity of caspase-1, which cleaves the inactive precursor pro-IL-1β and pro-IL-18, to produce the biologically active forms. In the literature there is a little bit of information on the exact mechanism underlying the efficacy of IL-18 on its target cells and the role of this interleukin in inflammation. Because of this, in this review we focus on the mechanisms underlying the effect of IL-18 on lymphocytes as well as on the biological and pathological role of IL-18 in comparison with other members of the IL-1 family.

Key words: inflammation, cytokines, IL-18, inflammasome, caspase-1, cell signaling

Address for correspondence: Magdalena Pencheva, Department of Biology, Medical University, 2, Zdrave St., Bg – 1431 Sofia, e-mail: [email protected]

М. Пенчева и др. Роля на IL-18 във възпалението 11

За поддържането на хомеостазата човешки-ят организъм трябва да реагира на различни физиологични и увреждащи фактори, като нап-ример ултравиолетова радиация, активни фор-ми на кислорода (Reactive oxygen species, ROS), инфекции, които водят до локално възпаление. Възпалението е механизъм на вродената защи-та на организма, който се стреми да намали вредното въздействие на тези фактори и да възстанови хомеостазата. Различни медиатори участват в усилването или потискането на въз-палението. Цитокините от семейството на IL-1, играят съществена роля по време на възпали-телния процес [4, 14, 29, 46]. Те са сходни по-между си по отношение на молекулната си структура, структурата на рецепторите и сиг-налната трансдукция. Те се различават по роля-та си във възпалителния процес, тъй като тех-ните рецептори върху таргетните клетки са раз-лично експресирани [4, 14, 29, 46].

Значителен прогрес е постигнат в изяснява-нето на регулаторната роля на семейството на IL-1 цитокините във възпалителния процес [14, 46]. Въпреки натрупаните познания, някои на-рушения в регулацията на възпалителния про-цес не са достатъчно изяснени. Затова е необ-ходимо да се установи конкретната функция на всеки цитокин от семейството на IL-1. В настоя-щия обзор са разгледани механизмите, обусла-вящи ефекта на IL-18 върху лимфоцитите, както и биологичната и патологичната роля на IL-18, която е сравнена с тази на други членове на IL-1 семейството.

IL-1α и IL-1β действат върху Th17 клетките, които от своя страна спомагат за активирането и диференцирането на неутрофилите [3, 9, 49]. IL-33 се освобождава от увредени или некроти-зирали клетки и вероятно участва във фиброза-та и заздравяването на рани [28]. Трябва да се отбележи, че каспаза-1 разцепва неактивните прекурсори про-IL-1β и про-IL-18, за да се про-изведат биологично активните форми IL-1β и IL-18, а инактивира IL-33. Първите изследвания, свързани с откриването на IL-1 семейството, са направени в периода 1943-1948 от Menkin и Beeson. Те изследват патогенезата на треската и свойствата на протеините, които се отделят в резултат от нея [11]. По-късно се въвежда тер-минът интерлевкин, който има за цел да даде описание на големия брой разтворими фактори, които се отделят от макрофаги и лимфоцити [11]. Oт 11-те члена на IL-1 семейството, IL-1β, IL-18 и вероятно IL-37 се активират посредством инфламазоми, които представляват вътрекле-тъчни мултимолекулни комплекси, контролира-щи активността на каспаза-1 на вродения иму-

нитет [22]. Те се активират от клетъчни инфек-ции или стрес [45]. Техните компоненти се са-мосглобяват и олигомеризират. Това води до активиране на каспаза-1 и съзряване на про-IL-1β и про-IL-18 в биоактивни цитокини [21]. По време на възпалението IL-1β регулира проли-ферацията на клетки, произвеждащи IL-17. IL-18 действа предимно на Th1 лимфоцитите, проду-циращи IFN-γ в присъствието на IL-2 или IL-12, за да се засили тяхната пролиферация и дифе-ренциация, а също така и тяхната преживяе-мост. В допълнение, IL-18 индуцира продукция-та на цитокини и усилва цитотоксичната актив-ност на лимфоцитите. В литературата има мно-го малко данни за точния механизъм, обусла-вящ ефективността на IL-18 върху таргетни клетки, както и предполагаемата ключова роля на този интерлевкин във възпалението [1, 13, 33].

Фиг. 1. Механизъм на действие на IL-1β и IL-18. Когато клетката е подложена на различни външни стимули, се самосглобява надмолекулен протеинов комплекс, наре-чен инфламазома (NLRP3, ASC и прокаспаза-1). От предшествениците про-IL-1β и про-IL-18 се получават биологично активните им форми IL-1 и IL-18. Активира-ните таргетни клетки се диференцират до ефекторни клетки и започват да секретират IFN. Ефектът от това се изразява във фагоцитоза на патогени, активиране на макрофаги и действие върху заразени и туморни клетки. Модифицирана по [55]


Всеки член на IL-1 семейството действа върху ефекторните клетки, свързано с други стимули. IL-12 и IL-18 подпомагат Th1 предшест-вениците в тяхната пролиферация и в произ-водството на IFN-γ. IL-1α и IL-1β в присъствието на IL-6, IL-21, в комбинация с IL-2 или IL-7 сти-мулират Th17 клетките да секретират IL-17 и IL-33. IL-2 или IL-7 индуцират пролиферацията на Th2 лимфоцити и мастоцити и секрецията на ци-токини от тях. IL-37 се свързва с IL-18Rd, като по този начин потиска възстановяването на IL-1β и така регулира възпалението (фиг. 1).

IL-18 е открит през 1995 г. и е наречен пър-воначално IFN-γ-индуциращ фактор. При този цитокин липсва сигнална последователност и изисква IFN-γ-конвертиращ ензим (ICE, каспаза-1) за своето узряване [16]. Механизмът, по който каспаза-1 активира про-IL-18 до активен IL-18, е дълъг и сложен процес. През 2002 г. Martinon et al. откриват каспаза-1-активиращия протеинен комплекс, изграден от NLRP-3 (NLR family pyrin domain containing 3), ASC-адапторна молекула и каспаза-1 [30]. Те наричат този протеинов комп-лекс инфламазома. Активираните инфламазоми превръщат проинфламаторните цитокини IL-1β и IL-18 в зрели форми. Много проучвания показ-ват, че инфламазомите имат ключова роля в патогенезата на редица заболявания. Внимани-ето на учените е насочено към регулиране на активирането на инфламазомите. IL-1β е уста-новен като участник в активирането на инфла-мазомите, а на IL-18 е обърнато по-малко вни-мание. Вероятно това се дължи на факта, че физиологичната роля на IL-18 е недостатъчно изяснена в сравнение с тази на IL-1β. Въпреки че и двата цитокина IL-1β и IL-18 се преобразу-ват в биологично активни форми чрез инфлама-зомите, про-IL-1β се нуждае от TLR4 рецепторен сигнал, преди да бъде активиран. IL-18 се експ-ресира конституитивно в клетките [42]. Това во-ди до предположението, че разцепването и сек-рецията му предхождат тези на IL-1β по време на възпалителния процес. Следователно IL-18 има способността да отговаря на различни сиг-нали в началните фази на възпалителния про-цес. Няма доказателства за едновременно пре-образуване на IL-1β и IL-18 в зрели форми в ед-на и съща клетка. IL-1β се продуцира от макро-фагите, а IL-18 от дендритните клетки. Тези два цитокина имат различна роля по време на възпалeнието. Това налага по-задълбочено из-следване на регулацията при продукцията на IL-1β и IL-18 на клетъчно ниво.

Активирането на инфламазомата е подобно на това на апоптозомата, като в тези процеси участва CARD (Caspase Activation and Recruit-

ment Domain) [31]. Апоптозомата участва в прог-рамираната клетъчна смърт, а инфламазомата води до клетъчна смърт, наречена пироптоза [7, 32, 44]. Въпреки че и двата процеса водят до клетъчна смърт, апоптозата е зависима от кас-паза-3 и каспаза-9, докато в пироптозата участ-ва каспаза-1. Пироптозата споделя уникални характеристики както с апоптозата, така и с нек-розата. Процесът пироптоза се наблюдава в макрофаги и дендритни клетки. Тя би могла да бъде механизъм за елиминиране на вътрекле-тъчни патогени. По време на пироптозата уми-ращите клетки освобождават в цитозола моле-кули, включващи цитокини като IL-1β и IL-18. Някои инфламазоми индуцират смъртта и на двата типа клетки и секрецията на IL-1β и IL-18, докато други секретират цитокини, без да нас-тъпва клетъчна смърт [7, 32, 44]. Тази роля би трябвало да се припише на различната субкле-тъчна локализация на всяка от инфламазомите. Най-вероятно продукцията на IL-1β, секрецията на IL-18 и пироптозата са взаимно изключващи се и се регулират по различен механизъм.

IL-18 може да бъде активиран от други про-теази освен каспаза-1, напрмер от протеиназа 3 [48], химаза [37] и гранзим В [38]. Установено е че епителни клетки и клетъчни линии, костиму-лирани с неутрофил протеиназа 3 (PR3) и липо-полизахариди (Lipopolysaccharides, LPS) консти-туитивно експресират IL-18. Каспаза-1 не е отк-рита в клетките, а индуцирането на IL-18 не се инхибира от инхибитор на каспаза-1. Това по-казва, че PR3 спомага секрецията на биоакти-вен IL-18 от устни епителни клетки в комбина-ция с LPS [48]. IL-18 конституитивно се експре-сира както в хематопоетични, така и в нехема-топоетични клетки като макрофаги, дендритни клетки, кератиноцити и чревни епителни клетки. Важно е да се отбележи, че IL-18 се експресира в големи количества в периферните тъкани като например кожа, секреторни жлези и черва.

При свързване на IL-18 с IL-18Ra комплексът възстановява IL-1β и преобразува сигнали в лимфоцитите. IL-18Ra като TIR (Toll-interleukin 1 receptor) домен инициира сигнална каскада. Въп-реки че IL-18Ra се експресира постоянно в лим-фоцити като NK клетките и Т-клетките, тази експ-ресия, изглежда, се дължи на активиращи стиму-ли [23, 26, 33]. IL-18 и други цитокини, като IL-2, IL-12, IL-15 и IL-21, съвместно (синергично) инду-цират IFN-γ, като е много вероятно те да са отго-ворни за регулацията (up-regulation) на IL-18Rs, по-специално на IL-18Rβ веригата. IL-18 не може сам да предизвика продукция на цитокини в не-активните лимфоцити, защото той действа върху лимфоцитите синергично с останалите фактори.


IL-18Rs се експресира повсеместно на повърх-ността както на хематопоетични, така и на нехе-матопоетични клетки [4, 14, 29, 39, 46].

IL-1, IL-18 и IL-33 преобразуват сигнали при свързване с IL-1RI, IL-18Ra и ST2, съответно последвани от възстановяването на MyD88 (Myeloid differentiation primary response gene 88) адапторна молекула [39, 40]. След свързването на IL-18 към IL-18Ra комплексът възстановява IL-18Rβ. Комплексът от трите интерлевкина под-помага възстановяването на адапторната моле-кула MyD88, което води до последователно ак-тивиране на IRAK1 (Interleukin-1 receptor-asso-ciated kinase 1), IRAK4 и/или на IRAK2. Фосфо-рилираните IRAK1 и IRAK4 си взаимодействат с TRAF6 (Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Factor), служещ като платформа, коя-то възстановява и активира киназа TAK1 (Trans-forming growth factor β activated kinase-1). TAK1 поред активира IKK (I-kappa B kinase complex) комплекса, който води до разпадане на IkB (I-kappa B). Производството на свободни NF-kB (nuclear factor-kappa B), които се преместват от цитозола към ядрото, е резултат от транскрип-цията на NF-kB-зависими гени, включени в кле-тъчния растеж и апоптоза. От друга страна, цен-тралният MyD88-IRAK-TRAF6 сигнален път, p38 MAPK, PI3K/Akt и ERK пътищата също се акти-вират надолу по веригата от IL-18Rs [2, 6, 34, 54]. IL-18 сигнализацията е подпомогната от сигнализацията на други цитокини и фактори на околната среда. Трудно е да се определи уни-калната сигнализация на IL-18Rs пътя.

Недостигът на IL-18 води до отслабване на възпалителния отговор [17, 25, 35, 36]. Това наблюдение показва сложността в регулирането на сигнализацията на IL-18Rs по време на въз-паление. Приема се, че за IL-18Rs съществува и друг лиганд, различен от IL-18. IL-37 конкурент-но инхибира IL-18 чрез взаимодействие с IL-18Rs [4]. IL-37 се продуцира от много видове клетки и се превръща в неговата зряла форма по-ефективно от каспаза-1 [4, 24]. IL-37, присъе-динен към IL-18Rα, инхибира възстановяването на IL-18Rβ, което води до нарушаване на сиг-налната трансдукция чрез IL-18Rs. Също така, IL-37 взаимодейства с IL-18BP, за да засили своя инхибиторен ефект спрямо IL-18 сигнали-зацията [5]. От друга страна, IL-37 директно асоциира с IL-18 и се намесва в неговата актив-ност, като му пречи. Очаква се IL-18 да действа локално на мястото на възпалението. Може да се предположи, че IL-37-свързаният IL-18Rα преобразува отрицателните сигнали в присъст-вието на все още неидентифицирана второсте-пенна молекула, различна от IL-18Rβ. Предпо-

лага се, че един от oрфан рецепторите (orphan receptors) на IL-1R семейството, TIR8/SIGIRR (Toll-interleukin 1 receptor/Single Ig IL-1-related re-ceptor), е фактор в преобразуването на инхиби-торния сигнал [10].

IL-18 активира p38 MAPK, PI3K/Akt и ERK пъ-тищата, както и централния сигнален път MyD88-IRAK-TRAF6 [2, 6, 18, 34, 54]. IL-18 може да из-пълнява различни функции в клетката, свързани с клетъчната жизненоспособност, растеж, дифе-ренциация и миграция. IL-18 активира сигнали, свързани с клетъчното оцеляване, като cIAP, TRAF1, PI3K/Akt, Bcl-2 и Bcl-XL [19, 20, 27] и в ре-зултат на това активираните клетки увеличават продължителността си на живот. IL-18 може се-лективно да увеличи размерите на популацията от лимфоцити, както и да предизвика производс-твото на цитокини. IL-18 активира сигнали, участ-ващи в запазването на целостта на митохондри-ите като PI3K/Akt, Bcl-2 и Bcl-XL [19, 20, 27].

IL-18 и IL-1β допринасят за защитата на ор-ганизма срещу инфекции от различни патогени [7, 12, 14, 33, 52]. Присъствието на IL-2, IL-12, IL-5 и IL-18 показва основна роля в активирането на лимфоцитите [33]. IFN-γ се произвежда от активирани лимфоцити, които стимулират мо-ноцити и макрофаги да произвеждат високи ни-ва на ROS и NO, като по този начин убиват вът-реклетъчни патогени (като Mycobacterium tuber-culosis). IL-1β индуцира развитието на Th-17, в резултат на което неутрофилите поглъщат и убиват извънклетъчните патогени. IL-1β индуци-ра високи нива на продукция на COX2 (Cyclooxy-genase) и PGE2 (Prostaglandin E2) [7, 52].

По време на възпалението инфламазомата води до получаване на биологично активни форми на цитокините, но също така отстранява микроорганизмите. Клетъчната смърт чрез пи-роптоза (и пиронекроза) е включена в защитата от бактериална инфекция [52]. Инфламазомата играе важна роля в предпазването на клетката от инфекции. При вирусни инфекции NLRs (The Nod-like receptors), както и NLRP3, AIM2 и RIG-1 се сглобяват, за да формират каспаза-1-активиращи инфламазоми. Полученият в резул-тат IL-18 играе роля в защитата на гостоприем-ника от бактерии [29, 43, 15]. IL-18 активира и трансформира NK клетките и цитотоксичните Т-клетки, които директно убиват вирусно инфекти-раните клетки или отделят IFN-γ [33].

Инфламазомите проявяват както тумор-ак-тивираща, така и тумор-потискаща роля [8, 56] и затова IL-18 има двойнствени ефекти върху карциногенезата и туморната прогресия [33, 41, 47, 50, 53]. Продукцията на ROS, растежни фак-тори и фактори, стимулиращи клетъчното оце-


ляване, може би е тясно свързана с туморогене-зата. IL-18, провъзпалителен цитокин, вероятно увеличава продукцията на тези фактори и така подпомага туморогенезата. IL-18 може директно да действа върху туморни клетки и увеличава тяхната пролиферация и миграция [41, 47, 53]. От друга страна, първоначално е доказано, че IL-18 има силна антитуморна активност [33, 53]. Инфламазомите също са показани като инхиби-тори на туморния растеж [8, 56]. Сам IL-18 не може директно да потисне туморогенността. Ци-токинът най-вероятно се активира от имунни клетки като NK клетки и цитотоксични Т-клетки, което води до антитуморната му активност.

Про-IL-18 се превръща в зрялата си форма чрез инфламазомна активация, която се дължи на оксидативен стрес, стрес на едноплазмения ретикулум и загуба на АТР в клетката. IL-18 очевидно играе централна роля в пролифера-цията, диференциацията и оцеляването на лимфоцитите. IL-18 увеличава експресията на Bcl-XL. Най-вероятно по този начин цитокинът е включен в енергийния метаболизъм чрез под-държане целостта на митохондриите. IL-18 сиг-нализацията, изглежда, се задейства по различ-ни пътища. Най-вероятно предизвикването на сигнална трансдукция става от IL-18 и съвмест-но с фактори като цитокините IL-2, IL-12 и анти-гени като αCD3-TCR. IL-18 може би активира сигнални пътища, участващи в производството на цитокини, клетъчната жизнеспособност и ди-ференциация чрез подпомагане на целостта на митохондриалната функция.


1. Arend WP, Palmer G, Gabay C. IL-1, IL-18, and IL-33 fami-lies of cytokines. Immunol Rev, 223, 2008, 20-38.

2. Ahn IE, Ju JH, Lee SY, et al. Upregulation of stromal cell-derived factor by IL-17 and IL-18 via a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway. Scand J Immunol, 76(4), 2012, 433-9.

3. Ben-Sasson SZ, Hu-Li J, Quiel J. et аl. IL-1 acts directly on CD4 T cells to enhance their antigen-driven expansion and differentiation. Proc Natl Acad Sci USA, 106(17), 2009; 7119-24.

4. Boraschi D, Lucchesi D, Hainzl S. et al. IL-37: a new anti-inflammatory cytokine of the IL-1 family. Eur Cytokine Netw 22(3), 2011, 127-47.

5. Bufler P, Azam T, Gamboni-Robertson F, et al. A complex of the IL-1 homologue IL-1F7b and IL-18-binding protein re-duces IL-18 activity. Proc Natl Acad Sci USA, 99(21), 2002, 13723-8.

6. Fortin C F, Ear T, McDonald PP. Autocrine role of endoge-nous interleukin-18 on inflammatory cytokine generation by human neutrophils. FASEB J, 23(1), 2009, 194-203.

7. Ceballos-Olvera I, Sahoo M, Miller MA, et al. Inflammasome-dependent pyroptosis and IL-18 protect against Burkholderia pseudomallei lung infection while IL-1β is deleterious. PLoS Pathog, 7(12), 2011, e1002452.

8. Chen GY, Núñez G. Inflammasomes in intestinal inflamma-tion and cancer. Gastroenterology, 141(6), 2011, 1986-99.

9. Chung Y, Chang SH, Martinez GJ, et al. Critical regulation of early Th17 cell differentiation by interleukin-1 signaling. Im-munity, 30(4): 2009, 576-87.

10. Costelloe C, Watson M, Murphy A, et al. IL-1F5 mediates anti-inflammatory activity in the brain through induction of IL-4 following interaction with SIGIRR/TIR8. J Neurochem, 105(5), 2008, 1960-9.

11. Dinarello CA. The interleukin-1 family: 10 years of discovery. FASEB J 8(15), 1994, 1314-25.

12. Dinarello CA, Fantuzzi G. Interleukin-18 and host defense against infection. J Infect Dis, 187, 2003, Suppl 2:S370-84.

13. Dinarello CA. Interleukin-18 and the pathogenesis of in-flammatory diseases. Semin Nephrol, 27(1), 2007, 98-114.

14. Dinarello CA. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu Rev Immunol, 27, 2009, 519-50.

15. Gram AM, Frenkel J, Ressing ME. Inflammasomes and viruses: cellular defence versus viral offence. J Gen Virol, 93, 2012, (Pt 10):2063-75.

16. Gu Y, Kuida K, Tsutsui H, et al. Activation of interferon-gamma inducing factor mediated by interleukin-1beta con-verting enzyme. Science, 275(5297), 1997, 206-9.

17. Gutcher I, Urich E, Wolter K, et al. Interleukin 18-independent engagement of interleukin 18 receptor-alpha is required for autoimmune inflammation. Nat Immunol, (9), 2006, 946-53.

18. Hirata J, Kotani J, Aoyama M, et al. A role for IL-18 in hu-man neutrophil apoptosis. Shock, 30(6), 2008, 628-33.

19. Hosotani Y, Kashiwamura S, Kimura-Shimmyo A, et al. Inter-leukin-18 prevents apoptosis via PI3K/Akt pathway in normal human keratinocytes. J Dermatol, 35(8), 2008, 514-24.

20. Hodge DL, Subleski JJ, Reynolds DA, et al. The proinflam-matory cytokine interleukin-18 alters multiple signaling path-ways to inhibit natural killer cell death. J Interferon Cytokine Res, 26(10), 2006, 706-18.

21. Im H, Ammit AJ. The NLRP3 inflammasome: role in airway inflammation. Clin Exp Allergy, 44(2), 2014, 160-72.

22. Jin C, Flavell RA. Molecular mechanism of NLRP3 inflam-masome activation. J Clin Immunol, 30(5), 2010, 628-31.

23. Kawashima M, Miossec P. Heterogeneity of response of rheumatoid synovium cell subsets to interleukin-18 in rela-tion to differential interleukin-18 receptor expression. Arthritis Rheum 48(3),-2003, 631-7.

24. Kumar S, Hanning CR, Brigham-Burke MR, et al. Interleukin-1F7B (IL-1H4/IL-1F7) is processed by caspase-1 and ma-ture IL-1F7B binds to the IL-18 receptor but does not induce IFN-gamma production. Cytokine, 18(2), 2002, 61-71.

25. Lewis EC, Dinarello CA. Responses of IL-18- and IL-18 receptor-deficient pancreatic islets with convergence of posi-tive and negative signals for the IL-18 receptor. Proc Natl Acad Sci USA, 103(45), 2006, 16852-7.

26. Kashiwamura Li W, Ueda S, Sekiyama H, et al. Protection of CD8+ T cells from activation-induced cell death by IL-18. J Leukoc Biol, 82(1), 2007, 142-51.

27. Kubo Li W, Okuda S, Yamamoto A, Effect of IL-18 on ex-pansion of gammadelta T cells stimulated by zoledronate and IL-2, J Immunother, 33(3), 2010, 287-96.

28. Lopetuso LR, Scaldaferri F, Pizarro TT. Emerging role of the interleukin (IL)-33/ST2 axis in gut mucosal wound healing and fibrosis Fibrogenesis Tissue Repair 2012, 5(1):18.

29. Lukens JR, Gross JM, Kanneganti TD. IL-1 family cytokines trig-ger sterile inflammatory disease. Front Immunol, 2012, 3:315.

30. Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecu-lar platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell 10(2), 2002, 417-26.


31. Muñoz-Pinedo C. Signaling pathways that regulate life and cell death: evolution of apoptosis in the context of self-defense. Adv Exp Med Biol, 738, 2012, 124-43.

32. Miao EA, Rajan JV, Aderem A. Caspase-1-induced pyrop-totic cell death. Immunol Rev, 243(1), 2011, 206-14.

33. Nakanishi K, Yoshimoto T, Tsutsui H, et al. Interleukin-18 regulates both Th1 and Th2 responses. Annu Rev Immunol, 19, 2001, 423-74.

34. Neumann D, Lienenklaus S, Rosati O, et al. IL-1beta-induced phosphorylation of PKB/Akt depends on the pres-ence of IRAK-1. Eur J Immunol, 32(12), 2002, 3689-98.

35. Nold-Petry CA, Nold MF, Nielsen JW, et al. Increased cyto-kine production in interleukin-18 receptor alpha-deficient cells is associated with dysregulation of suppressors of cyto-kine signaling. J Biol Chem, 284(38), 2009, 25900-11.

36. Nozaki Y, Kinoshita K, Yano T, et al. Signaling through the inter-leukin-18 receptor α attenuates inflammation in cisplatin-induced acute kidney injury. Kidney Int, 82(8), 2012, 892-902.

37. Omoto Y, Tokime K, Yamanaka K, et al. Human mast cell chy-mase cleaves pro-IL-18 and generates a novel and biologi-cally active IL-18 fragment. J Immunol, 177(12), 2006, 8315-9.

38. Omoto Y, Yamanaka K, Tokime K, et al. Is a novel interleukin-18 converting enzyme. J Dermatol Sci, 59(2), 2010, 129-35.

39. O'Neill LA. The interleukin-1 receptor/Toll-like receptor su-perfamily: 10 years of progress. Immunol Rev, 226, 2008 Dec, 10-8.

40. Pan G, Risser P, Mao W, et al. IL-1H, an interleukin 1-related protein that binds IL-18 receptor/IL-1Rrp. Cytokine, 13(1), 2001, 1-7.

41. Park S, Cheon S, Cho D. The dual effects of interleukin-18 in tumor progression. Cell Mol Immunol, 4(5), 2007, 329-35.

42. Puren AJ, Fantuzzi G, Dinarello CA. Gene expression, syn-thesis, and secretion of interleukin 18 and interleukin 1beta are differentially regulated in human blood mononuclear cells and mouse spleen cells. Proc Natl Acad Sci USA, 96(5), 1999, 2256-61.

43. Rathinam VA, Fitzgerald KA. Inflammasomes and anti-viral immunity. J Clin Immunol, 30(5), 2010, 632-7.

44. Schmidt RL, Lenz LL. Distinct licensing of IL-18 and IL-1β secretion in response to NLRP3 inflammasome activation. PLoS One, 7(9), 2012, e45186.

45. Schroder K, Tschopp J. The inflammasomes. Cell, 140(6), 2010, 821-32.

46. Sims JE, Smith DE. The IL-1 family: regulators of immunity. Nat Rev Immunol, 10(2), 2010, 89-102.

47. Srivastava S, Salim N, Robertson MJ. Interleukin-18: biology and role in the immunotherapy of cancer. Curr Med Chem, 17(29), 2010, 3353-7.

48. Sugawara S, Uehara A, Nochi T, et al. Neutrophil proteinase 3-mediated induction of bioactive IL-18 secretion by human oral epithelial cells. J Immunol, 167(11), 2001, 6568-75.

49. Sutton C, Brereton C, Keogh B, et al. A crucial role for interleukin (IL)-1 in the induction of IL-17-producing T cells that mediate au-toimmune encephalomyelitis. J Exp Med, 203(7), 2006, 1685-91.

50. Takahashi M. Role of the inflammasome in myocardial in-farction. Trends Cardiovasc Med, 21(2), 2011, 37-41.

51. Thirumala-Devi K. Central roles of NLRs and inflammasomes in viral infection. Nat Rev Immunol, 10(10), 2010, 688-698.

52. Van de Veerdonk FL, Netea MG, Dinarello CA, et al. In-flammasome activation and IL-1β and IL-18 processing dur-ing infection. Trends Immunol, 32(3), 2011, 110-6.

53. Vidal-Vanaclocha F, Mendoza L, Telleria N, et al. Clinical and experimental approaches to the pathophysiology of in-terleukin-18 in cancer progression. Cancer Metastasis Rev, 25(3), 2006, 417-34.

54. Yoo JK, Kwon H, Khil LY, et al. IL-18 induces monocyte chemotactic protein-1 production in macrophages through the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt and MEK/ERK1/2 pathways. J Immunol, 175(12), 2005, 8280-6.

55. Yoshimoto Takayuki and Yoshimoto Tomohiro. Cytokine Frontiers. Regulation of Immune Responses in Health and Disease, 2013, 103-123.

56. Zitvogel L, Kepp O, Galluzzi L, et al. Inflammasomes in car-cinogenesis and anticancer immune responses. Nat Immu-nol, 13(4), 2012, 343-51.

Постъпил за печат на 13 февруари 2017 г.

P. РАШКОВ ▲ Й. ШЕЙТАНОВ ПРАКТИЧЕСКО РЪКОВОДСТВО ПО РЕВМАТОЛОГИЯ Второ допълнено издание Централна медицинска библиотека, 2017, 264 с. Ръководството фокусира вниманието на българския лекар към ревматичната патология и обогатява възможностите му относно диагностичния и терапевтичния подход към нея. То включва обща и специална част. В общата част са отразени изследването на ревматично болния и топичната диагностика, отнасяща се за горен и долен крайник, глава, шия и торс. В специалната част на книгата в синтетичен вид и в подходяща за бърза ориентация форма са разгледани диагностичният подход, диференциалната диагноза и основните принципи на лечението при най‐важните и често срещани нозологични единици от основните раздели на ревматологията.

Ръководството е предназначено за ревматолози, интернисти, ортопеди, физиотерапевти, общопрактикуващи лекари, невролози, както и за студенти по медицина, за всички, които трябва да придобият основна практическа ориентация за работа с ревматично болни. Във второто издание на ръководството диагностичните таблици са осъвременени.


РОЛЯ НА ХЕПСИДИНА В ПАТОГЕНЕЗАТА НА АТЕРОСКЛЕРОЗАТА В. Манолов1, Ю. Петрова2, В. Василев3, М. Петрова2, Т. Кунчев2,

К. Цачев1, Я. Желев2, П. Желязков4 и Л. Трайков2

1Катедра по клинична лаборатория и клинична имунология, МУ – София 2Катедра по неврология, МУ – София

3Клинична лаборатория и клинична фармакология, УМБАЛ „Александровска” – София 4МУ – София

ROLE OF HEPCIDIN IN PATHOGENESIS OF ATHEROSCLEROSIS V. Manolov1, J. Petrova2, V. Vasilev3, M. Petrova2, T. Kunchev2,

K. Tzatchev1, Y. Jelev2, P. Jeliazkov4 and L. Traykov2

1Department of Clinical Laboratory and Clinical Immunology, MU – Sofia 2Department of Neurology, MU – Sofia

3Clinical Laboratory and Clinical Pharmacology, University Hospital ”Aleksandrovska” 4MU – Sofia

Резюме: Каротидната ултрасонография, чрез определяне на intima-media thickness (IMT), е добре доказан диагностичен метод за генерализирана атероскле-роза, и е свързана с факторите за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ). Преди няколко десетилетия е предложена хипотезата, че дефицитът на желязото има защитна роля срещу заболявания на сърцето. По този начин се обяснява междуполовата разлика при честотата на ССЗ и увеличаване-то на случаите на заболяемост при жените след настъпване на менопауза-та. Понастоящем няколко проучвания съсредоточават вниманието си вър-ху връзката между нивата на желязо в организма и ССЗ. Някои от тях пот-върждават зависимостта между честото кръводаряване и (суб)клиничното развитие на атеросклероза, а не на ССЗ. Други автори установяват нама-лени нива на феритин в организма, намален оксидативен стрес и подобре-на съдова функция, установена чрез медиирано от кръвотока съдово раз-ширение при хора, даряващи често кръв, в сравнение с по-рядко дарява-щите. През 2001 г. е открит пептид с антимикробно действие, наречен хеп-сидин. Тази малка 25-аминокиселинна молекула има ключова роля в сис-темната регулация на хомеостазата на желязо. Хепсидинът се синтезира от редица клетки, но водещо значение имат хепатоцитите. Връзката между нивата на хепсидин и отношението хепсидин/феритин с наличието на пла-ки и ABI, двата най-точни NIMA маркера за атеросклероза, потвърждава участието на хепсидина в развитието на атеросклерозата. Пептидът има установена роля при прогреса на сърдечно-съдови и метаболитни заболя-вания.

Ключови думи: хепсидин, атеросклероза, желязо, деменция, IMT, ССЗ, ABI, NIMA

Адрес за кореспонденция: Д-р Виктор Манолов, дм, Катедра по клинична лаборатория и клинична имунология, МУ, ул. „Св. Г. Софийски” № 1, 1431 София, тел. (359 2) 9230 928, e-mail: [email protected]

Abstract: Carotid ultrasonography by determining intima-media thickness (IMT) is a well-proven diagnostic method for generalized atherosclerosis and is associated with cardiovascular disease factors. A few decades ago, the hypothesis that iron deficiency has a defensive role against heart disease is suggested. This explains the gender difference in the cardio-vascular diseases (CVD) frequency and the increase in incidence of female morbidity after menopause. At present, several studies focus on the relationship between iron levels in organisms and CVD. Some of them confirm the dependence on frequent blood donation and (sub) clinical development of atherosclerosis, but not CVD. Other authors have found reduced body ferritin levels, reduced oxidative stress, and improved

В. Манолов и др. Роля на хепсидина в патогенезата на атеросклерозата 17

vascular function, as measured by blood-borne vascular expansion in people who often donate blood, compared to the less common donors. In 2001 a peptide with an antimicrobial action called hepcidin was discovered. This small, 25-amino acid molecule has a key role in the systemic regulation of iron homeostasis. Hepcidin is synthesized from a number of cells, but hepatocytes are with major importance. The relationship between hepcidin levels and hepcidin/ferritin ratio with plaques and ABI, (the two most accurate NIMA markers for atherosclerosis), confirms hepcidin involvement in the development of atherosclerosis. The peptide has an established role in the progression of cardiovascular and metabolic diseases.

Key words: hepcidin, atherosclerosis, iron, demntion, IMT, CVD, ABI, NIMA

Address for correspondence: Victor Manolov, MD PhD, Department of Clinical Laboratory and Clinical Immunology, MU, 1, Sv. G. Sofiyski St., Bg – 1431 Sofia, tel. +359 2 9230 928, e-mail: [email protected]

МАРКЕРИ ЗА СЪРДЕЧНО-СЪДОВ СТРЕС И СУБКЛИНИЧНА АТЕРОСКЛЕРОЗА

Каротидната ултрасонография, чрез опре-деляне на intima-media thickness (IMT), е добре доказан диагностичен метод за генерализирана атеросклероза [1, 2] и е свързана с факторите за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) [3, 4]. Тя може да се използва също като предиктор за миокарден инфаркт, инсулт, коронарно съдово заболяване [5-7]. Каротидната IMT проследява субклиничната атеросклероза [4, 8].

Съществуват няколко маркера за оценка на кардиоваскуларен стрес – growth differentiation fac-tor-15 (GDF-15), soluble ST2 (sST2), и high-sensitivi-ty troponin I (hsTnI) [9-12]. Все по-голям интерес буди участието на хепсидина – пептида, регули-ращ хомеостазата на желязо в атерогенезата и прогреса на атеросклеротичните изменения.

ХЕПСИДИНЪТ КОРЕЛИРА С НАЛИЧИЕТО НА АТЕРОСКЛЕРОТИЧНИ ПЛАКИ

Преди няколко десетилетия Съливан [13] предлага хипотезата, че дефицитът на желязо има защитна роля срещу заболявания на сърцето. С нея той целял да обясни междуполовата разли-ка в честотата на ССЗ и увеличаването на забо-ляемостта при жените след настъпване на мено-пазузата. Според тази хипотеза загубата на желя-зо по време на менструален цикъл се свързва с малкия риск от ССЗ при жените преди настъпване на менопаузата в сравнение с жени в менопауза и с мъже. Предполагало се е участие на редокс ак-тивността на желязото [14], катализиращо образу-ването на реактивни кислородни частици (ROS), които окислявали LDL холестерола. Това от своя страна пораждало формиране на пенести клетки и развитие на атеросклероза [15, 16].

Фиг. 1. Регулация на метаболизма на желязото от хепсидина при различни състояния, вкл. хронични инфекции, хронично възпаление, туморни процеси (по Kroot JJ, 2011)


Няколко проучвания съсредоточават внима-нието си върху връзката между нивата на желязо в организма и ССЗ. Някои от тях потвърждават вече съществуващата хипотеза [17-20], докато Ascherio и сътр. [21] показват силната връзка между ниските серумни нива на феритин в резул-тат на честото кръводаряване и продължител-ността на живот, но че те нямат отношение към развитието на фатални ССЗ. Други проучвания посочват зависимостта между често кръводаря-ване и (суб)клиничното развитие на атеросклеро-за, а не на ССЗ [22-24]. Zheng и сътр. [22] намират намалени нива на феритин в организма, понижен оксидативен стрес и подобрена съдова функция, установена чрез медиирано от кръвотока съдово разширение при хора, даряващи често кръв, в сравнение с по-рядко даряващите. Engberink и сътр. [23] правят заключение, че intima-media thickness (IMT) на една и съща каротидна артерия е леко намалена при рядко даряващите кръв. Peffer и сътр. [24] установяват, че серумните нива на феритин са значително по-ниски при хора, кои-то са чести кръводарители, спрямо тези, които даряват кръв рядко, но не са направили по-задълбочено разглеждане на връзката с IMT, pulse-wave velocity и ankle-brachial index (ABI).

През 2001 г. е открит пептид с антимикробно действие, наречен хепсидин [25]. Тази малка 25-аминокиселинна молекула има ключова роля в

системната регулация на хомеостазата на же-лязо [26]. Хепсидинът се синтезира от редица клетки, но водещо значение имат хепатоцитите. Неговият синтез нараства при повишени нива на желязо и от възпалителните цитокини, а концен-трацията намалява при железен дефицит и нис-ко кислородно насищане. Хепсидинът се свърз-ва с вътреклетъчния експортер на желязо, фе-ропортина по мембраната на макрофагите, пре-дизвиквайки промени в разпределението на же-лязото, блокирайки го в клетките [27]. Хепсиди-нът е допълнителен показател, необходим за оценка на обмяната на желязо, поради цент-ралната му роля в обмяната на микроелемента. Допълнително, отношенията хепсидин към фе-ритин и хепсидин към трансфериново насищане (TS) са информативни при оценка на хомеоста-зата на желязо, представяйки зависимостта на хепсидиновата експресия от циркулиращото и съхранено желязо в организма [28, 29]. Предпо-лага се, че повишеното ниво на хепсидин може да доведе до нарастване на риска от ССЗ чрез забавяне на мобилизацията на желязо от мак-рофагите. Самото желязо, натрупано в тези клетки, ги превръща в атерогенни [30, 31]. Съ-ществуват доказателства за участието на хеп-сидина в развитието на атеросклеротичния про-цес при in vitro проучвания и при пациенти на хемодиализа [32-36].

Фиг. 2. Участие на хепсидина в образуването на атеросклеротични плаки (по Van der Weerd NC, 2012)

Наличието на плаки е по-добър предиктор за

риск от миокарден инфаркт (MI) спрямо IMT [37]. От друга страна, ABI се прилага рутинно в прак-тиката по NIMA. Връзката между нивата на хеп-сидин и отношението хепсидин/феритин с нали-чието на плаки и ABI, двата най-точни NIMA мар-

кера за атеросклероза, потвърждава участието на хепсидина в развитието на атеросклерозата. Пептидът има установена роля при прогреса на сърдечно-съдови и метаболитни заболявания. При пациенти на хронична диализа хепсидинът се свързва с артериалната ригидност и ССЗ [32,


33]. Valenti и сътр. [26] установяват корелация между хепсидина и моноцитния хемоатрактантен протеин-1 при пациенти с метаболитни наруше-ния и тази връзка е независим предиктор на на-личието на каротидни плаки. В друго проучване Valenti и сътр. [39] установяват връзката между

хепсидин и каротидни плаки при неалкохолно мастно заболяване на черния дроб. Допълнител-но е установено нарастване на серумните нива на хепсидин при пациенти със затлъстяване и други метаболитни нарушения, традиционно свързвани със ССЗ [40-42].

Фиг. 3. Участие на хепсидина в увреждането на клетките (по Ganz T, 2012)

Хепсидинът предизвиква отлагане на желязо

в макрофагите в атеросклеротичните плаки с увеличаване на липидната пероксидация и прог-ресия на пенестите клетки [30], което води до риск от атеросклероза. Saeed и сътр. [35] демон-стрират, че с потискане чернодробната секреция на хепсидин се намалява нивото на желязо в макрофагите, което понижава образуването на пенестите клетки и атеросклеротичните промени. Използвайки моноцити от атеросклеротични пла-ки, Finn и сътр. [36] доказват, че хепсидинът уве-личава вътреклетъчното ниво на желязо, водей-ки до повишено образуване на ROS и намалява-не на холестероловия ефлукс. Съотношението хепсидин/феритин е информативно относно вът-реклетъчното ниво на желязо, което има значи-телна връзка с наличието на плаки и ABI. Това доказва ролята на хепсидина и феритина в раз-витието на атеросклерозата [17-23]. Това би мог-ло да обясни и парадокса от липсата на атероск-леротични промени при пациенти с хемохрома-тоза (HFE), въпреки значителното отлагане на желязо [30, 31, 43]. Ниското ниво на артериални коронарни заболявания при пациенти с β-тала-семия майор и интермедия [44, 45] може да се свърже с повишените нужди от холестерол в ре-зултат на еритроидна хиперплазия, и въпреки това в съчетание с ниски серумни нива на холес-терол [44]. При тези пациенти ниските нива на хепсидин се счита, че имат протективна роля спрямо развитие на ССЗ [46, 47].

Хепсидинът би могъл да бъде нов маркер за ранна диагностика на ССЗ.

ХОМОЦИСТЕИНЪТ И РОЛЯТА МУ В ЕТИОЛОГИЯТА НА ССЗ

Хомоцистеинът (Hcy) се формира от метиони-на чрез пътя на трансметилиране [48]. През 60-те години на миналия век, McCully [49] съобщава, че атеросклерозата и тромбозата са състояния, свързани с хомоцистеинурията (при вроден дефи-цит на цистатион β-синтаза) и значително високи нива на Hcy в кръвта (често > 500 μmol/L), и пред-полага, че това е свързано с нарушаване целостта на съдовата стена. Тази хипотеза търпи ново раз-витие през 1991 г., когато Clarke и сътр. [50] съоб-щават за хиперхомоцистеинемията като незави-сим рисков фактор за сърдечно-съдови заболява-ния (ССЗ). Проведени са няколко проучвания, свързващи ниските концентрации на хомоцистеин при суплементиране с витамини от групата В (в частност фолиева киселина) с цел намаляване риска от ССЗ. За съжаление, те не успяват да до-кажат ролята на хомоцистеина в намаляването на риска от ССЗ [51]. Повечето проучвания стигат до извода, че намаляването на хомоцистеина не е пряко свързано с редуциране на риска от ССЗ, а че съществува зависимост между неговите нива и друг (по това време все още неустановен) маркер за ранна диагноза на ССЗ. Хомоцистеинът има пряка връзка с несвързаното желязо като незави-сим рисков фактор за ССЗ [52].


Фиг. 4. Увреждане на клетките от ROS, окислен LDL (по Finn AV, 2012)

Повишените серумни нива на LDL холесте-

рола (LDL-C) традиционно се свързват с настъп-ването на ССЗ. Нивото на окисления LDL холес-терол се покачва в хода на атерогенезата. Окис-лително промененият LDL-C променя струк-турата и функцията на ендотелните клетки и чрез хемоатрактанти привличат моноцити в субендо-телното пространство, където клетките се прев-ръщат в липид-съдържащи пенести клетки на атерогенната плака [52]. Желязото катализира образуването на реактивни кислородни радикали (ROS). От друга страна, има доказателства, че и излишъкът на желязо води до повишен риск от ССЗ [53]. В крайна сметка както повишеното, така и намаленото ниво на желязо в организма се свързват по различни механизми с нарастване риска от развитие на ССЗ [54]. Обмяната на же-лязото се свързва с неговото освобождаване от

трансферина, феритина и секвестрираните ерит-роцити [55]. Свързването на желязо с трансфе-рина и неговото освобождаване в ендозомите протича в почти всички клетки на организма. То-ва желязо е свободно и има функция да катали-зира оксидацията [56]. Около 50% от чернодроб-ното желязо е под формата на феритин, открит в цитоплазмата и лизозомите [55]. Лизозомното усвояване на феритин в кисела среда води до освобождаване на малки количества свободно желязо. Процесът за рециклиране на желязото в ретикуло-ендотелната система е необходим за формиране на нови еритроцити в костния мозък [57]. Предполага се, че метионинът, S-аденозил-хомоцистеинът и цистатионът са непрекъснато изложени на атаки от свободно желязо по време на неговата обмяна, което води до образуване на хомоцистеин.

Фиг. 5. Участие на хепсидина при дестабилизиране на атеросклеротичните плаки (по Li JJ, 2012)


Малко на брой са проведените проучвания, обясняващи връзката между хомоцистеина и желязото. Daher и Van Lente [58] установяват значителна положителна корелационна зависи-мост между хомоцистеина и желязото. Zheng и сътр. [59] доказват нарастване на хомоцистеи-новите плазмени нива при пациенти, получава-щи желязо и метионин, спрямо тези, получава-щи допълнително само метионин. Съществуват и индиректни доказателства за връзката между хомоцистеин и желязо – с напредване на въз-растта плазмените нива на Hcy се увеличават; подобна тенденция се наблюдава и при желязо-то в депата на организма. Плазмените нива на Hcy са по-високи при мъжете, което е установе-но и по отношение на серумните концентрации на желязото [59].

Mathioli и сътр. [60] установяват значителна корелационна зависимост между серумните ни-ва на желязо и плазмения Hcy при мъже с мио-карден инфаркт. Нивото на LDL-C също показва корелация с желязото. Schiepers и Durga [61] съобщават за значителна положителна корела-ция между плазмените нива на Hcy и феритин в серум. Lioupis и сътр. [62] установяват значи-телна положителна зависимост между нивата на Hcy и желязо при плаки на каротидната артерия при пациенти, подложени на каротидендарте-ректомия. Те предполагат, че повишените плаз-мени нива на Hcy водят до образуване на ROS. Освен тях Pena-Duque и сътр. [63] установяват положителна корелация между пламените нива на Hcy и желязото в аортата при пациенти, под-лежащи на операция по повод коронаро-артериален байпас. Pimkova и сътр. [64] док-ладва за повишени плазмени нива на Hcy при пациенти с миелодиспластичен синдром (MDS) спрямо здрави контроли. При тях нивата на фе-ритин в серум са по-високи при нормални кон-центрации на желязото. Плазмените нива на малоналдехид (показател за оксидативен стрес) са значително повишени и в положителна зави-симост с концентрациите на желязо и феритин, което предполага, че синтезът на ROS е свър-зан с нивата на желязо в депата на организма. При преглед на оксидативния стрес при болест-та на Алцхаймер, Greenough и сътр. [65] устано-вяват, че Hcy, ROS, оксидативното увреждане и нивата на желязо в депата са взаимно свърза-ни. Плазмените нива на Hcy корелират положи-телно с концентрацията на циркулиращо желязо и отлагането на желязо в артериалните плаки. Тези публикации потвърждават хипотезата за връзка между желязо и ССЗ [66], с участието на хомоцистеина.

Необходими са по-задълбочени изследва-ния за установяване на етиологичната роля на хиперхомоцистеинемията в риска от ССЗ, пора-ди факта, че намаляването на нивата на Hcy не води до редуциране на риска от ССЗ. Brattstrӧm и Wilcken [67] предполагат, че антиоксидантната терапия би могла да намали Hcy-зависимото оксидативно увреждане на съдовата система.

ВРЪЗКАТА МЕЖДУ ЖЕЛЯЗОТО И ФЕРИТИНА СЪС ССЗ

Феритинът е протеин, под чиято форма се съхранява желязото в организма. Серумните концентрации на феритин са пропорционални на вътреклетъчните феритинови нива; предс-тавлява най-добър индикатор за депото на же-лязо.

ССЗ имат най-голяма честота по отношение на смъртността в цял свят и са резултат от ком-бинацията между наследствени фактори и обк-ръжаваща среда [68, 69]. В този аспект, въпреки че желязото е есенциален микроелемент за го-лям брой физиологични процеси, неговото нат-рупване в организма е известно като рисков фактор за прогресията на атеросклерозата [70, 71]. Излишъкът от желязо стимулира развитието на атеросклеротични лезии, катализира продук-цията на свободни радикали, води до липидна пероксидация чрез намаляване на антиоксидан-тите в плазмата; той се свързва и с повишен риск от разитие на исхемични сърдечно-съдови инциденти [72, 73]. Няколко проучвания предс-тавят връзката между натрупването на желязо и атеросклероза, coronary artery disease (CAD) [72, 74, 75]. Установена е ролята на феритина при каротидната атеросклероза [75]. Salonen и сътр. [76] показват, че високите феритинови концент-рации (> 200 mg/L) са свързани с 2.2 пъти по-висок риск от остър миокарден инфаркт при мъ-же. Повишените нива на феритин допълнително увеличават възможността за развитие на ате-росклероза в комбинация с други рискови фак-тори. Феритинът катализира синтеза на свобод-ни кислородни радикали и липидната перокси-дация, формирайки окислен LDL-C [77-79]. Окислението на LDL-C води до натрупване на липиди в ендотелните клетки и пречи на макро-фагите да напуснат съдовата стена. Така нас-тъпва атеросклеротичната лезия [68, 69, 80].

Благодарности

Настоящият проект е осъществен с финансо-вата подкрепа на Медицински университет – Со-фия, „Грант 2017”, Договор № Д-54/2017 г.



1. Bots ML, Hofman A, Grobbee DE. Common carotid intima-media thickness and lower extremity arterial atherosclerosis. The Rotterdam Study. Arterioscler Thromb, 1994; 14:1885-91.

2. Bots ML, Witteman JC, Grobbee DE. Carotid intima-media wall thickness in elderly women with and without atherosclero-sis of the abdominal aorta. Atherosclerosis, 1993; 102:99-105.

3. Heiss G, Sharrett AR, Barnes R et al. Carotid atherosclero-sis measured by B-mode ultrasound in populations: associa-tions with cardiovascular risk factors in the ARIC study. Am J Epidemiol, 1991; 134:250-6.

4. Polak JF, Pencina MJ, Meisner A et al. Associations of ca-rotid artery intima-media thickness (IMT) with risk factors and prevalent cardiovascular disease: comparison of mean common carotid artery IMT with maximum internal carotid artery IMT. J Ultrasound Med, 2010; 29:1759-68.

5. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial in-farction: the Rotterdam Study. Circulation 1997; 96:1432-7.

6. Hodis HN, Mack WJ, LaBree L et al. The role of carotid arte-rial intima-media thickness in predicting clinical coronary events. Ann Intern Med, 1998; 128:262-9.

7. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial in-farction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med, 1999; 340:14-22.

8. Chambless LE, Heiss G, Folsom AR et al. Association of coronary heart disease incidence with carotid arterial wall thickness and major risk factors: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, 1987-1993. Am J Epidemiol, 1997; 146:483-94.

9. Daniels LB, Clopton P, Laughlin GA et al. Growth-differentiation factor-15 is a robust, independent predictor of 11-year mortality risk in community-dwelling older adults: the Rancho Bernardo Study. Circulation, 2011; 123:2101-10.

10. Lind L, Wallentin L, Kempf T et al. Growth-differentiation factor-15 is an independent marker of cardiovascular dys-function and disease in the elderly: results from the Prospec-tive Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) study. Eur Heart J, 2009; 30:2346 -53.

11. Wang TJ, Wollert KC, Larson MG et al. Prognostic utility of novel biomarkers of cardiovascular stress: the Framingham Heart Study. Circulation, 2012; 126: 1596-604.

12. de Filippi CR, de Lemos JA, Christenson RH et al. Associa-tion of serial measures of cardiac troponin T using a sensi-tive assay with incident heart failure and cardiovascular mor-tality in older adults. JAMA, 2010; 304:2494-502.

13. Sullivan JL. Iron and the sex difference in heart disease risk. Lancet, 1981; 1:1293-1294.

14. Tuomainen TP, Loft S, Nyyssцnen K et al. Body iron is a contributor to oxidative damage of DNA. Free Radic Res, 2007; 41:324-328.

15. Kraml PJ, Klein RL, Huang Y et al. Iron loading increases cholesterol accumulation and macrophage scavenger recep-tor I expression in THP-1 mononuclear phagocytes. Metabo-lism, 2005; 54:453-459.

16. Lapenna D, Pierdomenico SD, Ciofani G et al. Association of body iron stores with low molecular weight iron and oxidant damage of human atherosclerotic plaques. Free Radic Biol Med, 2007; 42:492-498.

17. Kiechl S, Willeit J, Egger G et al. Body iron stores and the risk of carotid atherosclerosis: prospective results from the Bruneck study. Circulation, 1997; 96:3300-3307.

18. Salonen JT, Tuomainen TP, Salonen R et al. Donation of blood is associated with reduced risk of myocardial infarc-

tion. The Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study. Am J Epidemiol, 1998; 148:445-451.

19. Meyers DG, Jensen KC, Menitove JE. A historical cohort study of the effect of lowering body iron through blood dona-tion on incident cardiac events. Transfusion, 2002; 42:1135-1139.

20. Meyers DG, Strickland D, Maloley PA et al. Possible asso-ciation of a reduction in cardiovascular events with blood donation. Heart, 1997; 78:188-193.

21. Ascherio A, Rimm EB, Giovannucci E et al. Blood donations and risk of coronary heart disease in men. Circulation, 2001;103:52-57.

22. Zheng H, Cable R, Spencer B et al. Iron stores and vascular function in voluntary blood donors. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005; 25:1577-1583.

23. Engberink MF, Geleijnse JM, Durga J et al. Blood donation, body iron status and carotid intima-media thickness. Athero-sclerosis, 2008; 196:856-862.

24. Peffer K, den Heijer M, Holewijn S et al. The effect of fre-quent whole blood donation on ferritin, hepcidin, and sub-clinical atherosclerosis. Transfusion, 2013; 53:1468-1474.

25. Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood, 2011; 117:4425-4433.

26. Kroot JJ, Tjalsma H, Fleming RE, Swinkels DW. Hepcidin in human iron disorders: diagnostic implications. Clin Chem, 2011; 57:1650-1669.

27. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim Biophys Acta, 2012; 1823:1434-1443.

28. Fleming RE, Ponka P. Iron overload in human disease. N Engl J Med, 2012; 366:348-359.

29. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C. Two to tango: regulation of Mammalian iron metabolism. Cell, 2010; 142:24-38.

30. Sullivan JL. Macrophage iron, hepcidin, and atherosclerotic plaque stability. Exp Biol Med (Maywood). 2007; 232:1014-1020.

31. Sullivan JL. Iron in arterial plaque: modifiable risk factor for atherosclerosis. Biochim Biophys Acta, 2009; 1790:718-723.

32. Kuragano T, Itoh K, Shimonaka Y et al. Hepcidin as well as TNF-α are significant predictors of arterial stiffness in pa-tients on maintenance hemodialysis. Nephrol Dial Trans-plant, 2011; 26:2663-2667.

33. Van der Weerd NC, Grooteman MP, Bots ML et al. CONTRAST Investigators. Hepcidin-25 is related to cardiovascular events in chronic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 2012; 0:1-8.

34. Li JJ, Meng X, Si HP et al. Hepcidin destabilizes atheroscle-rotic plaque via overactivating macrophages after erythro-phagocytosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012; 32:1158-1166.

35. Saeed O, Otsuka F, Polavarapu R et al. Pharmacological suppression of hepcidin increases macrophage cholesterol efflux and reduces foam cell formation and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012; 32:299-307.

36. Finn AV, Nakano M, Polavarapu R et al. Hemoglobin directs macrophage differentiation and prevents foam cell formation in human atherosclerotic plaques. J Am Coll Cardiol, 2012;59:166-177.

37. Rundek T, Brook RD, Spence JD. Letter by Rundek et al regarding article, “Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis”. Circulation, 2007; 116:e317; author reply e318.

38. Valenti L, Dongiovanni P, Motta BM et al. Serum hepcidin and macrophage iron correlate with MCP-1 release and vas-cular damage in patients with metabolic syndrome altera-tions. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011; 31:683-690.


39. Valenti L, Swinkels DW, Burdick L et al. Serum ferritin levels are associated with vascular damage in patients with nonal-coholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2011; 21:568-575.

40. Aigner E, Theurl I, Theurl M et al. Pathways underlying iron accumulation in human nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr, 2008; 87:1374-1383.

41. Swinkels DW, Drenth JP. Hepcidin in the management of patients with mild non-hemochromatotic iron overload: Fact or fiction? J Hepatol, 2008; 49:680-685.

42. Bekri S, Gual P, Anty R et al. Increased adipose tissue ex-pression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH. Gastroenterology, 2006; 131:788-796.

43. Sullivan JL. Do hemochromatosis mutations protect against iron-mediated atherogenesis? Circ Cardiovasc Genet, 2009; 2:652-657.

44. Shalev H, Kapelushnik J, Moser A et al. Hypocholes-terolemia in chronic anemias with increased erythropoietic activity. Am J Hematol, 2007; 82:199-202.

45. Crowley JP, Sheth S, Capone RJ, Schilling RF. A paucity of thalassemia trait in Italian men with myocardial infarction. Acta Haematol, 1987; 78:249-251.

46. Nemeth E. Hepcidin in beta-thalassemia. Ann N Y Acad Sci, 2010; 1202:31-35.

47. Origa R, Galanello R, Ganz T et al. Liver iron concentrations and urinary hepcidin in beta-thalassemia. Haematologica. 2007; 92:583-588.

48. Finkelstein, JD. Methionine metabolism in mammals. J. Nutr. Biochem, 1990, 1, 228-237.

49. McCully, KS. Homocystinuria, arteriosclerosis, methylmalo-nic aciduria, and methyltransferase deficiency: A key case revisited. Nutr. Rev, 1992, 50, 7-12.

50. Clarke R, Daly L, Robinson K et al. Hyperhomocysteinemia: An independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med, 1991, 324, 1149-1155.

51. Yang H-T, Lee M, Hong K-S et al. Efficacy of folic acid sup-plementation in cardiovascular disease prevention: An up-dated meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Int Med, 2012, 23, 745-754.

52. Holvoet P, Collen D. Oxidized lipoproteins in atheroscerosis and thrombosis. FASEB J, 1994, 8, 1279-1284.

53. Lapice E, Masulli M, Vaccaro O. Iron deficiency and cardio-vascular disease: An updated review of the evidence. Curr Atheroscler Rep, 2013, 15, 358.

54. Hsu H-S, Li C-I, Liu C-S et al. Iron deficiency is associated with increased risk for cardiovascular disease and all-cause mortality in the elderly living in long-term care facilities. Nutri-tion, 2013, 29, 737-743.

55. Bacon BR, Tavill AS. Role of the liver in normal iron metabo-lism. Sem Liver Dis, 1984, 4, 181-192.

56. Lamb DJ, Leake DS. Iron released from transferrin at acidic pH can catalyse the oxidation of low density lipoprotein. FEBS Lett, 1994, 352, 15-18.

57. Bothwell TH, Charlton RW, Motulsky AG. Hemochromatosis. In The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease, 7th ed.; Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Eds.; McGraw-Hill, NY, USA, 1995; 2237-2269.

58. Daher R, van Lente F. Relationship of increased homocys-teine with copper, iron, and zinc concentrations in serum. Irish J Med Sci, 1995, 164 (Suppl. 15), 21.

59. Zheng H, Huang X, Zhang Q, Katz SD. Iron sucrose aug-ments homocysteine-induced endothelial dysfunction in normal subjects. Kidney Int, 2006, 69, 679-684.

60. Mattioli AV, Benetti L, Zennaro M et al. Acute myocardial infarction in young patients: Nutritional status and biochemi-cal factors. Int J Cardiol, 2005, 101, 185-190.

61. Schiepers OJG, Durga J. Response to Baggott and Tamura: “Serum iron parameters and plasma total homocysteine concentrations.” J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2011, 66A, 657-658.

62. Lioupis C, Barbatis C, Drougou A et al. Association of hep-toglobin genotype and common cardiovascular risk factors with the amount of iron in atherosclerotic carotid plaques. Atherosclerosis, 2011, 216, 131-138.

63. Peña-Duque MA, Baños-González, MA, Valente-Acosta B et al. Homocysteine is related to aortic mineralization in pa-tients with ischemic heart disease. J Atheroscl Thromb, 2012, 19, 292-297.

64. Pinková K, Chrastinová L, Suttnar J et al. Plasma levels of aminothiols, nitrite, nitrate, and malondialdehyde in myelo-dysplastic syndromes in the context of clinical outcomes and as a consequence of iron overload. Oxid Med Cell Long 2014, 2014.

65. Greenough MA, Camakaris J, Bush AI. Metal dyshomeosta-sis and oxidative stress in Alzheimer’s disease. Neurochem Int, 2013, 62, 540-555.

66. Sullivan JL. Iron and the sex difference in heart disease risk. Lancet, 1981, 1, 1293-1294.

67. Brattstrӧm L, Wilcken DEL. Homocysteine and cardiovascular disease: Cause or effect? Am J Clin Nutr, 2000, 72, 315-323.

68. Meyers DG. The iron hypothesis: does iron play a role in atherosclerosis? Transfusion, 2000; 40(8): 1023-9.

69. Bozzini C, Girelli D, Tinazzi E et al. Biochemical and genetic markers of iron status and the risk of coronary artery dis-ease: an angiography-based study. Clin Chem, 2002; 48(4): 622-8.

70. Day SM, Duquaine D, Mundada LV et al. Chronic iron ad-ministration increases vascular oxidative stress and acceler-ates arterial thrombosis. Circulation, 2003; 107(20): 2601-6.

71. Knuiman MW, Divitini ML, Olynyk JK et al. Serum ferritin and cardiovascular disease: a 17-year follow-up study in Bussel-ton, Western Australia. Am J Epidemiol, 2003; 158(2): 144-9.

72. Kiechl S, Willeit J, Egger G et al. Body iron stores and the risk of carotid atherosclerosis: prospective results from the Bruneck study. Circulation, 1997; 96(10): 3300-7.

73. Zheng H, Cable R, Spencer B et al. Iron stores and vascular function in voluntary blood donors. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005; 25(8): 1577-83.

74. Auer J, Rammer M, Berent R et al. Body iron stores and coronary atherosclerosis assessed by coronary angiogra-phy. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2002; 12(5): 285-90.

75. Klipstein-Grobusch K, Koster JF, Grobbee DE et al. Serum ferritin and risk of myocardial infarction in the elderly: the Rotterdam Study. Am J Clin Nutr, 1999; 69(6): 1231-6.

76. Salonen JT, Nyyssonen K, Korpela H et al. High stored iron levels are associated with excess risk of myocardial infarc-tion in eastern Finnish men. Circulation, 1992; 86(3): 803-11.

77. Balla J, Vercellotti GM, Jeney V et al. Heme, heme oxy-genase, and ferritin: how the vascular endothelium survives (and dies) in an iron-rich environment. Antioxid Redox Signal, 2007; 9(12): 2119-37.

78. Liao X, Lv C, Zhang X et al. A novel strategy of natural plant ferritin to protect DNA from oxidative damage during iron oxidation. Free Radic Biol Med, 2012; 53(2): 375-82.

79. Kraml P, Potockova J, Koprivova H et al. Ferritin, oxidative stress and coronary atherosclerosis. Vnitr Lek, 2004; 50(3): 197-202.

80. de Valk B, Marx JJ. Iron, atherosclerosis, and ischemic heart disease. Arch Intern Med, 1999; 159(14): 1542-8.

Постъпил за печат на 9 май 2017 г.


ФАРМАКОЛОГИЧНО ИЗСЛЕДВАНЕ НА ИЗОТОПНО БЕЛЯЗАНИ ДЪЛГОВЕРИЖНИ ФЕНИЛАЛКАНОВИ КИСЕЛИНИ ВЪРХУ ЕКСПЕРИМЕНТАЛНИ ЖИВОТНИ

И. Манолов

Катедра по фармацевтична химия, Фармацевтичен факултет, Медицински университет – София

PHARMACOLOGICAL INVESTIGATION OF ISOTOPICALLY LABELLED LONG CHAIN

PHENYLALCANOIC ACIDS ON EXPERIMENTAL ANIMALS I. Manolov

Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Medical University – Sofia

Резюме: Изотопно белязаните дълговерижни ω-фенилалканови киселини с права и разклонена верига са изследвани върху различни видове експериментални животни за установяване на фармакологичните им ефекти с оглед прило-жението им за диагностика и лечение на сърдечно-съдови заболявания.

Ключови думи: изотопно белязани фенилалканови киселини, кардиомиопатия, миокардна резорбция, изображение на сърдечния мускул

Адрес за кореспонденция: Илия Манолов, Катедра по Фармацевтична химия, Фармацевтичен факултет, Медицински университет, ул. „Дунав“ № 2, 1000 София, тел. 02 92 36 519

Abstract: The isotopically labelled long chain ω-phenylalkanoic acids with straight and methyl branched carbon chain were tested on different species of experimental animals for the establishment of the pharmacological effects because of their application for the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.

Key words: isotopically labelled phenylalcanoic acids, experimental animals, cardiomyo-pathy, myocardial resorption

Address for correspondence: Ilia Manolov, Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Medical University, 2 Dunav St, Bg – 1000 Sofia, tel.: +359 2 9236 519

ИЗСЛЕДВАНЕ ПРИ ГРИЗАЧИ Изследване при мишки

Изотопно белязаните дълговерижни фени-лалканови киселини се прилагат върху експери-ментални животни след разтваряне в кръвен серум или в 4% разтвор на човешки албумин. След инжектиране в мишки и зайци е установе-но, че маркерът се акумулира в сърдечния мус-кул и се сканират ясни снимки [1]. Същите авто-ри съобщават, че 32% от инжектираната доза се акумулира в сърдечния мускул на мишка една минута след въвеждането ù. о-изомерът показва по-слаба сърдечна резорбция от р-изомера [2, 3]. Показано е влиянието на нисши и висши ал-канови киселини върху миокардната резорбция на изотопно белязана -фенилпентадеканова киселина. Дълговерижните мастни киселини, например 2-бромопалмитиновата (2-бромохекс-адеканова), понижават миокардната резорбция поради вероятно блокиране транспорта на мас-тни киселини в клетката [4].

Японски автори изследват приложимостта на изотопно белязани мастни киселини при изображението на сърдечния мускул с оглед диагностициране на кардиомиопатия чрез срав-няване на миокардното разпределение с 201TlCl. Опитите се провеждат с хамстери (Syrian) на възраст 25 седмици. Показано е, че миокардно-то изображение при прилагане на изотопно бе-лязани фенилалканови киселини е по-инфор-мативно за ранното откриване на миокардна дегенерация в сравнение с Tl в случаи с карди-омиопатия [5]. Подобни са резултатите от изс-ледванията на Kurata и сътр. [6] при използване на 15-(р-йодофенил)-3-R,S-метилпентадеканова киселина при кардиомиопатия. Изследванията са проведени върху кардиомиопатични сирийски хамстери и здрави животни на възраст 5-8 ме-сеца.

Проведено е авторадиографично изследва-не на миокарден метаболизъм на мастни кисе-лини при мишки с експериментален диабет в

И. Манолов. Фармакологично изследване на изотопно белязани ... 25

сравнение със здрави контроли, като се използ-ва [125I]-йодофенилпентадеканова киселина. Ус-тановено е понижение на мастнокиселинния метаболизъм при мишките с експериментален диабет в сравнение с контролната група [7].

По-късни изследвания потвърждават нали-чието на диабетна кардиомиопатия при животни със захарен диабет. Изследването си поставя твърде отговорната задача да оцени миокард-ния метаболизъм на мастни киселини при миш-ки с експериментален диабет и контролни миш-ки с [125I]-ВМІРР в гладуващо и негладуващо състояние. Резултатите показват значително по-малко оползотворяване на мастните киселини от сърцата на мишки с експериментален диабет в сравнение с контролните животни – гладуващи и негладуващи [8].

Изследване при плъхове

In vitro и in vivo върху плъхове са изследвани биоразпределението, плазменият клирънс и ек-скрецията на -(р-[123I]-йодофенил)пентадекано-ва киселина. Установено е, че максимална ре-зорбция на маркера в сърдечния мускул се пос-тига за 1 минута. In vivo изследванията показват много бърз плазмен клирънс – 94% за 3 минути, което означава слабо свързване на маркера с плазмените белтъци. Посочени са главните ра-диоактивни метаболити – [123I]-йодохипурова ки-селина и р-[123I]-йодобензоена киселина. Беля-заната хипурова киселина почти количествено се екскретира в урината. Метаболизмът е твър-де бърз. Дори 3 минути след инжектиране мета-болитите могат да се намерят в кръвния ток. Тоталното екскрeтирано количество на радиоак-тивното вещество за 48 часа е 56% [9].

Показано е, че р-[125I]-йодофенилпентадека-нова киселина се акумулира в миокарда. Това може да се визуализира с конвенционална -лъчева сцинтиграфия. Нуклидът се инжектира интравенозно в мъжки Spague-Dawley плъхове. След 2.5, 5.0, 10.0 и 30.0 min сърцата се отстра-няват хирургично и липидите се екстрахират с хлороформ-метанолна смес. Установено е, че резорбцията в миокарда достига максимална стойност след 2.5 минути и 95% от 125I се нами-ра в сърдечните липидни фракции. Над 65% от маркера се откриват в сърдечните триглицериди и около 10% – в мембранните фосфолипиди с преобладаващ фосфатидилхолин и фосфати-дилетаноламин [10].

Reske и съавт. [11] сравняват резорбцията на тъканни липиди, белязани in vivo с 15-(р-[123I]-йодофенилпентадеканова киселина и [1-14С]-палмитинова киселина. Изследванията са про-ведени върху силно анестезирани с пентобар-

битал Wistar плъхове в тъкани с високопромен-ливи степени на превръщане на свободните мастни киселини. Установени са идентична ре-зорбция и метаболитен път.

Доказано е, че -(р-[123I]-йодофенилпентаде-канова киселина, инжектирана в плъхове, бързо се резорбира в сърдечния мускул и в по-малка степен в черния дроб и бъбреците [12].

Изследвани са резорбцията, разпределени-ето и метаболизма на 123I- и 14С-белязани маст-ни киселини в мъжки плъхове Spague-Dawley с експериментален захарен диабет, предизвикан от стрептозотоцин. Показано е предимството на белязаните с 123I мастни киселини в откриването на метаболитни смущения [13].

Изследвана е кинетиката на разпределение на различни мастни киселини, белязани със [123I]-йод и [14С]-въглерод в сърце на нормален плъх и плъх с експериментален диабет. Използ-вани са йодохептадеканова, йодофенилпента-деканова (о- и р-изомери), стеаринова (октаде-канова) и палмитинова (хексадеканова) кисели-на. Показано е предимството на р-[123I]-йодофе-нилпентадекановата киселина [14].

Миокардното разпределение на 15-р-[131I]-йодофенил-3-(R,S)-метилпентадеканова и [14С]-3-(R,S)-метилхептадеканова киселина се срав-нява в нормотензивни и хипертензивни плъхове Миокардното разпределение на двата маркера е почти хомогенно в нормотензивните плъхове и твърде хетерогенно в хипертензивните сърца с намалена резорбция в ендокардиалната област. Показано е, че 15-р-[131I]-йодофенил-3-(R,S)-ме-тилпентадекановата киселина може да се полз-ва за откриване на регионални промени на мио-кардната резорбция на мастни киселини при пациенти с хронична и остро настъпила артери-ална хипертензия [15].

Lenzhofer и Dudczak [16] изследват влияние-то на доксорубицина върху миокардното разп-ределение на мастни киселини в нетретирани и третирани плъхове. Установено е, че 131I-р-IРРА може да се използва при пациенти, подложени на терапия с доксорубицин, за да се докажат евентуални доксорубицин-индуцирани ефекти върху утилизирането на мастните киселини от миокарда.

В изолирани сърца от Langendorff-плъхове се изследват фармакокинетиката и фармакодина-миката на изотопно белязана 15-(р-йодофенил)-3-(R,S)-метил-пентадеканова киселина, чийто метаболит е йод-белязана бензоена киселина. Установен е бавен миокарден клирънс на 15-(р-йодофенил)-3-(R,S)-метилпентадекановата кисе-лина в изолирани сърца и се отделя хидроксили-ран метаболит. Подобен продукт може да бъде


намерен по време на миокардния клирънс на същия нуклид in vivo [17].

Ambrose и съавт. [18] изучават миокардното разпределение в липидните депа и субклетъч-ното разпределение на радиобелязани метил-разклонени мастни киселини у плъхове в усло-вия на 24-часов глад и нормално хранене.

Проведено е сравнително проучване на ме-таболизма и кинетиката на 16-йодохексадека-нова киселина и 15-р-йодофенилпентадеканова киселина в изолирано сърце на плъх. In vitro опитите показват по-висок относителен афини-тет към 15-р-йодофенилпентадекановата кисе-лина, отколкото към 16-йодохексадекановата киселина [19].

Ogata [20] изучава миокардната резорбция на [125I]-йодофенил--метилпентадеканова ки-селина при плъхове, третирани с адриамицин. Резултатите показват, че адриамицинът пре-дизвиква намаление в миокардната резорбция на маркираната мастна киселина. Това дава основание да се допусне, че йод-белязаната миокардна сцинтиграфия може да се използва за определяне на митохондриалната функция при пациенти със сърдечни пороци.

Taniguchi [21, 22] изследва приложимостта на радиойодирана метил-разклонена мастна киселина с оглед използването на фотонно-емисионна лъчева компютърна томография (SPECT). Показано е, че радиойодираната -ме-тил--фенилпентадеканова киселина е подхо-дяща за SPECT изображение и ще осигури нова информация за метаболизма на мастни кисели-ни.

De Grado и съавт. [23] предлагат количест-вен метод за изследване на миокардната кине-тика на 15-р-[125I]-йодофенилпентадеканова ки-селина в изолирано перфузно работещо сърце на плъх.

С оглед оценяване жизнеността на миокард-ни клетки е проведено изследване при млади (4 месеца) и възрастни (29 месеца) женски Wistar плъхове чрез анализ на бавно метаболизиращ радиобелязан мастнокиселинен аналог – 15-р-йодофенил--метилпентадеканова киселина. С три различни техники на изотопно белязване е показано, че при млади плъхове не се забеляз-ват миокардни поражения. При застаряващите плъхове се откриват съществено поразени мио-кардни области, локализирани в левия вентри-кулен ендокард, което се изразява в намалена резорбция на маркираната мастна киселина. Най-вероятно това отговаря на редуцирания брой на кардиомиоцити и/или на намалено ае-робно субстратно включване, успоредно с раз-витието на фиброза [24].

Tazawa и съавт. [25] съобщават за нови контрастни средства, съдържащи радиойодира-ния агент. Инжекционната смес съдържа 15-р-[123I]-йодофенил-9-метилпентадеканова кисели-на – хидроксипропил--циклодекстрин и вода. Пет минути след инжектиране на тази смес най-висока радиоактивност се открива в сърцето и черния дроб на третираните плъхове.

Zeng и съавт. [26] изследват in vivo кинети-ката на р-125ІРРА у плъхове след предизвикан с добутамин стрес с оглед разработване на метод за миокардно изобразяване в клинични условия. Третираните и контролните плъхове (по 24 в група) се убиват последователно 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10 и 25 минути след инжектиране на р-125ІРРА. Радиоактивността в сърце, кръв, бял дроб, че-рен дроб и бъбреци се изчислява като процент от инжектираната доза на грам тъкан. Измерват се също така серумните нива на глюкоза, кетон-ни вещества и триглицериди. Сърдечната ре-зорбция на плъховете в стрес е 1,5 пъти по-висока от контролните животни. В интервала между 1-7 мин съотношението на радиоактив-ността сърце/кръв е 1,8 пъти по-голямо при тре-тираните в стрес животни. -окислението веро-ятно се ускорява и серумните нива на триглице-ридите са по-ниски 1-2 минути след инжектира-нето на животните, третирани с добутамин.

Mochizuki et al. [27] провеждат серийно изс-ледване с оглед определяне метаболизма на мастни киселини в хипертрофичен миокард у хипертензивни плъхове. Изследването се про-вежда с Wistar-Kyoto плъхове с четири контрол-ни групи, на възраст съответно 12, 15, 18 и 51 седмици. Плъховете се инжектират с 15-р[125I]-йодофенил--метилпентадеканова киселина и 201TlСІ едновременно. Натрупването на всеки радиомаркер в миокарда се определя с -брояч.

Wu, Chunying [28] съобщава за in vivo изуча-ване фармакокинетиката и фармакодинамиката на 15-р-([125І]-ІРРА като миокард-изобразяващ агент. Посочено е времето за полуелиминиране в миокарда – 3,8 минути. Максималната резорб-ция в щитовидната жлеза е само 0,005% на 120-ата минута.

Jingbo и съавт. [29, 30] съобщават резулта-ти от изследване на тъканно разпределение на 15-(р-[125I]-йодофенил)--метилпентадеканова киселина в Sprague-Dawley плъхове и влияние-то на кръвния ток върху миокардната резорбция на маркираната мастна киселина. Установено е, че разклонената мастна киселина показва по-висока миокардна резорбция и по-дълго мио-кардно задържане. Поради това тя може да се използва като маркер на миокардна перфузия за SPECT.


ИЗСЛЕДВАНЕ ПРИ ДРУГИ ЕКСПЕРИМЕНТАЛНИ МОДЕЛИ

Съобщава се за проведени изследвания с помощта на РЕТ (фотонно-емисионна томогра-фия) на нормални и инфарцирани кучешки сър-ца с -(р-[123I]-йодофенил)-пентадеканова кисе-лина. Маркерът показва бързо елиминиране от кръвта за около 1-2 минути в първата фаза. Изотопно белязаната дълговерижна карбоксил-на киселина ясно визуализира левия вентрику-ларен миокард. Инфарктите се забелязват като области с по-ниска радиоактивност. Полувреме-то на клирънса при нормален миокард е 41.5 мин, а при инфарциран – 202 мин [31].

Проведено е изследване с оглед оценяване способността на йодирана мастна киселина – 15-(р-[123I]-йодофенил)-пентадеканова киселина, за диагностика на болно сърце от временно или постоянно запушване на коронарната артерия. Изследвани са 11 кучета, които претърпяват 90-120 минути фиксирано запушване на лявата ве-нечна низходяща коронарна артерия и 8 кучета със запушване в продължение на 90 мин и след това 90 мин отпушване. Използват се и 5 конт-ролни кучета. След инжектиране на 123I-ІРРА в определена доза контролните кучета показват относително постоянна резорбция и клирънс в съответните леви вентрикуларни области. Куче-тата с постоянно запушена лява низходяща ко-ронарна артерия показват области с намалена резорбция, съответстваща на инфарцираните участъци. Томографският анализ на резорбция-та и клирънса позволява използването на 123I-ІРРА за неинвазивна диагностика на лявока-мерните поражения, предизвикани от постоянно или временно запушена лява низходяща коро-нарна артерия [32].

Schoen и съавт. [33] обсъждат миокардната резорбция на р-[123I]-(йодофенил)-пентадекано-ва киселина при куче. При нормален и остър исхемичен миокард се намира умерено нараст-ване на акумулацията на маркера [34, 35].

Westera и съавт. [36, 37] изучават миокард-ната резорбция на изотопно белязани с йод фе-нилалканови киселини и 201TlСІ при експеримен-тална исхемия. Изследвани са 17-[131I]-йодохеп-тадеканова киселина, 15-р-[123I]-(йодофенил)-пентадеканова киселина и 201TlСІ и е опреде-лена резорбцията в кучешко сърце в състояние на исхемия. Белязаните мастни киселини се оказват подходящи маркери за изобразяването на сърдечния мускул.

Miller и съавт. [38] съобщават за използване на 15-(р-[123I]-йодофенил)-3-метилпентадекано-

ва киселина при откриване на промени в резор-бцията в постисхемичен миокард. Маркерът идентифицира зони, характерни за исхемично сърце.

Kawamura [39] показва, че -метил--(р-[123I]-йодофенил)-пентадеканова киселина е по-лезна за изображението на миокарда при зайци и кучета. Тя се акумулира бързо (2-4 мин след инжектиране) в сърдечния мускул на експери-менталните животни и се задържа около 30 мин. В модел на остър инфаркт при куче, инфарктна-та област ясно се очертава.

Nishimura [40] и Moradhani [41] показват, че комбинираното приложение на 15-(р-[123I]-йодо-фенил)-3-метилпентадеканова киселина и 201Tl за изображението на миокарда дава различна информация за зоната на инфаркт и исхемия, както и да се разграничат зоните на инфаркт и исхемия.

Visser et al. [42] оценяват разпределението на изотопно белязани липиди в миокарда и в артериална и коронарна синусна кръв след ин-жектиране. Резултатите показват, че нивата на резорбция са различни при покой и по време на физически усилия.

Kawamura [43] изследва приложимостта на изотопно белязани мастни киселини с прави ве-риги за миокардно изображение. Показано е, че при остър миокарден инфаркт със запушване в лявата низходяща коронарна артерия резорб-цията е по-слаба. Това спомага за диагностика-та и на миокардни метаболитни дефекти (напр. кардиомиопатия), а също така и за исхемични сърдечни пороци.

Sloof et al. [44] провеждат сравнително изс-ледване върху резорбцията, окислението и ли-пидното разпределение на изотопно белязана 17-йодохептадеканова киселина, 15(р-йодофенил)-пентадеканова киселина и 15-(р-йодофенил)-3,3-диметилпентадеканова киселина в нормален ку-чешки миокард. Установено е, че 15-(р-йодофе-нил)-3,3-диметилпентадекановата киселина пре-търпява в незначителна степен окисление, а глав-но се инкорпорира в триглицеридите. За същия маркер разпределението в сърце/кръв > 10:1. Те-зи резултати представят 15-(р-йодофенил)-3,3-диметилпентадекановата киселина като надежден маркер за изучаване на мастнокиселинната ре-зорбция с помощта на SPECT.

Reinhard et al. [45] оценяват изотопно беля-заните мастни киселини като вещества с уни-кални метаболитни свойства, което позволява изолзването им като маркери за миокардната перфузия. Експерименталните животни се инту-


бират, вентилират и се наблюдава артериално-то налягане. Направена е лява торакотомия, след което i.v. е инжектиран маркерът. Наблю-давани са разлики в миокардното разпределе-ние на маркера в здрава тъкан и в областта на коронарното запушване.

Nohara et al. [46] изучават способността на 15-(р-[123I]-йодофенил)-3-метилпентадекановата киселина да отрази миокардния липиден мета-болизъм.

Резорбцията на радиомаркера корелира добре с липидния метаболизъм и тъканните ни-ва на аденозинтрифосфата. Това определя 15-(р-[123I]-йодофенил)-3-метилпентадекановата ки-селина като подходящ маркер при диагностика-та и диференциалната диагноза на миокарден инфаркт и исхемия в острата фаза на исхемич-ни епизоди. Подобни изводи прави и Hosokawa [47] относно използването на този маркер за диагностика на исхемично сърдечно заболява-не, кардиомиопатия и митохондриална енцефа-ломиопатия.

Ritman [48] съобщава за намерена хетеро-генност по отношение на миокардната резорб-ция на мастнокиселинен маркер – р-[125I]-йодо-фенилпентадеканова киселина в стената на свинско сърце.

Renstrom et al. [49] изучават сравнително 15-(р-[125I]-йодофенил)-3-(R,S)-метилпентадеканова киселина и 14 [18F]-флуоро-6-тиохептадеканова киселина при експериментални прасета в със-тояние на кислородна недостатъчност, дължа-ща се на исхемия и хипоксия. При исхемичните състояния се наблюдава намалена резорбция на маркера.

Yang et al. [50] използват синтетичната 123I-маркирана йодофенилпентадеканова киселина за установяване на миокардна жизнеспособ-ност. Изучена е кинетиката на резорбция и кли-рънс на този маркер в модели на куче с исхемия и инфаркт. Получените резултати показват, че използването на ІРРА е полезно за оценка на миокардната жизнеспособност, каквато същест-вува при пациенти с хронично коронаро-артериално заболяване и потисната функция на лявата камера. Установено е, че ако 123І-ІРРА се приложи непосредствено след реперфузия вследствие на удължено коронарно запушване, се получават фалшиво положително повишени данни за степента на жизнеспособност. Следо-вателно маркерът се оказва неподходящ за прогнозиране обратимостта на лезионните про-цеси в съседство с инфарцираната тъкан.


1. Machulla H.-J., M. Marsmann, K. Dutschka. Biochemical concept and synthesis of a radioiodinated phenylfatty acid for in vivo metabolic studies of the myocardium. Eur. J. Nucl. Med., 5, 1980, № 2, 171-173.

2. Machulla H.-J., M. Marsmann, K. Dutschka. ω-(131J-Phenyl)-pentadecanoic acid, a highly promising radioiodinated fatty acids for myocardial imaging studies. J. Radioact. Isot. Klin. Forsch., 14, 1980, № 1, 363-368.

3. Dans H. J., S .N. Reske, H.-J. Machulla et al. Phenylpenta-decanoic acid, a highly promissing radioiodinated fatty acid for myocardialimaging studies. II. Biodistribution in mice and rabirs. Radioakt. Isot. Klin. Forsch., 14, 1980, № 1, 369-376.

4. Machulla H.-J., E. J. Knust, K. Vyska, M. Wolf. Effects of propionic acid and 2-bromopalmitic acid on the uptake of fatty acid in heart tissue of mice. J. Radioanal. Nucl. Chem., 136, 1989, № 4, 247-256.

5. Nishimura T., M. Sago. Comparison of myocardialthallium and β-methyl- iodophenylpentadecanoic acid (BMIPP) distri-bution in cardiomyopathic hamster. Kaku Igaku 26, 1989, № 7, 897-900.

6. Kurata Ch., A. Kobayashi, N. Yamazaki. Dual tracer autora-diographic study with thalium-201 and radioiodinated fatty acid in cardiomyopathic hamsters. J. Nucl. Med., 30, 1989, № 1, 80-87.

7. Oshima M., Sh. Higashi, Y. Kikuchiet al. Autoradiographic study of myocardial fatty acid metabolism in diabetic mouse using 125I-BMIPP. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi, 56,1996, № 3, 137-138.

8. Oshima M., Sh. Higashi, Y. Kikuchi et al. Myocardial fatty acid metabolism in diabetic mice with 125I-BMIPP. Ann. Nucl. Med., 12, 1998, № 3, 133-137.

9. Еrcan M., R. Senekowitsch, S. Bauer. In vivo and in vitro studies with ω-(p-123I-phenylpentadecanoic acid in rats. Int. J. Appl. Radiat. Isot., 34, 1983, № 11, 1519-1524.

10. Chien K. R., A. Han, J. White, P. Kulkarni. In vivo esterifica-tion of a synthetic iodine-125-labeled fatty acid into cardiac glycerolipids. Am. J. Physiol., 245, 1983, № 4, H693-H697.

11. Reske S. N., W. Sauer, H.-J. Machulla, E. J. Knust et al. Comparative evaluation of labeling patherns and turnover of lipids, tagged by 15-(p-iodo-123I-phenyl)pentadecanoic and [1-14C]palmitic acid. J. Radioanal. Nucl. Chem., 86, 1984, № 4, 231-245.

12. Sauer W., S. N. Reske, H.-J. Machulla, C. Winkler. Metabo-lism of ω-(p-[iodine-123]iodophenyl)pentadecanoic acid. Nuklearmedizin, Suppl. 20, 1984, 165-166.

13. Beckurts T. E., W. W. Shreeve, H.-J. Machulla, L. E. Feinende-gen. Kinetics of different 123I and 14C-fatty acids in normal and diabetic rat myocardium in vivo. Radioakt. Isot. Klin. Forsch. 16, 1984, № 2, 743-753.

14. Beckurts T. E., W. W. Shreeve, R. Schieren, L. G. Feinen-degen. Kinetics of different iodine-123- and carbon-14-labeled fatty acids in normal and diabetic rat myocardium in vivo. Nucl. Med. Commun., 6, 1985, № 7, 415-424.

15. Yamamoto K., P. Som, A. B. Brill et al. Dual tracer autora-diographic study of β-methyl-(1-14C)-heptadecanoic acid and 15-p-(131I)-iodophenyl-β-methylpentadecanoic acid in nor-motensive and hypertensive rats. J. Nucl. Med., 27, 1986, № 7, 1178-1183.

16. Lenzhofer R., R. Dudszak. Indication of doxorubicin cardio-toxicity by inpoirment of 131I-p-IPPA utilization. Eur. J. Nucl. Med., 12, 1986, (Suppl.1), S32-S33.

17. Knapp F. F., S. Kohlen, J. Kolkmeier et al. Formation of catabolities from methylbranched fatty acids by isolated Langendorff rat hearts. Nuklearmedizin, Suppl. (Stuttgart), 24, 1988, 720-730.


18. Ambrose K. R., B. A. Owen, A. P. Callahan et al. Effects of fasting on the myocardial subcellular distribution and lipid distribution of terminal p-iodophenyl-substituted fatty acids in rats. J. Nucl. Med. Biol., 15, 1988, № 6, 695-700.

19. De Grado T. R., J. E. Holden, Ch. K. Ng et al. Comparison of 16-iodohexadecanoic acid (IHDA) and 15-p-iodophenyl-pentadecanoic acid (IPPA) metabolism and kinetics in the isolated rat heart. Eur. J. Nucl. Med., 14, 1988, № 12, 600-606.

20. Ogata M. Myocardial uptake of 125I-BMIPP in rats treated with adriamycin. Kaku Igaku, 26, 1989, № 1, 69-76.

21. Taniguchi M. A fundamental study on myocardial imaging and metabolism using methyl branched fatty acid. Kanazawa Daigaku Juzen Igakkai Zasshi, 98, 1989, № 2, 415-427.

22. Taniguchi M., H. Bunkon, K. Nakayima et al. Separate evaluation of β-methyl fatty acid uptake and perfusion in rat myocardium. Kaku Igaku, 26, 1989, № 12, 1523-1530.

23. De Grado T. R., J. E. Holden, Ch. K. Ng et al. Quantitative analysis of myocardial kinetics of 15-p-[iodine-125]iodophenyl-pentadecanoic acid. J. Nucl. Med., 30, 1989, № 7, 1211-1218.

24. Communal C., J. Verdetti, C. Estrade et al. Heterogeneous distribution of a fatty acid analogue uptake in the myocar-dium of aged rats. Can. J. Physiol. Pharmacol., 72, 1994, № 10, 1120-1126.

25. Tazawa Sh., M. Inoe, K. Kamikama. Contrast media contain-ing radioiodolabeled fatty acid – cyclodextrin inclusion com-pounds for imaging. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 06 321 812 (Cl. A61K49/02), 22 Nov 1994, Appl. 93/139001, 18 May 1993; 11 p.

26. Zeng J., H. Zhao, G. Huang et al. Tracer kinetics of ω-(p-iodophenyl)pentadecanoic acid (p-IPPA) in Wistar rats in vivo after dobutamine-induced stress. Hejishu 18, 1995, № 11, 673-678.

27. Mochizuki T., E. Tsukamoto, T. Ono et al. Sequential change of BMIPP uptake with age in spontaneously hyper-tensive rat model. Ann. Nucl. Med. 11, 1997, № 4, 299-306.

28. Wu Ch., Sh. Ji, P. Fang et al. Animal experimental of ra-dioiodinated ω-p-iodophenyl pentadecanoic acid. Heyishu, 21, 1998, № 5, 289-292.

29. Li J. G. Huang, Zh. Li, P. Lin. Tissue distribution of 125I-BMIPP in SD rats and the effect of blood flow on myocardial uptake of BMIPP. Hejishu 21, 1998, № 5, 317-320.

30. Li J., G. Huang, Zh. Li et al. 125I-BMIPP tissue distribution in rat and metabolism intervention effect on its myocardial dis-tribution. Zhonghua Heyixue Zazhi 18, 1998, № 2, 112-113.

31. Reske S. N., H. J. Biersack, K. Lackner et al. Assessment of regional myocardial uptake and metabolism of ω-(p-123I-phenyl)pentadecanoic acid with serial single photon emis-sion tomography. Nuklear Medizin, (Stuttgart), 21, 1982, № 6, 249-253.

32. Rellas J. S., J. R. Corbett, R. Kulkarn et al. Iodine-123 phenylpentadecanoic acid: detection of acute myocardial in-farction and injury in dogs using an iodinated fatty acid and single-photon emission tomography. Am. J. Cardiol. 52, 1983, № 10, 1326-1332.

33. Schoen S., S. N. Reske, H.-J. Machulla et al. Flow-determi-ned uptake of (p-[iodine-123]-iodophenyl)-pentadecanoic acid in dog hearts. Nuclearmedizin, Suppl. (Stuttgart) 20, 1984, 163-164.

34. Reske S. N., S. Schren, E. J. Knust et al. Relation of myo-cardial blood flow and initial cardiac uptake of 15-(p-123J-phenyl)pentadecanoic acid in the canine heart. Nu-clearmedizin, Suppl. (Stuttgart) 23, 1984, № 2, 83-85.

35. Munawwar S., H. -J. Machulla, R. M. Lambrecht, S. Bakr. High specific activity of 15-(p-[123I]iodophenyl)pentadecanoic acid. Appl. Radiat. Isot., 40, 1989, № 5, 428-430.

36. Westera Gerrit, Van der Wall, E. Ernst et al. The uptake of iodinated free fatty acids in the (ischemic) dog heart. Indica-tions for a dual uptake mechanism. Int. J. Nucl. Med. Biol., 10 (4), 231-236, 1983,

37. Westera G., G. E. Van der Wall, F. L. Visser et al. Myocar-dial uptake of iodinated free fatty acids and thallium-201 in experimental ischemia. Nucl. Med. (Stuttgart) 23, 1984, № 6, 321-325.

38. Miller D. D., J. B. Gill, E. Livni et al. Fatty acid analog accu-mulation: a marker of myocyte viability in ischemic-reperfused myocardium. Circ. Res., 63, 1988, № 4, 681-692.

39. Kawamura Y., T. Morishita, J. Yamazaki et al. Evaluation of branched chain fatty acid, BMIPP [β-methyl-ω(p-iodophenyl)-pentadecanoic acid] for the myocardial imaging. Basic experiment. Kaku Igaku 25, 1988, № 11, 1221-1227.

40. Nishimura T., M. Sago, K. Kihara et al. Fatty acid myocardial imaging using β-methyl-[123I]iodophenylpentadecanoic acid (BMIPP): comparison of myocardial perfusion and fatty acid utilization in canine myocardial infarction (occlusion and reper-fusion model). Eur. J. Nucl. Med. 15, 1989, № 7, 341-345.

41. Moradhani S., F. Sadadi, M. Matluobi et al. Assessment of biodistribution of 131-IPPA in cardiac and non-cardiac tissues in laboratory animals by Imaging. Majallah-i Ulum va Funun-i Hastah-i, 40, 34-40, 2007.

42. Visser F. C., C. M. B. Duwel, M. J. Van Genige et al. Bio-chemistry of radioiodinated free fatty acids. J. Nucl. Cell. Biochim. 88, 1989, № 1-2, 185-190.

43. Kawamura Y., J. Yamazaki, I. Okuzumi et al. Application of the straight-chain fatty acid analog IPPA [ω-(p-iodophe-nyl)pentadecanoic acid] for myocardial imaging using an acute myocardial infarction model. Kaku Igaku 26, 1989, № 10, 1295-1301.

44. Sloof G. W., F. C. Visser, M. J. van Eenige et al. Compari-son of uptake, oxidation and lipid distribution of 17-iodohep-tadecanoic acid, 15-(p-iodophenyl)pentadecanoic acid and 15-(p-iodophenyl)-3,3-dimethylpen-tadecanoic acid in nor-mal canine myocardium. J. Nucl. Med. 34, 1993, № 4, 649-657.

45. Reinhardt C. P., H. Weinstein, R. Marsel, J. A. Lappo. Com-parison of iodine-125-BMIPP and thallium-201 in myocardial hypoperfusion. J. Nucl. Med. 36, 1995, № 9, 1645-1653.

46. Nohara R., K. Okuda, M. Ogino et al. Evaluation of myocardial viability with iodine-123-BMIPP in a canine model. J. Nucl. Med. 37, 1996, № 8, 1403-1407.

47. Hosokawa R., R. Nohara, V. Fujibayashi et al. Metabolic fate of iodine-123-BMIPP in canine myocardium after administra-tion of etomoxir. J. Nucl. Med. 37, 1996, № 11, 1836-1840.

48. Ritman Е. L. Heterogeneity of myocardial fatty acid tracer uptake in the poreine heart wall. Proc. SPIE – Int. Soc. Opt. Eng. 1997, 3033 (Physiology and Function from Multidimen-tional Images), 180-186.

49. Renstrom B., S. Romelfaugeer, C. K. Stone et al. Assessment of myocardial viability using 123I-labeled iodophenylpen-tadecanoic acid at sustained low flow or after acute infarction and reperfusion. J. Nucl. Med. 40, 1999, № 5, 821-828.

50. Yang J. Y., M. Ruiz, D. A. Calnon еt al. Assessment of myo-cardial viability using 123I-labeled iodophenylpentadecanoic acid at sustained low flow or after acute infarction and reper-fusion. J. Nucl. Med. 40, 1999, № 5, 821-828.

Постъпил за печат на 31 януари 2017 г.


ХЕПАТИТ Е ВИРУСНА ИНФЕКЦИЯ В СЕВЕРОИЗТОЧНА БЪЛГАРИЯ Ж. Стойкова1, 3, Л. Иванова1, 3, Д. Цанева-Дамянова1 и Цв. Костадинова2

1Катедра „Микробиология и вирусология”, Медицински университет – Варна 2УНС Медицински лаборант, Медицински колеж, Медицински университет – Варна

3Лаборатория по клинична вирусология, УМБАЛ „Света Марина” – Варна

HEPATITIS E VIRUS INFECTION IN NORTHEASTERN BULGARIA Zh. Stoykova1, 3, L. Ivanova1, 3, D. Tsaneva-Damyanova1 and Ts. Kostadinova2

1Department of Microbiology and Virology, Medical University – Varna 2Education and Research Sectors of Medical Laboratory Assistant, Medical College, Medical University – Varna

3Laboratory of Clinical Virology, University Hospital „Sv. Marina” – Varna

Резюме: Хепатит Е вирус (HEV) е основен причинител на остър вирусен хепатит в много страни от Азия, Средния Изток и Северна Африка, които се считат за ендемични зони. Нови данни показват, че от хепатит Е боледуват и ли-ца, които никога не са посещавали тези страни. Инфекцията не се смяташе за сериозен здравен проблем в Европа. В последните години се регистри-ра нарастване в честотата на серопозитивност спрямо вируса в различни европейски страни. Цел на проучването е да се установи ролята на HEV като причинител на остри хепатити в Североизточна България и регистри-ране на относителния дял на лицата с прекарана в миналото инфекция. В периода януари 2012 г.–август 2016 г. са изследвани 325 пациенти. Чети-рима от тях са посещавали области с висока ендемичност. Изследваната популация разделихме в 2 групи. Група А включва 287 пациенти с клинич-ни данни за остър хепатит и група В – 38 амбулаторни пациенти с лабора-торни данни за чернодробна дисфункция. Търговски ELISA тест-китове бя-ха използвани за откриване на специфични IgM и IgG антитела спрямо хе-патитни вируси А, В, С и Е, съобразно изискванията на тест-процедурата. Нашите данни показват, че 43/325 пациенти (13.2%, CI 95% [3.1-23.3%]) са асоциирани с остра HEV вирусна инфекция, манифестирано с anti-HEV IgM позитивност. Етиологична връзка на острия вирусен хепатит с останалите причинители не беше открита. Anti-HEV IgG позитивност, като единствен маркер за прекарана в миналото инфекция, доказахме при 68/325 (20.9%, CI 95% [11.2-30.6%]) от изследваните. Нашите данни показват, че спора-дична HEV инфекция се среща в Североизточна България. По предвари-телни данни серопревалентността на изследваните лица според наличие-то на anti-HEV IgG достига 20.9% (CI 95% [11.2-30.6%]).

Ключови думи: остър хепатит, хепатит Е вирус (HEV), anti-HEV IgM, anti-HEV IgG, ELISA

Адрес за кореспонденция: Д-р Живка Стойкова, Катедра „Микробиология и вирусология”, МУ, ул. “Марин Дринов“ 55, 9002 – Варна, email: [email protected]

Abstract: Hepatitis E virus (HEV) is the most important cause of acute hepatitis in many countries in Asia, the Middle East and North Africa considered as endemic re-gions. Although most disease cases were imported from these countries, recent studies have shown that hepatitis E occurs also in patients who has never been abroad. HEV infection has not been considered a major health problem in

ОРИГИНАЛНИ СТАТИИ

ORIGINAL ARTICLES

Ж. Стойкова и др. Хепатит Е вирусна инфекция в Североизточна България 31

Europe, but recent studies show that seroprevalence to HEV increases in differ-ent European countries. The aims of our study are to investigate the possible role of HEV in causing acute hepatitis in Northeastern Bulgaria and to estimate the laboratory data of the previous infection. Single serum samples of 325 pa-tients were tested from January 2012 to August 2016. Four of these patients had travelled to areas with high HEV endemicity. The study population is divided into two groups. Group A includes 287 hospitalized patients with clinical data of acute hepatitis and group B – 38 outpatients with laboratory data of liver dys-function. Commercial ELISA test kits were performed for detection of specific IgM and IgG antibodies for hepatitis A, B, C and E, according to the manufac-tures recommendations. Our data indicated that 43/325 patients (13.2%, CI 95% [3.1-23.3%]) were associated with acute HEV infection as shown by positive anti-HEV IgM test. The other causes of acute hepatitis were excluded as a rea-son for the condition. Positive anti-HEV IgG only were 68 of all 325 tested pa-tients (20.9%, CI 95% [11.2-30.6%]) cases, showing past infection. Our data in-dicated that sporadic HEV infection is present in Northeastern Bulgaria as a cause of acute hepatitis. The preliminary data about seroprevalence to HEV is estimated as 20.9% in the investigated population.

Key words: acute hepatitis, seroprevalence, hepatitis E virus (HEV), ELISA

Address for correspondence: Zhivka Soykova, Department of Microbiology and Virology, Medical University, 55 “Marin Drinov” Str, Bg – 9002 Varna, e-mail: [email protected]

ВЪВЕДЕНИЕ

Хепатит Е вирусът (HEV) е често срещан причинител на остри хепатити в много страни от Азия, Средния Изток и Северна Африка [34]. В последните години е класифициран като единс-твен представител на род Hepevirus, семейство Hepeviridae в един серотип [12, 35]. Състои се от капсид с икосаедрална симетрия, обвиващ ед-новерижна позитивна 7.2 kb РНК [41]. Няма външна обвивка. Вирусният геном съдържа кратки 5’ и 3’ нетранслируеми региони (UTR) и три частично припокриващи се отворени рамки на четене, означени като ORF-1–ORF-3 [28, 30]. С помощта на филогенетични анализи досега са идентифицирани 4 генотипа с географски огра-ничено разпространение [38]. Генотип 1 цирку-лира в Азия и Африка [34, 41], генотип 2 – в Мексико [43], генотип 3 и 4 – в Северна Амери-ка, Европа, Китай, Япония и Виетнам [15, 26, 37, 39, 40, 45]. Генотипове 1 и 2 са патогенни един-ствено за човека. Генотипове 3 и 4 са изолирани от примати, свине, говеда, овце, гризачи и други животни [7, 24, 27, 29]. Счита се, че стават ин-фекциозни за хората, като прескачат в някои случаи междувидовата бариера. Според пред-положения на други автори инфекцията с гено-тип 3 вероятно е адаптирана към човешката по-пулация зооноза [6].

Въпреки растящия научен интерес към HEV, реалното глобално разпространение на инфек-цията не е установено, тъй като наличните дан-ни са непълни и често противоречиви [43]. Нови данни сочат нарастване разпространението в

по-високо развитите европейски страни. Регист-рирани са спорадични случаи на остро заболя-ване при лица, пребивавали във високоенде-мични райони. В последно време по-често се открива при болни, които не са посещавали та-кива региони [11].

Острият хепатит Е обикновено е доброка-чествено, самоограничаващо се заболяване. Според литературата може да доведе до остра чернодробна недостатъчност при бременни же-ни и при пациенти със съществуващо вече хро-нично чернодробно заболяване с друга етиоло-гия [5, 18, 20, 22, 23, 36]. Нови данни свидетелс-тват за потенциален риск от продължителна персистенция на вируса, придружена от прогре-сивни чернодробни увреждания, еволюиращи в цироза при индивиди с намалена имунна защи-та, особено реципиенти на органи и HIV серопо-зитивни лица [3, 9, 13, 19, 21, 33]. Инфекцията се дефинира като хронична при детекция на HEV-RNA повече от 6 месеца и възможност за развитие на чернодробна цироза [14].

Цел на настоящата разработка е да се уста-нови относителният дял на HEV в етиологията на острите вирусни хепатити в Североизточна Бъл-гария и разпространението на преболедували инфекцията лица в изследваната популация.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ

Изследвана популация

Изследвани са в единична серумна проба 325 пациенти (193 мъже и 132 жени), насочени от лекуващите лекари към Лаборатория по Ви-


русология на УМБАЛ „Св. Марина” – Варна, в периода 01.01.2012-31.08.2016 г. Пациентите бяха разпределени в две групи. Група А включ-ва 287 хоспитализирани пациенти с клинични и лабораторни данни за остър хепатит и група В – 38 амбулаторни пациенти с лабораторни данни за чернодробна дисфункция. Двама от амбула-торно изследваните пациенти и двама от паци-ентите с клинични данни за остър вирусен хепа-тит съобщават за пребиваване във високоенде-мичен регион. При пациентите с клинични и би-охимични данни за остър вирусен хепатит беше изключена етиологична връзка на заболяването с останалите хепатитни вируси.

Методи

Серологични методи: Приложени бяха тър-говски ELISA тестове за определяне на специ-фични IgM и/или IgG антитела срещу съответ-ните хепатитни вируси, съобразно изискванията на тест-процедурата: Аnti-HEV IgM (DSI anti HEV IgM, DSI S.r.l. Saronno, Italy, Dia Pro, Italy), Аnti-HEV IgG (DSI anti HEV IgG, DSI S.r.l. Saronno, Italy, Dia Pro, Italy), Аnti-HAV IgM (HEPAVASE MA-96 (TMB), Taiwan), HBsAg (SURASE B-96 (TMB), Taiwan), Аnti-HBc IgM (ANTICORASE MB-96 (TMB), Taiwan), Аnti-HCV (NANBASE C-96 3.0, Taiwan).

Статистически методи: Статистическият анализ беше направен с помощта на McCallum Layton calculators (www.mccallum-layton.co.uk).

РЕЗУЛТАТИ От изследваните 287 пациенти в група А 39

(13.6%) показаха серологични данни за връзка на острия хепатит с HEV (anti-HEV IgM позитив-ност) и 61 (21.3%) показаха серологични данни за прекарана в миналото хепатит Е вирусна ин-фекция (аnti-HEV IgG позитивност) (фиг. 1).

От изследваните пациенти в група В 4 (10.5%) показаха лабораторни данни за остър хепатит Е (anti-HEV IgM позитивност) и 7 (18.4%) имаха лабораторни данни за прекарана в мина-лото HEV инфекция (аnti-HEV IgG позитивност) (фиг. 1).

Най-висок относителен дял на позитивните за HEV пациенти и в двете изследвани групи е във възрастов диапазон 30-60 г. и над 60 г. (табл.1).

10,513,6

18,421,3

0

10

20

30

Амбулаторни пациенти N=38 Група В

Хоспитализирани пациентиN=287 Група А

IgM + IgG+

Фиг. 1. Разпределение на изследваните пациенти в група А и В според наличието на anti-HEV IgM и anti-HEV IgG антитела

Таблица 1. Възрастово разпределение на пациентите с положителни anti-HEV (IgM, IgG) антитела

< 30 г. 30-60 г. >60 г. Общ брой % (CI)

Anti HEV IgM (+) 2/43 23/43 18/43 43 13,2% (3.1-23.3%)

Anti HEV IgG (+) 7/68 34/68 27/68 68 20,9% (11.2-30.6%)

ОБСЪЖДАНЕ Научният интерес към HEV и неговата роля в

инфекциозната патология непрекъснато расте, провокиран не на последно място и от увеличе-ния миграционен поток в последните години на лица от региони с висока ендемичност. В глоба-лен мащаб реалното разпространение все още не е напълно установено. Нови изследвания со-чат нарастване броя на лицата в Европа, пребо-ледували инфекцията, според положителни ре-зултати от лабораторни изследвания за наличие на аnti-HEV IgG. Освен това в данните, публику-вани в различни географски региони, се наблю-дава значителна вариабилност. Документирана-та серопревалентност варира от 1.3% при кръвни донори в Италия до 52% при кръвни донори във Франция [10]. Според друго проучване в Югоза-падна Франция 16.6% от тестваните донори на

кръв са показали положителен резултат [25]. Ав-торите предполагат, че това се дължи на прежи-вяна субклинична инфекция, предизвикана от генотипове 3 и 4. При изследване в Дания през 1983 г. 50.4% от фермерите са показали лабора-торни данни за прекарана в миналото инфекция, докато при проучване на кръвни донори през 2003 г. положителни резултати се доказват в 20.6% [31]. При изследване на случайно подбра-на популация в северен Ксинджанг (Китай), серо-позитивността е 18,33% [16]. Според проучване на румънски автори 12.5% от изследваните сту-денти и 14% от здравните работници са anti-HEV IgG серопозитивни [44]. В Сърбия 15% от изс-ледваните кръвни донори са показали положите-лен серологичен резултат [32]. От общо изслед-ваните 325 пациенти 68 (21%) са прекарали ин-фекцията в миналото, като само за двама от ам-

Ж. Стойкова и др. Хепатит Е вирусна инфекция в Североизточна България 33

булаторно изследваните имаме данни за преби-ваване във високоендемичен регион в миналото – Индия. Според разпределението на пациентите по групи 21.3% от хоспитализираните пациенти (група А) и 18.4% от пациентите в група В са пре-карали инфекцията субклинично. В 40% от слу-чаите се касае за лица над 60-годишна възраст. Нашите данни се различават от тези в друго про-учване в България [2], при което 9,04% от изс-ледваните лица са anti-HEV IgG позитивни и 19.2% от тях са на възраст > 60 г. Ние не сме из-следвали случайно подбрана популация. При амбулаторно изследваните 38 пациенти с чер-нодробна дисфункция без данни за жълтеница, 4 (10.5%) показаха anti-HEV IgM позитивност и 7 (18.4%) – anti-IgG позитивност. В повечето от те-зи случаи преболедуването не е свързано с кли-нична картина на остър хепатит. Не е изключено при част от пациентите да се касае за хронифи-циране на инфекцията, за което има литературни данни [3, 19]. Според проучване в Южна Италия 5.7% от 278 пациенти с хронични чернодробни заболявания са аnti-HEV IgG позитивни [17]. В някои случаи има лабораторни данни за съпътс-тваща хронична инфекция с друг етиологичен агент. В нашето проучване 3/43 (7%) от anti-HEV IgM позитивните пациенти са с лабораторни и клинични данни за чернодробна цироза с етиоло-гичен агент хепатит В вирус и 1/43 (2.3%) – със смесена хронична хепатит В и хепатит С вирусна инфекция. Според проучване в Южна Италия 6% от хората, диагностицирани с криптогенен или медикаментозен хепатит, са били едновременно anti-HEV IgM и anti-HEV IgG позитивни [17]. Други автори откриват маркери за остра HEV инфекция при 6.5% от пациентите с тежък алкохолен хепа-тит [36].

Въпреки растящите данни за глобално разп-ространение на HEV инфекцията, тя често оста-ва недиагностицирана и в случаите на остър вирусен хепатит. Много често преминава под рубриката „остър вирусен хепатит с неуточнена етиология”. Данните за нейното разпростране-ние също са непълни и често противоречиви според литературата [42]. Среща се като спора-дично заболяване при лица, пребивавали във високоендемични региони и според нашите дан-ни се доказа за двама от пациентите. В остана-лите случаи не открихме такава връзка, което се съобщава и от други автори [11]. В нашето про-учване за изследвания период относителният дял на HEV в етиологията на острия вирусен хепатит е 13.6% (група А) и 10.5% (група В), като последните са без клинични данни за жълтени-ца. Пациентите са на възраст > 30 г. (95%) от случаите и 42% от тях – > 60 г. (табл. 1). Подоб-

ни данни съобщават и други автори [8]. При проучване в България [1] на 32 пациенти с остра симптоматична инфекция в 14 (44%) е доказана етиологичната връзка с HEV. При генотипиране на вирусни изолати от болните е доказан гено-тип 3 [1, 2], който циркулира в Европа. Нашите данни се различават и от данните в проучване на М. Баймакова и съавт. [4], в което относител-ният дял на HEV в етиологията на острите ви-русни хепатити е 2.48%.


Реалното разпространение на HEV инфек-цията в България все още не е напълно проуче-но. Симптоматичната HEV инфекция в повечето случаи протича с клинични картина на хепатит А и трудно може да бъде разграничена без спе-цифично насочено лабораторно изследване. Има тенденция пациентите с остър хепатит Е да са по-възрастни. Според нас рутинното тества-не за HEV трябва да се прилага във всички слу-чаи на не-A, не-B, не-C остър вирусен хепатит. Все пак под особено наблюдение трябва да бъ-дат лицата, пребивавали или идващи от високо-ендемични региони.


1. Теохаров П, Пишмишева М, Ковальова В. Случаи на хе-патит Е вирусна инфекция. Инфектология, 2008; 44:13-18.

2. Теохаров П. Проучвания върху етиологията на вирусни-те хепатити и специфичната профилактика на основните хепатотропни вируси и разпространението на други по-тенциално хепатотропни вируси в България. Дисерта-ционен труд, 2013.

3. Aggarwal R. Hepatitis E: does it cause chronic hepatitis? Hepatology, 2008;48:1328-30.

4. Bаymakova M, Sakem B, Plochev K, et al. Epidemiological characteristics and clinical manifestations of hepatitis E virus infection in Bulgaria: A report on 20 patients. Srp Arh Celok Lek, 2016; 144(1-2):63-68.

5. Beniwal M, Kumar A, Kar P, et al. Prevalence and severity of acute viral hepatitis and fulminant hepatitis during preg-nancy: a prospective study from north India. Indian J Med Microbiol, 2003; 21:184-5.

6. Bihl F, Negro F. Hepatitis E virus: a zoonosis adapting to humans. J Antimicrob Chemother, 2010; 65:817-21.

7. Chandra V, Taneja S, Kalia M, et al. Molecular biology and pathogenesis of hepatitis E virus. J Biosci, 2008;33:451–64.

8. Chau TN, Lai ST, Tse C, et al. Epidemiology and clinical features of sporadic hepatitis E as compared with hepatitis A. Am J Gastroenterol, 2006, 101, 292–296.

9. Dalton HR, Bendall RP, Keane FE, et al. Persistent carriage of hepatitis E virus in patients with HIV infection. N Engl J Med, 2009;361:1025-7.

10. Lapa D, Capobianchi MR, Garbuglia AR. Epidemiology of Hepatitis E Virus in European Countries, Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 25711-25743.

11. Echevarria JM, Fogeda M, Avellόn A. Diagnosis of acute hepatitis E by antibody and molecular testing; a study on 277 suspected cases. J Clin Virol, 2011; 50:69-71.


12. Emerson SU, Anderson D, Arankalle A, et al. Hepevirus. Fauquet CM, Mayo MA, Maniloff J, et al. eds. Virus Taxon-omy, VIIIth Report of the ICTV. London: Elsevier/Academic Press, 2004, 851-855.

13. Gerolami R, Moal V, Colson P. Chronic hepatitis E with cir-rhosis in a kidney transplant recipient. N Engl J Med, 2008;358:859-60.

14. Gérolami R, Moal V, Colson P. Chronic hepatitis E with cir-rhosis in a kidney-transplant recipient. N Engl J Med, 2008, 358, 859-860.

15. Hijikata M, Hayashi S, Trinh NT, et al. Genotyping of hepati-tis E virus from Vietnam. Intervirology, 2002, 45:101-104.

16. Hongwei Fu, Lingjun Li. Hepatitis E Virus Infection among Animals and Humans in Xinjiang, China: Possibility of Swine to Human Transmission of Sporadic Hepatitis E in an En-demic Area. Am J Trop Med Hig, 2001, 82 (5), 961-966.

17. Cacciola I, Messineo F. Hepatitis E virus infection as a cause of acute hepatitis in Southern Italy. J Digest Liver Dis, 43, 2011, 996-1000.

18. Jilani N, Das BC, Husain SA, et al. Hepatitis E virus infection and fulminant hepatic failure during pregnancy. J Gastroen-terol Hepatol, 2007;22:676-82.

19. Kamar N, Abravanel F, Garrouste C, et al. Three-month pegylated interferon-alpha-2a therapy for chronic hepatitis E virus infection in a haemodialysis patient. Nephrol Dial Transpl, 2010;25:2792-5.

20. Kamar N, Izopet J, Cintas P, et al. Hepatitis E virus-induced neurological symptoms in a kidney-transplant patient with chronic hepatitis. Am J Transplant, 2010; 10:1321-4.

21. Kamar N, Selves J, Mansuy JM, et al. Hepatitis E virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med, 2008; 358:811-7.

22. Kumar M, Sharma BC, Sarin SK. Hepatitis E virus as an etiology of acute exacerbation of previously unrecognized asymptomatic patients with hepatitis B virus-related chronic liver disease. J Gastroenterol Hepatol, 2008; 23:883-7.

23. Lockwood GL, Fernandez-Barredo S, Bendall R, et al. Hepa-titis E autochthonous infection in chronic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008; 20:800-3.

24. Lu L, Li C, Hagedorn CH. Phylogenetic analysis of global hepatitis E virus sequences: genetic diversity, subtypes and zoonosis. Rev Med Virol, 2006; 16:5-36.

25. Mansuy JM, Legrand-Abravanel F. High prevalence of anti hepatitis E virus antibodies in blood donors from South West France, J Med Virol, 2008, 80(2) 289-93.

26. Meng XJ, Purcell RH, Halbur PG, et al. A novel virus in swine is closely related to the human hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94: 9860-9865.

27. Meng XJ. Recent advances in hepatitis E virus. J Viral Hepat, 2010; 17:153-61.

28. Mushahwar IK. Hepatitis E virus: molecular virology, clinical features, diagnosis, transmission, epidemiology and preven-tion, J Med Virol, 2008;80(4):646-58.

29. Okamoto H. Genetic variability and evolution of hepatitis E virus. Virus Res, 2007; 127:216-28.

30. Panda SK, Thakral D, Rehman S. Hepatitis E virus. Rev Med Virol, 2007;17:151-80.

31. Christensen PB, Engle RE. Time trend of the prevalence of Hepatitis E Antibodies among Farmers and Blood donors: A potential zoonosis in Denmark, Clin. Infect. Des, 2008, 47: 1026-31.

32. Petrovic T, Lupulovic D, Jimenez de Oya N, et al. Preva-lence of hepatitis E virus (HEV) antibodies in Serbian blood donors. J Infect Dev Ctries, 2014; 8:1322-1327.

33. Pischke S, Suneetha PV, Baechlein C, et al. Hepatitis E virus infection as a cause of graft hepatitis in liver transplant recipients. Liver Transpl, 2010;16:74-82.

34. Purcell RH, Emerson SU. Hepatitis E virus. Mandel GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infec-tious Diseases. Fifth edition. 1999 New York: Churchill Liv-ingstone, 5424-5436.

35. Purcell RH, Emerson SU. Hepatitis E virus. Knipe DM, How-ley PM, eds. Fields Virology. Philadelphia: Lippincott Wil-liams and Wilkins, 2001, 3051-3061.

36. Rudler M, Thibault V, Mouri S, et al. Hepatitis E infection in patients with severe alcoholic hepatitis: is there a place for systematic screening? Eur J Gastroenterol Hepatol, 2015, 27(12):1367-1371.

37. Schlauder GG, Dawson GJ, Erker JC, et al. The sequence and phylogenetic analysis of a novel hepatitis E virus iso-lated from a patient with acute hepatitis reported in the United States. J Gen Virol 1998, 79: 447-456.

38. Schlauder GG, Mushahwar IK. Genetic heterogeneity of hepatitis E virus. J Med Virol, 2001, 65: 282-292.

39. Takahashi K, Iwata K, Watanabe N, et al. Full-genome nu-cleotide sequence of a hepatitis E virus strain that may be indigenous to Japan. Virology, 2001, 287: 9-12.

40. Takahashi K, Kang JH, Ohnishi S, et al. Genetic heterogeneity of hepatitis E virus recovered from Japanese patients with acute sporadic hepatitis. J Infect Dis, 2002,185: 1342-1345.

41. Tam AW, Smith MM, Guerra ME, et al. Hepatitis E virus (HEV): molecular cloning and sequencing of the full-length viral genome. Virology 1991,185: 120-131.

42. Teshale EH, Hu DJ, Holmberg SD. The two faces of hepati-tis E virus. Clin Infect Dis, 2010; 51:328-34.

43. Velazquez O, Stetler HC, Avila C, et al. Epidemic transmis-sion of enterically transmitted non-A, non-B hepatitis in Mex-ico, 1986-1987. JAMA, 1990, 263: 3281-3285.

44. Voiculescu M, Iliescu L, Ionescu C, et al. A cross-sectional epidemiological study of HBV, HCV, HDV end HEV preva-lence in the Sub Carpatian and South-Easternn regions in Romania. J Gastrointestin Liver Dis, 2010; 19:43-48.

45. Wang Y, Zhang H, Ling R, et al. The complete sequence of hepatitis E virus genotype 4 reveals an alternative strategy for translation of open reading frames 2 and 3. J Gen Virol, 2000, 81: 1675-1686.

Постъпила за печат на 6 февруари 2017 г.


ОЦЕНКА НА СЕРУМНИ НИВА НА ХЕПСИДИН И VEGF ПРИ ПАЦИЕНТИ С ИСХЕМИЧЕН ИНСУЛТ

Ю. Петрова1, В. Манолов2, С. Хаджидекова3, В. Василев4, К. Цачев2, М. Петрова1, Л. Трайков1, Б. Маринов5, И. Богов6, Г. Генчев7 и Р. Емилова8

1Катедра по неврология, МУ – София, 2Катедра по клинична лаборатория и клинична имунология, МУ – София

3Катедра по медицинска генетика, МУ – София, 4Клинична лаборатория и клинична фармакология, УМБАЛ „Александровска”

5Клиника по обща и патологична бременност, УАГБ “Майчин дом”, МУ – София 6МБАЛ НКБ – София

7Катедра по здравен мениджмънт, Факултет по обществено здраве, МУ – София 8НЦЗПБ – София

EVALUATION OF THE SERUM HEPCIDIN AND VEGF LEVELS IN PATIENTS WITH ISCHEMIC STROKE

J. Petrova1, V. Manolov2, S. Hadjidekova3, V. Vasilev4, K. Tzatchev2, M. Petrova1, L. Traykov1, B. Marinov5, I. Bogov6, G. Gentchev7 and R. Emilova8

1Department of Neurology, Medical University – Sofia 2Department of Clinical Laboratory and Clinical Immunology, Medical University – Sofia

3Department of Medical Genetics, Medical University – Sofia 4University Hospital „Aleksandrovska”, Clinical Laboratory and Clinical Pharmacology,

5Clinic of General and Pathological Pregnancy, UOGH “Maichin Dom”, Medical University – Sofia 6HAT NCH – Sofia

7Department of Health Management, Faculty of Public Health, Medical University – Sofia 8NCCPD – Sofia

Резюме: Оксидативният стрес играе една от важните роли в патогенезата на цереб-ралната исхемия. Повишените нива на свободно желязо водят до образуване-то на свободни радикали. Потърсихме корелационна зависимост между пеп-тида, регулиращ обмяната на желязо – хепсидин, и васкуларния ендотелен растежен фактор, индуктор на ангиогенезата при пациенти с дестабилизирани атеросклеротични плаки и исхемичен инсулт. Изследвахме серумен хепсидин и VEGF при 73 пациенти (60% мъже) с исхемичен инсулт (преди стентиране); средна възраст 61.5 год. (54-69). Получените резултати бяха сравнени спрямо 73 съответстващи по пол и възраст здрави доброволци. Установихме статис-тически значимо повишени серумни нива при пациентите с исхемичен инсулт 95.4 ± 17.3 μg/L спрямо здравата контрола 19.9 ± 3.9 μg/L (P < 0.001). Серум-ните нива на VEGF бяха значително повишени при пациентите с инсулт (68.8 ± 8.1 pg/ml) спрямо контролната група (36.2 ± 3.3 pg/ml); Р < 0.005. Хепсидинът корелираше положително с VEGF при пациентите с исхемичен инсулт (r = 0.719, P < 0.005). Серумните нива на VEGF и хепсидин са повишени при паци-енти с атеросклеротични изменения, водещи до исхемичен инсулт. Резултати-те ни показват важната роля на хепсидина при свръхнатрупването на желязо при церебрална исхемия.

Ключови думи: хепсидин, инсулт, VEGF, желязо, феритин

Адрес за кореспонденция: Д-р Виктор Манолов, дм, Катедра по Клинична лаборатория и клинична имунология, МУ – София, ул. “Св. Г. Софийски” 1, 1431 София, тел. 02 9230 928, e-mail: [email protected]

Abstract: Oxidative stress plays an important role in pathogenesis of cerebral ischemia. Elevated free iron levels result in formation of free radicals. We searched for correlation between the peptide that regulates iron homeostasis – hepcidin, and vascular endothelial growth factor, an angiogenesis inducer in patients with destabilized atherosclerotic plaques and ischemic stroke. 73 patients with

36 Ю. Петрова и др. Оценка на серумни нива на хепсидин и VEGF ...

ischemic stroke (before stenting) were measured for serum hepcidin and VEGF concentrations (60% males); middle age 61.5 (54-69). Established results were compared to 73 age- and gender matched healthy volunteers. We found significantly elevated serum hepcidin levels in the patients with ischemic stroke (95.4 ± 17.3 μg/L) compared to control group (19.9 ± 3.9 μg/L) (P < 0.001). VEGF concentrations in serum in patients with ischemic stroke were considerably increased (68.8 ± 8.1 pg/ml) compared to healthy controls (36.2 ± 3.3 pg/ml); Р < 0.005. Hepcidin correlates positively to VEGF levels in patients with ischemic stroke (r = 0.719, P < 0.005). The serum VEGF and hepcidin levels are increased in patients with atherosclerotic changes, leading to ischemic stroke. Our results show the important role of hepcidin in iron overload in cerebral ischemia.

Key words: hepcidin, stroke, VEGF, iron, ferritin

Address for correspondence: Victor Manolov, MD PhD, Department of Clinical Laboratory and Clinical Immunology, Medical University, Bg – 1431 Sofia, 1 “Sv. Georgi Sofiyski” St., tel.: +359 2 9230 928, e-mail: [email protected]

ВЪВЕДЕНИЕ Оксидативният стрес играе една от важните

роли в патогенезата на церебралната исхемия [1, 2]. Желязото е микроелемент, който има от-ношение към невроналното увреждане, причи-нено от исхемия. Повишените нива на свободно желязо водят до образуването на свободни ра-дикали [3]. Хепсидинът е наскоро открит пептид, регулиращ обмяната на желязо. Своята функ-ция той осъществява чрез взаимодействието си с вътреклетъчния експортер на желязо – феро-портин [4]. Повишените серумни нива на хепси-дин водят до натрупване на желязо в макрофа-ги, дуоденални ентероцити, хепатоцити, пла-цента, ендометриум и др. [5]. Нови проучвания показват и участието на феритина в процеса на оксидативно увреждане на тъкани, вкл. мозъчна [6]. Васкуларният ендотелен растежен фактор (VEGF) индуцира ангиогенезата и има важна ро-ля за съдовата цялост и функция, както и за дес-табилизацията на атеросклеротичните плаки [7].

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Изследвахме серумен хепсидин и VEGF при

73 пациенти (60% мъже) с исхемичен инсулт (преди стентиране); средна възраст 61.5 год. (54-69). Получените резултати бяха сравнени спрямо 73 съответстващи по пол и възраст здрави доброволци.

На всички пациенти бяха определени биохи-мични изследвания, вкл. високо чувствителен C-реактивен протеин (вчCRP), феритин, хепсидин и VEGF. Определянето на показателите бе извър-шено с помощта на биохимичен анализатор Dimension RxL MAX (Siemens Healthcare). ВчCRP беше измерен чрез BN ProSpec (Siemens Healthcare). Серумните нива на хепсидин и VEGF

бяха определени чрез ELISA метод. Получените резултати бяха анализирани статистически чрез SPSS 13.0 (IBM). Измерените стойности са предс-тавени като средна стойност ± SD. Корелационна-та зависимост бе определена с теста на Pearson. За доказване на статистическа значимост използ-вахме чифтния тест на Student.

РЕЗУЛТАТИ Установихме статистически значимо повише-

ни серумни нива при пациентите с исхемичен ин-султ 95.4 ± 17.3 μg/L спрямо здравата контрола 19.9 ± 3.9 μg/L (P < 0.001). Серумните концентра-ции на феритин бяха също значимо повишени при пациентите с инсулт 341.7 ± 47.6 μg/L спрямо кон-тролната група 165.9 ± 39.5 μg/L (P < 0.001).

Изследваните нива на желязо при пациентите с исхемичен инсулт бяха значимо повишени 44.7 ± 5.9 μmol/L спрямо здравите контроли 20.7 ± 4.4 μmol/L (P < 0.01). Серумното ниво на хепсидин корелираше с вчCRP, което бе увеличено 29.3 ± 9.5 mg/L спрямо здравите контроли 1.7 ± 1.4 mg/L (P < 0.001).

Серумните нива на VEGF бяха значително по-вишени при пациентите с инсулт (68.8 ± 8.1 pg/ml) спрямо контролната група (36.2 ± 3.3 pg/ml); Р < 0.005. Концентрациите на VEGF корелираха по-ложително с вчCRP (r = 0.676; P < 0.001). Хепси-динът корелираше положително с VEGF при па-циентите с исхемичен инсулт (r = 0.719, P < 0.005).

ОБСЪЖДАНЕ Няколко проучвания показват ролята на ре-

гулаторния пептид хепсидин в хомеостазата на желязото и връзката му с феропортина [5]. Ус-тановено е експериментално, че исхемията во-ди до повишена експресия на хепсидин и про-


меня нивото на феропортина в церебралния кортекс и хипокампуса [8]. Други автори доказ-ват ролята на железните хелатори за намаля-ване на уврежданията при сърдечна исхемия и реперфузия [9], както и при церебрална исхемия [10]. Няколко проучвания установяват ролята на VEGF при настъпване на атеросклеротични из-менения, особено подчертано при мъжете [11]. Хистологични анализи показват връзката на по-вишените нива на вчCRP с концентрацията на VEGF [12]. Експресията на VEGF води до раз-растване на адвентицията на съдовете [13]. Главните механизми на индуцираната от окси-дативен стрес ангиогенеза включват хипоксия-индуциращ фактор (HIF), който участва и в син-теза на хепсидина [14]. Известни са два пътя за развитие на свръхнатрупване на желязо в исхе-мичните мозъчни зони – а) исхемията води до увеличен синтез на хепсидин, и б) исхемията води до нарастване на HIF нивата, което чрез хепсидиновия синтез увеличава акумулацията на желязо в исхемичните тъкани.

В нашето проучване установихме повишени серумни нива на хепсидин, VEGF, вчCRP и фе-ритин при пациенти с исхемичен инсулт.


Серумните нива на VEGF, хепсидин и вчCRP са повишени при пациенти с атеросклеротични изменения, водещи до исхемичен инсулт. В ком-бинация те биха могли да бъдат нови, проспек-тивни маркери за установяване на атеросклеро-тични изменения и дестабилизиране на атероск-леротичните плаки, което води до исхемичен ин-султ. Вероятно хепсидинът взема участие в дес-табилизиране на плаките на по-късен етап, при настъпване на хистологичните промени.

Нашите резултати показват важната роля на хепсидина при свръхнатрупването на желязо при церебрална исхемия.

Благодарности

Този проект е осъществен с подкрепата на Ме-дицински университет – София, „Грант” с Договор № 4-С/2016 г. Авторският колектив изказва своите благодарности за подкрепата на фирма “Марвена”

(официален представител на “Siemens Healthcare” за България), и по-специално на г-н Велизар Драгоев и г-жа Силвия Кирова.


1. Peeters-Scholte C, Koster J. Neuroprotection by Selective Nitric Oxide Synthase Inhibition at 24 Hours After Perinatal Hypoxia-Ischemia. Stroke 2002, 33: 2304-2310.

2. Aki HS, Fujita M,Yamashita S, et al. Elevation of jugular venous superoxide anion radical is associated with early in-flammation, oxidative stress, and endothelial injury in fore-brain ischemia–reperfusion rats. Brain Res 2009, 1292: 180-90.

3. Chi SI, Wang CK, Chen JJ, et al. Differential regulation of H- and L-ferritin messenger RNA subunits, ferritin protein and iron following focal cerebral ischemia-reperfusion. Neurosci-ence 2002, 100: 475-484.

4. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004, 306: 2090-2093.

5. Zhang AS, Enns CA. Iron homeostasis: recently identified proteins provide insight into novel control mechanisms. J Biol Chem 2009, 284: 711-715.

6. Moos T, Rosengren Nielsen T, Skjorringe T, Morgan EH. Iron trafficking inside the brain. J Neurochem 2007, 103: 1730-1740.

7. Holm PW, Slart RH, Zeebregts CJ et al. Atherosclerotic plaque development and instability: a dual role for VEGF. Ann Med. 2009; 41(4):257-64.

8. Ding H, Yan C-Z, Shi H, et al. Hepcidin is involved in iron regulation in the ischemic brain. PLoS ONE 2001, 6(9): e25324.

9. Tang WH, Wu S, Wong TM, et al. Polyol pathway mediates iron-induced oxidative injury in ischemic-reperfused rat heart. Free Radic Biol Med 2008, 45: 9.

10. Hamrick SE, McQuillen PS, Jiang X, et al. A role for hypoxia-inducible factor-1alpha in desferoxamine neuroprotection. Neurosci Lett 2005, 379: 96-100.

11. Kimura K, Hashiguchi T, Deguchi T et al. Serum VEGF – As a prognostic factor of atherosclerosis. Atherosclerosis. 2007;194(1):182-8.

12. Fittipaldi S, Pini R, Pasquinelli GA, et al. High Sensitivity C-Reactive Protein and Vascular Endothelial Growth Factor as Indicators of Carotid Plaque Vulnerability. J Cardiovasc Surg (Torino). 2014 Mar 19.

13. Michel JB, Martin-Ventura JL, Nicoletti A, Ho-Tin-Noé B. Pathology of human plaque vulnerability: mechanisms and consequences of intraplaque haemorrhages. Atherosclero-sis. 2014; 234(2):311-9.

14. Kim YW, Byzova TV. Oxidative stress in angiogenesis and vascular disease. Blood. 2014; 123(5):625-31.



ИКОНОМИЧЕСКИ НЕМЕДИЦИНСКИ ЗАГУБИ ОТ КИСТНА ЕХИНОКОКОЗА СРЕД ХОРАТА В БЪЛГАРИЯ

М. Мухтаров¹, Г. Гачев² и Т. Цветанова³

¹Гастроентерологично отделение, Многопрофилна болница за активно лечение – Кърджали ²Институт по математика и информатика, Българска академия на науките – София

³Дипломиран експерт-счетоводител – София

ECONOMIC NON-MEDICAL LOSSES DUE TO HUMAN CYSTIC ECHINOCOCCOSIS IN BULGARIA

M. Muhtarov¹, G. Gachev² and T. Tsvetanova³

¹Gastroenterology Ward, Multi-Profile Hospital for Active Treatment – Kardzhali ²Institute of Mathematics and Informatics, Bulgarian Academy of Sciences – Sofia

³Certified public accountant – Sofia

Резюме: Кистната ехинококоза е паразитна зооноза, причинена от цестода Echino-coccus granulosus. Изследването представя анализ на икономическите не-медицински загуби сред хората, нанесени от кистна ехинококоза в Бълга-рия. Такъв анализ не е правен досега у нас, тъй като в миналото ехиноко-козата не е фигурирала в информационната система на държавното об-ществено осигуряване. За периода 2009-2013 г., въз основа на създаден от нас метод, изчислихме немедицински загуби в размер на 7 874 492,38 лв.. В тяхната структура са включени директни разходи от изплатени обезще-тения за временна неработоспособност в размер на 745 015,66 лв., инди-ректни загуби от нереализиран брутен вътрешен продукт (БВП) въз основа на общия брой неработни дни – 1 269 810,03 лв., и потенциална загуба от нереализиран БВП от починалите от ехинококоза – 5 859 666,68 лв. Науч-ните изследвания, посветени на икономическите щети, причинени от кист-ната ехинококоза, доказват, че инвестираните средства в контролни прог-рами могат да доведат до значителна възвръщаемост.

Ключови думи: кистна ехинококоза, икономически загуби, временна неработоспособност, нереализиран брутен вътрешен продукт

Адрес за кореспонденция: e-mail: [email protected]

Abstract: Cystic echinococcosis is a parasitic zoonosis caused by infestation with tape-worm Echinococcus granulosus. The study presents an analysis of economic non-medical losses among people caused by human cystic echinococcosis in Bulgaria. That kind of analysis has not been done before, as Echinococcosis has not been registered in the information database of the state social security system in the past. We calculated the amount of non-medical losses during the period 2009-2013 up to BGN 7,874,492.38 (EUR 4,026,021.64) on the basis of the method created by us. Their structure included direct costs of benefits paid for temporary disability – BGN 745,015.66, indirect losses from unrealized gross domestic product (GDP) based on the total number of working days – BGN 1,269,810.03 and potential losses of unrealized GDP caused by premature death from cystic echinococcosis – BGN 5,859,666.68. Research on economic losses caused by cystic echinococcosis prove that funds invested in the creation and implementation of control programs can bring substantial anticipated return on the invested funding.

Key words: cystic echinococcosis, economic losses, temporary disability, unrealized gross domestic product

Address for correspondence: e-mail: [email protected]

М. Мухтаров и др. Икономически немедицински загуби от кистна ехинококоза ... 39

УВОД Кистната ехинококоза (КЕ) продължава да во-

ди до сериозни икономически загуби в отделни страни и в глобален мащаб. През 2010 г. ехиноко-козата е на 122-ро място като причина за смърт по света и на 90-то в България [11]. Нейното раз-пространение е напълно предотвратимо чрез прилагане на контролни програми. Поради това дори и регистрираната ниска смъртност от кистна ехинококоза в света – 0,3/100 000 [10], има значи-телно въздействие върху общественото здраве.

През 1959-1995 г. КЕ е отнела живота на 1562 души в България – средна смъртност 0,5/100 000 и леталитет 17,17%. Тя заема най-висок относителен дял (97%) спрямо всички по-чинали от паразитози. В резултат на организи-раните контролни мерки смъртността е намале-на над 4 пъти, а леталитетът над 3 пъти за пе-риода 1983-1995 г. в сравнение с 1959-1970 г. [4]. След 1992 г. се регистрира нарастване на смъртността с пик през 1998 г. (0,32/100 000), след което през 2002 г. се понижава до 0,19/100 хил. [5]. Тенденцията е към снижаване на този показател, като през 1991-2006 г. средната смъртност е 0,18/100 000 [6]. Досега в България не са публикувани данни, оценяващи икономи-ческите загуби за страната в резултат на смърт-ността от КЕ при хората [7].

Важно медико-социално значение има отраже-нието на КЕ върху трудоспособността на населе-нието. В резултат на преболедуване от ехинококо-за в България, за периода 1971-1976 г. 769 лица са използвали общо 45 673 леглодни, или средно 38,18 леглодни на човек. По време на боледуване-то, лечението и оздравяването на едно лице се падат средно 169,12 дни (общо загубените работни дни са 133 436). Ако условно приемем, че на едно лице се пада производство на 12 лв. от национал-ния доход, то следва, че страната е загубила пора-ди кистна ехинококоза 1 601 232 лв. [3]. Общата сума на икономическите загуби от КЕ на едно лице в Ростовска област през 1983-1985 г. възлиза на 15 068, 40 рубли, а при случаите с летален изход – 79 122, 50 рубли [1].

В световен мащаб предполагаемите загуби от КЕ при хората възлизат на 763 980 979 щатски до-лара [9]. При коригиране с коефициента за паритет на покупателната способност, годишните световни загуби от КЕ възлизат на 1 млрд. и 918 млн. щатски долара, от които 354 460 282 за Западна Европа, САЩ и Канада и 143 921 865 за бившите социалис-тически страни в Европа и Русия [9].

Целта на настоящото проучване е да се ус-тановят икономическите немедицински загуби, които причинява кистната ехинококоза сред хо-рата в България за периода 2009-2013 г.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ Определихме структурата на икономичес-

ките немедицински разходи сред хората, на-несени от кистна ехинококоза в България през 2009-2013 г., въз основа на данни, които съб-рахме по реда на Закона за достъп до общест-вена информация от:

1. Националния осигурителен институт (НОИ) в брой дни и изплатени краткотрайни обезщетения за временна неработоспособност въз основа на издадени болнични листове на пациенти с диагноза КЕ (n = 1186, от които 616 първични).

2. Централното управление на Национал-ния статистически институт (НСИ) за настъ-пила смърт по причина кистна ехинококоза (n = 45). Кодирането на причината за смъртта е по МКБ-10 – рубрика В67, а от 2013 г. по МКБ-10 с четиризначни подрубрики – В67.0 – В67.9.

3. НСИ – загуби от нереализиран брутен вътрешен продукт (БВП) за краткотрайни обез-щетения и за преждевременна смърт от кистна ехинококоза в трудоспособна възраст (18-64 г. – диапазон, приет от НСИ за период на трудоспо-собна възраст на българските граждани) на база информация от НСИ за БВП на глава от насе-лението по години.

Въз основа на събраните данни създадохме метод за оценка на икономически немедицински загуби от КЕ сред хората, както следва:

Структурата на средните немедицински разходи се формира по формулата:

N = DIR + INDIR,

където: DIR – директни разходи; INDIR – ин-директни разходи;

Структурата на средните директни разходи е:

,

където: RAB – разходи за краткотрайни

обезщетения от работодателите; NOI – разходи за краткотрайни обезщетения от НОИ;

Структурата на средните индиректни разходи е :

,

където: ZBVP – загуби от нереализиран БВП

заради краткотрайни обезщетения; D – загуби от нереализиран БВП заради преждевременна смърт от КЕ в трудоспособна възраст.


РЕЗУЛТАТИ 1. Краткосрочни обезщетения, изплате-

ни от осигурителите и от НОИ, и нереали-зиран БВП поради временна неработоспо-собност

Съгласно действащия Кодекс за социално осигуряване през периода 2009-2013 г. на лица-та във временна неработоспособност са изпла-щани обезщетения, изчислени на база среднод-невното брутно трудово възнаграждение или среднодневния осигурителен доход, върху които са внесени, или дължими осигурителни вноски за период между 12 и 18 календарни месеца, предхождащи месеца на настъпване на нерабо-тоспособността. Промените в законодателството за всяка от годините са представени на табл. 1. За 2009 и 2010 г. приехме равномерно разпре-деление на единиците в двете шестмесечия на годината поради невъзможност за анализ на данните на месечна база. За изчисляване на обезщетението за сметка на работодателя взехме предвид сумата на изплатените обезще-

тения за сметка на НОИ, доколкото и двете се изчисляват на една и съща база (среднодневно брутно възнаграждение на лицата в неработос-пособност за определен период от време, пред-хождащ неработоспособността).

Съвкупната сума на изплатените обезщетения за временна неработоспособност от НОИ и осигу-рителите (работодателите) за периода 2009-2013 г. възлиза на 745 015,66 лв. за страната (табл. 2), като най-голяма сума е изплатена през 2010 г. – 177 980,59 лв. Общият брой дни временна нера-ботоспособност, използвани от пациенти с диаг-ноза кистна ехинококоза, е 45 281, или средно 38,18 дни на осигурен (табл. 2).

Индиректните загуби от нереализиран БВП, изчислени въз основа на общия брой не-работни дни и БВП на човек от населението на ден за съответната година, са 1 269 810,03 лв. Общите загуби от обезщетения за временна неработоспособност, изплатена от работодате-лите и НОИ, и от нереализиран БВП за периода 2009-2013 г., са 2 014 825,69 лв. (табл. 2).

Таблица 1. Брой дни неработоспособност, платени от осигурителя, и размер на обезщетението за сметка на работода-теля и НОИ за периода 2009-2013 г.

Година Брой дни неработоспособ-ност платени от осигури-теля (работодателя)

Размер на обезщетението за сметка на осигурителя (работодателя)

Размер на обезщетението за сметка на НОИ

Бележки

2009 1 100% от среднодневното брутно възнаграждение

80% от среднодневното брутно възнаграждение

3 70% от среднодневното брутно възнаграждение


в сила за 6 м. от 2010 г.

2010







2011








Таблица 2. Брой лица, неработни дни и сума на изплатени обезщетения за временна неработоспособност, загуба от нереализиран БВП за заболяване с диагноза В67.0-В67.9 (МКБ-10) за периода 2009-2013 г. в България

Година Брой лица

Общ брой неработни дни

Обезщетение за сметка на работодателя

Обезщетения, изплатени от НОИ

Обща сума на изплатените обезщетения

Загуба от не-реализиран БВП

Общо загуба от БВП и обезщетения

2009 298 10 631 1345,05 155 514,69 156 859,70 273 434,68 430 294,42

2010 256 10 389 2288,50 177 980,59 180 269,10 272 777,20 453 046,29

2011 233 8226 2096,54 128 702,01 130 798,60 242 431,82 373 230,37

2012 229 10 464 5412,18 167 131,91 172 544,10 313 995,92 486 540,01

2013 170 5571 1455,61 103 088,58 104 544,20 167 170,41 271 714,60

Всичко 1186 45 281 12 597,88 732 417,78 745 015,70 1 269 810,03 2 014 825,69

М. Мухтаров и др. Икономически немедицински загуби от кистна ехинококоза ... 41

В структурата на загубите не сме включили суми, изплатени от НОИ за трайно намалена работоспособност, тъй като в информационната система за изплащаните пенсии по чл. 33, ал. 5, т. 10 от Кодекса за социално осигуряване не се съдържа структурирана информация за код по МКБ от решенията на ТЕЛК/НЕЛК, въз основа на които се отпускат пенсиите. Поради това данни за отпуснати пенсии за конкретно заболяване не могат да бъдат предоставени от НОИ.

2. Индиректни загуби от нереализиран

БВП поради преждевременна смърт от кистна ехинококоза

За периода 2009-2013 г. в България по при-чина кистна ехинококоза са починали 45 лица. От тях 22 лица са били в детска или трудоспо-собна (18-64 г.) възраст. Съответно изчислихме вероятните икономически загуби спрямо въз-растта, на която е настъпила смъртта от кистна ехинококоза, като използвахме данните за ре-алния БВП на човек от населението за 2013 г. – 10 952, 65 лв. По този начин потенциалната за-губа от нереализиран БВП от починалите от КЕ възлиза на 5 859 666, 68 лв.

3. Структура на немедицинските разходи

За периода 2009-2013 г. директните немеди-цински разходи заради изплатени краткострочни обезщетения от работодателите и от НОИ представляват 9,5% от общите немедицински разходи. Водещ е делът на изплатените обез-щетения от НОИ – съотв. 9,3% (фиг. 1).

Най-голям дял от общите немедицински разходи заемат индиректните разходи поради нереализиран БВП заради отсъствие от работа и заради преждевременна смърт (90,5%), от ко-

ито водещи са загубите заради преждевременна смърт (74,4%) (фиг. 2).

9,3%

0,2%0

5

10

RAB NOI

%

RAB – разходи за краткотрайни обезщетения от работодатели-те; NOI – разходи за краткотрайни обезщетения от НОИ

Фиг. 1. Структура на директните немедицинските разхо-ди от кистна ехинококоза в България (2009-2013 г.)

74,4%

16,1%

0

20

40

60

80

ZBVP D

%

ZBVP – Загуби от нереализиран БВП заради краткотрайни обезщетения; D – Загуби от нереализиран БВП заради преждевременна смърт от КЕ в трудоспособна възраст

Фиг. 2. Структура на индиректните немедицинските раз-ходи от кистна ехинококоза поради загубен БВП в Бъл-гария (2009-2013 г.)

Немедицинските разходи заради заболя-

ване от КЕ при хората в България възлизат на 7 874 492,38 лв. (EUR 4 026 164.02). Данните за икономическите загуби от немедицински разхо-ди по години за проучения период са посочени в табл. 3.

Таблица 3. Немедицински разходи в лева, причинени от кистна ехинококоза сред хората за периода 2009-2013 г. в България

2009 г. 2010 г. 2011 г. 2012 г. 2013 г. За периода

1 941 759,83 2 621 670,61 778 478,35 1 198 462,13 1 334 121,46 7 874 492,38

ОБСЪЖДАНЕ

Кистната ехинококоза е актуален медико-социален проблем, защото причинява сериозни здравни и икономически щети. Установеният среден брой дни временна неработоспособност на осигурен пациент с диагноза КЕ през 2009-2013 г. в страната е 38,18 дни. През 1971-1976 г. този брой е бил 4,43 пъти повече – 169,12 дни [3]. Тази голяма разлика е обусловена от факта, че в условията на планова икономика всички граждани в трудоспособна възраст са работе-щи, т.е. осигурени. В периода след 1989 г. само

работещите получават обезщетения поради общо заболяване. През 2009-2013 г. обезщете-нията за временна неработоспособност на оси-гурени с диагноза КЕ са в размер на 745 015, 66 лв. за страната. Такъв анализ не е правен досе-га у нас, тъй като в миналото ехинококозата не е фигурирала в информационната система на държавното обществено осигуряване [2, 3, 7]. Най-голям дял в структурата на индиректните немедицински разходи заема нереализираният БВП поради преждевременна смърт – 74,4%, тъй като почти половината (48,88%) от почина-


лите лица са били в детско-юношеска или рабо-тоспособна възраст.

Директното сравняване на данни за иконо-мически загуби с други страни и региони е труд-но поради липсата на стандартни методи за из-числяване на разходи за тази паразитозооноза, различните по брой и възрастова структура по-пулации, разликите в заболяемостта, социално-икономическото развитие, както и различните проучвани периоди.

ИЗВОДИ

Независимо от съвременната диагностика и лечение кистната ехинококоза продължава да причинява смърт, включително и на млади хора и деца. През периода 2009-2013 г. тя е причини-ла смъртта на 45 лица, от които 3 деца. Загуби-те за страната за проучвания период, причинени само от директните и индиректните немедицин-ски разходи сред хората, възлизат на 7 874 492, 38 лв. Тази сума е многократно по-висока от отпуснатите също за петгодишен период 1 899 500 лв. само за медицинските дейности по На-ционалната програма за контрол на ехинококо-зата по хората и животните в България през 2004-2008 г. [8]. Кистната ехинококоза е напълно предотвратимо заболяване. Научните изслед-вания, посветени на икономическите щети, при-чинени от тази паразитозооноза, доказват, че инвестираните средства в създаване и изпъл-нение на контролни програми, могат да доведат до значителна възвръщаемост.


1. Беэр, С. А., Р. С. Ермолова, Ю. И. Васерин. Методы оцен-ки экономического ущерба наносимого эхинококкозами. Эхинококкозы (методы исследований, лечения, про-филактики). П/р на Л. С. Яроцкого, Москва, 1990, 19-25.

2. Боева, В., Г. Генов и С. Никифоров. Ехинококоза. С., Мед. и физк., 1983, 234.

3. Боева-Бангьозова, В. Проучвания върху сероепидемиоло-гията и динамиката на разпространението на ехинококо-зата сред хората в НРБ. Канд. дис., С., 1979, 323.

4. Боева-Бангьозова, В. Смъртността и леталитетът при ехинококозата сред хората в Р. България. Национална научна конференция по зоонозните заболявания с международно участие (18-20.ХІ.1998, Стара Загора. Сб. резюмета, с. 39-40. Бълг. мед., 1999, № 5-6, 60-63.

5. Курдова, Р., Д. Йорданова. Състояние на ехинококозата при хората в България (1991-2002). Бълг. хирургия, 3, 2003, № 3, 6-12.

6. Маринова, И., Д. Йорданова, Р. Курдова. Ехинококоза (Хидатидоза, Echinococcosis, Hydatidosis) МКБ В67 В: Паразитни зоонози при хората. П/р на Р. Курдова, С., изд. НЦЗПБ, 2008, 199, 8-49.

7. Мухтаров, М. Икономически загуби от кистна ехинококоза. Мед. преглед, 51, 2015, № 5, 54-58.

8. Национална програма за контрол на ехинококозата по хората и животните 2004-2007 г. С., Вет. сбирка, 2005, 24.

9. Budke, C., P. Deplazes, P. R. Torgerson. Global socioeco-nomic impact of cystic echinococcosis. Emerg. Infect. Dis., 12, 2006, № 2, 296-303.

10. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet, 385, 2013, № 9963, 117-71.

11. Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME). GBD Arrow Diagram. Seattle, WA: IHME, University of Washington, 2013. http://vizhub.healthdata.org/irank/arrow.php. (Accessed 01.01.2015).



НЕОПЕРАТИВНО ПОДМЛАДЯВАНЕ В ОБЛАСТТА НА СРЕДНАТА ТРЕТА НА ЛИЦЕТО С ПОМОЩТА НА ПЪЛНИТЕЛИ НА ОСНОВАТА НА ХИАЛУРОНОВА КИСЕЛИНА

Й. П. Йорданов1 и А. Шеф2 1Отделение по пластично-възстановителна и естетична хирургия, Уни Хоспитал – Панагюрище

2Катедра по дерматовенерология и алергология, Военномедицинска академия – София

NONSURGICAL REJUVENATION OF THE MIDDLE THIRD OF THE FACE WITH HYALURONIC ACID FILLERS

Y. P. Yordanov1 and A. Shef2 1Department of Plastic Reconstructive and Aesthetic Surgery, Uni Hospital – Panagyurishte

2Department of Dermatovenereology and Allergology, Military Medical Academy – Sofia

Резюме: Стареенето на лицето е един от най-сложните проблеми, с които трябва да се справят лекарите, работещи в областта на естетичната медицина. Ха-рактерна особеност на стареенето на лицето е загубата на тъканен обем и средната част е една от най-засегнатите и най-трудни зони. От друга стра-на, вече има значителен брой инжекционни пълнители (филъри) за запъл-ване на меките тъкани, като хиалуроновата киселина е един от най-предпочитаните в световен мащаб. Целта на това изследване е да демон-стрира опита на авторите в използването на филъри на основата на нежи-вотинска синтезирана хиалуронова киселина за подмладяване на средната трета на лицето. Направено е кратко ретроспективно проучване, анализи-ращо клиничните резултати на 112 пациенти, третирани с хиалуронова ки-селина поради загуба на обем на лицето. Този неоперативен подход се очертава като безопасен, ефективен и удовлетворяващ както за лекарите, така и за пациентите.

Ключови думи: хиалуронова киселина, средна трета на лицето, филър

Адрес за кореспонденция: Д-р Йордан П. Йорданов, Отделение по пластично-възстановителна и естетична хирургия, Уни Хоспитал, ул. „Георги Бенковски” № 100, 4500 Панагюрище, e-mail: [email protected]

Abstract: Facial aging is one of the most complex issues to deal with in the field of the aesthetic medicine. A hallmark of facial aging is loss of subcutaneous volume and the midface is one of the most affected and most difficult areas. From the other hand a substantial number of injectable dermal fillers are now available for soft-tissue augmentation being the hyaluronic acid one of the most preferable worldwide. The aim of the present study was to demonstrate the authors’ ex-perience of using a non-animal synthetized hyaluronic acid filler for the rejuve-nation of the middle third of the face. A brief retrospective study was conducted analyzing clinical outcomes of 112 patients treated with hyaluronic acid because of facial deflation. This nonsurgical approach has shown to be safe, effective and satisfying for both doctors and patients.

Key words: hyaluronic acid, midface, filler

Address for correspondence: Yordan P. Yordanov MD, PhD, Department of Plastic Reconstructive and Aesthetic Surgery, MHAT “Uni Hospital” – Panagyurishte, 100, Georgi Benkovsky St., Bg – 4500 Panagyurishte, e-mail: [email protected]

ВЪВЕДЕНИЕ

Средната трета на лицето често е сред пър-вите области, които показват видими признаци на стареене [1, 2]. Подобно на други части на

тялото, костната загуба и атрофията и птозата на мастната тъкан водят до загуба на обем и морфологични деформации в тази зона, харак-терни за стареещото лице (фиг. 1) [2-4]. От дру-

44 Й. П. Йорданов и А. Шеф. Неоперативно подмладяване в областта на средната трета на лицето ...

га страна, в последните годни все повече започ-ват да доминират нехирургичните подходи за подмладяване, сред които централно място за-емат различните тъканни пълнители, или както са по-известни – филъри [5, 6].

Фиг. 1. Морфология на стареещото лице

Днес съществуват значителен брой инжек-

ционни филъри (пълнители). Идеалният филър би следвало да отговаря на следните условия: да е нетоксичен, неканцерогенен, нетератоге-нен, неалергизиращ и дълготраен; трябва да бъде лесен за производство и съхранение, как-то и да се инжектира лесно, като с него да се постига естествено изглеждаща козметична корекция с нисък риск от нежелани реакции [5]. Инжекционните филъри може да бъдат класи-фицирани в две основни групи: биоразградими и небиоразградими (перманентни), като страте-гията им за инжектиране се основава на хирур-гичните концепции и стремежът към поддържа-нето на постигнатите резултати е правило. Ос-новно място сред биоразградимите филъри заемат тези на основата на хиалуронова кисе-лина.

Хиалуроновата киселина е гликозаминогли-кан, който се състои от повтарящи се несулфа-тирани дизахаридни единици на глюкуронова киселина и N-ацетилглюкозамин (фиг. 2) [7]. Хи-алуроновата киселина е естествено срещащ се биополимер, който не показва видова и/или тъ-канна специфичност; той е основен компонент на извънклетъчната матрица на всички живо-тински тъкани и е особено богат в ранните емб-риони. Човешко тяло с тегло 60 кg съдържа око-ло 12 g хиалуронова киселина [1]. Хиалуронова-

та киселина е силно хидрофилна и има тенден-ция да образува разширени конформации, които заемат огромен обем спрямо масата ù. Така тя формира гелове дори при много ниски концент-рации. Тези ù свойства я правят идеален компо-нент за поддържане на структурата и функцията на тъканите чрез създаване на обем, като освен това повлиява клетъчната цялост, мобилност и пролиферация [1, 8]. Основна характеристика на хиалуроновата киселина, която я прави идеален кандидат за разработване на филъри, е, че хи-мическата ù структура е еднаква за различните видове, като по този начин се намалява потен-циалният риск от имунологични реакции и от-хвърляне.

Фиг. 2. Химическа структура на хиалуроновата киселина

Хиалуроновата киселина е разработена и

внедрена като дермален филър благодарение на Ендре Балаз, който пръв оценява нейната биосъвместимост и липса на имуногенност [9]. Процесът на катаболизъм и отстраняване на хиалуроновата киселина е бърз и ефикасен, медииран от рецепторно свързване и вътрекле-тъчно разграждане. Това обуславя полуживот, който варира от половин ден до няколко дни при повечето тъкани и по-малко от 24 часа в кожата [1]. Ето защо, независимо от източника (живо-тински или бактериален), естествената хиалу-ронова киселина трябва да бъде стабилизирана чрез процес на омрежване за получаване на по-трайни форми, подходящи за използване като филъри. Днес пълнителите вече почти не се използват за коригиране на бръчки, а най-вече за възстановяване на обем и всъщност нивото на инжектирането им е в дълбоките слоеве, а не в кожата. Това е възможно именно след въвеж-дането на геловете на основата на хиалуронова киселина на пазара в края на миналия век [10] и тяхното използване като обемни заместители по аналогия с инжектирането на собствена мастна тъкан.

Уникално предимство на хиалуроновата ки-селина е и това, че при поява на грануломатоз-


ни реакции или нежелано по местоположение и количество поставяне на продукта те могат да бъдат коригирани чрез инжектиране на хиалу-ронидаза [11]. Хиалуронидазата е ензим, който разгражда хиалуроновата киселина. Тя е одоб-рена от Американската администрация по конт-рол на храните и лекарствата (FDA, Food and Drug Administration) за употреба в офталмологи-ята, но може да се използва и за разтварянето на екзогенно инжектирана хиалуронова кисели-на в естетичната медицина. Към момента в Бъл-гария продукт, съдържащ хиалуронидаза, не е регистриран. Проучванията показват, че бързо разтваряне на хиалуронова киселина може да бъде постигнато с правилното инжектиране на минимално количество ензим при оскъдни не-желани реакции [11, 12].

В чисто практически план филърите на осно-вата на хиалуронова киселина са универсални и са показани за обемна корекция на назолабиал-ните гънки, оралните комисури, периорбиталната зона (напр. т.нар. път на сълзата), контуриране на скули и средна трета на лицето, устните, тем-поралната зона, както и при липодистрофия [1, 9, 10, 13]. Комбинирането на хиалуронова киселина и ботулинов токсин се счита за най-модерната парадигма при минимално инвазивното подмла-дяване на глабеларната зона [5, 14].

Практически интерес представлява оценката на профила на безопасност и възможностите за естетична корекция на тъканната атрофия в об-ластта на средната трета на лицето с хиалуро-нова киселина, което е целта на настоящото проучване.

МАТЕРИАЛ И МЕТОД

Направен е ретроспективен анализ на кли-нични случаи от практиката на авторите, при които е извършенa аугментация по естетични съображения в областта на средната трета на лицето за периода декември 2013 г.-декември 2016 г. Критерии за изключване са предходни хирургични интервенции на лицевия контур, предходно третиране с филъри, различни от хиалуронова киселина, нарушения в хемостаза-та и автоимунни заболявания. Обект на изслед-ването са следните параметри: възраст, пол, настъпили усложнения, средно количество на инжектирания филър, удовлетвореност на па-циентите от постигнатия резултат. Диагнозата при всички анализирани случаи е хипотрофия

на меките тъкани в средния лицев сегмент, изо-лирано или в съчетание със загуба на обем и в други зони на лицето.

Всички пациенти са били подробно инфор-мирани за целите, възможните резултати и ус-ложнения от извършената интервенция; писме-но информирано съгласие е получено от всеки от тях. За аугментация на меките тъкани са из-ползвани фабрично произведени шприц-ампули филър на основата на хиалуронова киселина от неживотински произход (т. нар. NASНA гел – non-animal stabilized hyaluronic acid) Restylane® (Galderma, Упсала, Швеция) в комбинация с ли-докаин. Инсталирането на филъра е в дълбоки-те слоеве в областта на скулите и медиалната част на средната трета на лицето, като за целта са използвани игли 27G и канюли с тъп връх 25G. Непосредствено след интервенцията е прилаган крем, съдържащ екстракт от арника и е правено охлаждане в рамките на 20 минути. Пациентите са извиквани на контролен преглед между 10-ия и 14-ия ден след процедурата с цел оценка на постигнатия ранен резултат и не-обходимостта от допълнително инжектиране на филър (т. нар. touch up). Проследявани са ми-нимум до шестия месец след интервенцията.

РЕЗУЛТАТИ

За периода на проучването са инжектирани 112 пациентки на възраст от 26 до 62 години (средна възраст: 39,9 год.) (фиг. 3). Пациенти от мъжки пол не са регистрирани. От изследваните случаи при 19 пациентки е третирана само средната зона на лицето. При всички останали третирането на тази област е било част от ця-лостна програма за подмладяване на лицето, т.е. третирани са и други зони (фиг. 4). Използ-вани са средно по 1,3 ml филър на страна.

Възстановителният период след интервен-цията е преминавал без значителни усложне-ния, като всичките пациенти са се връщали към нормалния си ритъм на живот и работа между 2 и 6 дена след процедурата. От анализираните случаи при 29 е наблюдаван оток, който е бил по-осезаем на следващия ден след процедурата и пациентките са го оценили като притесните-лен, но поносим. Хематом е наблюдаван при една от пациентките, като за третирането му не е прилагано никакво по-специално лечение ос-вен съдържащ арника крем и маскиращ грим до пълното му изчезване.


3

29

22

26

15 16

1

0

5

10

15

20

25

30

25-30 год. 31-35 год. 36-40 год. 41-45 год. 46-50 год. 51-60 год. ≥ 61 год.

Фиг. 3. Разпределение на включените в проучването пациенти по възраст

Фиг. 4. Клиничен случай на пациентка, при която в процеса на стареене доминира загубата на тъканен обем А, Б, В: преди манипулацията. Загубата на обем придава състарен и уморен вид на лицето Г, Д, Е: 9 месеца след инжектирането на филър на основата на хиалуронова киселина в средната трета на лицето и назолабиалните гънки. В средната трета на лицето (областта на скулите) е инжектиран по 1 ml Restylane Perlane с лидокаин (Galderma, Упсала, Швеция) от всяка страна. Постигната е корекция на лицевия контур, лек лифтинг-ефект и отпочинал вид на лицето

А Б В

Г Д Е


При всичките случаи в представената серия е постигната корекция на деформацията на средната трета на лицето, като на шестия месец след процедурата 98,2% (n = 110) от пациентите са удовлетворени от крайния естетически ре-зултат и биха препоръчали процедурата на свои близки и приятели.

ОБСЪЖДАНЕ

Естественият процес на стареене на лицето представлява съчетание от три успоредно про-тичащи процеса: загуба на обем, отпускане на тъканите и фотосъстаряване на кожата [2, 13]. Ролята на филърите се състои във възстановя-ване на загубения мекотъканен обем, което ос-вен чисто обемно-механично, посредством за-държането на вода, се постига и чрез стимули-ране производството на колаген от фиброблас-тите [1, 7, 10]. Ефектът на повдигане и изпъване на тъканите (т.нар. лифтинг-ефект) е вторичен [13] и това следва да се разясни на пациентите, особено при тези, при които проблемът на ста-реещото лице се дължи предимно на отпускане на тъканите, а не толкова на загубата на обем. Подборът на пациенти и тяхната добра инфор-мираност е от изключителна важност за недо-пускането на нереалистични очаквания и респ. неудовлетвореност [15].

Филърите на основата на неживотинска хиа-луронова киселина (NASHA гел) показват висок профил на безопасност в редица проучвания [1, 13, 16, 17], което изцяло съвпада с нашите наб-людения и заключения от направеното проучва-не. Значителни техни предимства пред собстве-ната мастна тъкан и останалите филъри са сравнително лесната им и неизискваща особено оборудване и инструментариум употреба и краткият им възстановителен период [5, 18]. Ос-вен това резултатът при тях е напълно предви-дим и обратим. Високият процент на удовлетво-реност в нашето проучване може да бъде отда-ден именно на тези им характеристики, добрата техника на прилагането им и добрата информи-раност на пациентите. Липсата на сериозни ус-ложнения, от друга страна, пък показва добрия им профил на безопасност. Единственото по-сериозно усложнение в настоящото проучване е появата на хематом при 59-годишна пациентка, което може да бъде свързано със системен прием на хранителна добавка на основата на билкови субстанции, влияещи върху хемостаза-та, за което пациентката не е информирала пре-ди интервенцията.

От направения анализ прави впечатление, че пациентките в проучването са на сравнител-но млада възраст – средна възраст под 40 год., като доминират тези между 31 и 35 год., за раз-лика от други подобни проучвания, например на Салти и екип [13]. Възможно обяснение на този факт би могла да бъде тенденцията към „под-младяване“ на желаещите в България да станат обект на естетичната медицина – феномен, който остава все още непроучен от медицинско и психологическо естество. Следва да се отбе-лежи, че възстановяването на загубения обем не отменя, макар понякога да може да отложи оперативното подмладяване на лицето.

Прави впечатление също така, че пациенти-те, включени в настоящата серия, са само от женски пол. Този факт може да се отдаде на обстоятелството, че мъжете в България все още се отнасят резервирано и с известна доза пред-разсъдъци към естетичната медицина и нейните възможности.


Корекцията на загубата на обем в средния лицев сегмент посредством инжектиране на хи-алуронова киселина е безопасен и ефективен метод за неоперативно подмладяване в тази зона. Техниката на изпълнение и изборът на филъра са предпоставка за добър краен резул-тат, а правилният подбор и подробното инфор-миране на пациентите са от основно значение за удовлетвореността от процедурата.


1. Matarasso SL, Carruthers JD, Jewell ML, et al. Consensus recommendations for soft-tissue augmentation with nonani-mal stabilized hyaluronic acid (Restylane). Plast Reconstr Surg. 2006; 117(3 Suppl):3S-34S; discussion 35S-43S.

2. Wong HW, Mendelson, BC. Facial anatomy and ageing. In: Farhadieh RD, Bulstrode NW, Cugno S (Eds). Plastic and reconstructive surgery: Approaches and techniques. John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UK, 2015. 921-39.

3. Kane MA. Nonsurgical periorbital and brow rejuvenation. Plast Reconstr Surg. 2015; 135(1):63-71.

4. Kahn DM, Shaw RB Jr. Aging of the bony orbit: A threedi-mensional computed tomographic study. Aesthet Surg J. 2008; 28(3):258-264.

5. Jones D. Dermal filers. In: Goldberg DJ (Ed), Facial rejuve-nation: a total approach. NewYork: Springer Berlin Heidel-berg, 2007, 105-23.

6. Muhn C, Rosen N, Solish N, et al. The evolving role of hya-luronic acid fillers for facial volume restoration and contour-ing: a Canadian overview. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2012; 5:147-58.

7. Cell junctions, cell adhesion, and the extracellular matrix. In Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. (Eds.), The Molecular Biology of the Cell. 4th Ed. New York: Garland Science, 2002. p. 1065.


8. Girardeau-Hubert S, Teluob S, Pageon H, et al. The recon-structed skin model as a new tool for investigating in vitro dermal fillers: increased fibroblast activity by hyaluronic acid. Eur J Dermatol. 2015; 25(4):312-22.

9. Balazs EA, Denlinger JL. Clinical uses of hyaluronan. Ciba Found Symp. 1989; 143:265-75; discussion 275-80, 281-5.

10. Duranti F, Salti G, Bovani B, et al. Injectable hyaluronic acid gel for soft tissue augmentation. A clinical and histologic study. Dermatol Surg 1998; 24(12):1317-25.

11. Juhász MLW, Levin MK, Marmur ES. The Kinetics of Re-versible Hyaluronic Acid Filler Injection Treated With Hyalu-ronidase. Dermatol Surg. 2017 May 10. doi: 10.1097/ DSS.0000000000001084. [Epub ahead of print]

12. Rao V, Chi S, Woodward J. Reversing facial fillers: interac-tions between hyaluronidase and commercially available hyaluronic-acid based fillers. J Drugs Dermatol. 2014; 13(9):1053-6.

13. Salti G, Rauso R. Facial Rejuvenation with Fillers: The Dual Plane Technique. J Cutan Aesthet Surg. 2015; 8(3):127-33.

14. Klein AW, Elson ML. The history of substances for soft tis-sue augmentation. Dermatol Surg. 2000; 26(12):1096-105.

15. Йорданов ЙП, Шеф А, Донкина В. Подборът на пациен-ти – основна предпоставка за успешна практика в есте-тичната хирургия. Мед преглед, 2014, 50(2), 63-8.

16. Chiu A, Fabi S, Dayan S, et al. Lip Injection Techniques Using Small-Particle Hyaluronic Acid Dermal Filler. J Drugs Dermatol. 2016; 15(9):1076-82.

17. Brandt F, Bassichis B, Bassichis M, et al. Safety and effec-tiveness of small and large gel-particle hyaluronic acid in the correction of perioral wrinkles. J Drugs Dermatol. 2011; 10(9):982-7.

18. Hu X, Xue Z, Qi H, et al. Comparative study of autologous fat vs hyaluronic acid in correction of the nasolabial folds. J Cosmet Dermatol. 2017 Mar 14. doi: 10.1111/jocd.12333. [Epub ahead of print].

Постъпила за печат на 26 май 2017 г.

ОБРАЗНА ДИАГНОСТИКА НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ е поредица от ръководства. Първата част – АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ И ИСХЕМИЧНА БОЛЕСТ НА СЪРЦЕТО,

вече е свободно достъпна и в електронен вариант в репозиториума на Централна медицинска

библиотека, МУ – София. През януари 2017 г. излиза от печат и втора част – БОЛЕСТИ НА

ПЕРИКАРДА И МИОКАРДА. СЪРДЕЧНИ ТУМОРИ. Авторите (д-р Шабани, доц. Стойнова, доц. Генова и доц. Манов) описват съвременните диагностични възможности на образните методи в кардиологията при различните нозологични единици. Разгледани са в детайли ролята

на ехо‐ и Doppler‐кардиографията, компютърната и ядрено‐магнитнорезонансната томография,

приоритетните им възможности, разликите в диагностичната им достоверност и естественото

им допълване и надграждане при различните кардиологични заболявания. Обсъдени са

диагностични алгоритми, които са от съществено значение за комплексния клиничен подход

спрямо патологията в областта на кардиологията. Ръководствата са подходящи за кардиолози,

за рентгенолози, за специализанти, както и за всички медици, проявяващи интерес към

съвременната кардиология.


ANAPLASMA PHAGOCYTOPHILUM ПРИ БЪЛГАРСКИ ПАЦИЕНТИ – КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ

М. Пишмишева1, М. Баймакова2, И. Цачев3 и И. Христова4 1Инфекциозно отделение, МБАЛ – Пазарджик

2Катедра по инфекциозни болести, ВМА – София 3Ветеринарномедицински факултет, Тракийски университет – Стара Загора

4Отдел „Микробиология”, НЦЗПБ – София

ANAPLASMA PHAGOCYTOPHILUM AMONG BULGARIAN PATIENTS: CASE REPORTS

M. Pishmisheva1, M. Baymakova2, I. Tsachev3 and I. Christova4

1Department of Infectious Diseases, Hospital of Pazardzhik 2Department of Infectious Diseases, Military Medical Academy – Sofia

3Faculty of Veterinary Medicine, Trakia University – Stara Zagora 4Department of Microbiology, National Center of Infectious and Parasitic Diseases – Sofia

Резюме: Анаплазмозите са заболявания сред животните и хората. Протичат с ток-сико-инфекциозни прояви и промени в кръвните показатели. Причиняват се от микроорганизми, които избирателно атакуват гранулоцити. Целта на настоящата статия е да се представи клиничната характеристика на трима пациенти с човешка гранулоцитна анаплазмоза, лекувани в Инфекциозно отделение на МБАЛ – Пазарджик.

Ключови думи: човешка гранулоцитна анаплазмоза, тромбоцитопения, цитолитични ензи-ми, кърлеж

Адрес за кореспонденция: Д-р Магдалена Баймакова, д.м., Катедра по инфекциозни болести, ВМА, ул. „Св. Г. Софийски” № 3, 1606 София, e-mail: [email protected]

Abstract: Anaplasmosis are diseases among animals and humans. These illnesses are presented with acute febrile syndrome, intoxication, and alteration in blood pa-rameters. The pathological agents are microorganisms that infect granulocytes. The aim of this study is to present the clinical characteristics of three clinical cases of human granulocytic anaplasmosis. The patients are treated at the De-partment of Infectious Diseases, Hospital of Pazardzhik, Bulgaria.

Key words: human granulocytic anaplasmosis, thrombocytopenia, cytolytic syndrome, tick

Address for correspondence: Magdalena Baymakova, MD, PhD, Department of Infectious Diseases, Military Medical Academy, 3 St. Georgi Sofiyski Sr., Bg – 1606 Sofia, e-mail: [email protected]

ВЪВЕДЕНИЕ Ерлихиозата и анаплазмозата са предавани

с кърлежи заболявания, които се срещат сред животните и хората. Те се характеризират с ток-сико-инфекциозни прояви, промени в кръвните показатели, а в някои случаи се развива дисе-миниран процес дори с фатален край. Заболя-ването се причинява от микроорганизми, атаку-

ващи избирателно моноцитите или гранулоци-тите на засегнатия индивид.

Представителите на сем. Anaplasmataceae са познати от 1910 г., когато Sir Arnold Theiler описва Anaplasma marginale [7, 14]. Първият идентифициран вид ерлихия (Ehrlichia canis) е описан през 1935 г. в Алжир, като причинител на хеморагично заболяване при кучетата [12]. По-

КЛИНИЧНИ СЛУЧАИ

CASE REPORTS

50 М. Пишмишева и др. Anaplasma phagocytophilum при български пациенти ...

късно, по време на Виетнамската война (1955-1975), много кучета, използвани от американс-ката армия, стават жертва на тази инфекция [15]. Първият документиран случай на човешка гранулоцитна анаплазмоза (ЧГА) в Европа е докладван през 1997 г. в Словения [7, 18]. През 2006 г. в България проф. Илия Цачев доказва за първи път ерлихиоза при кучета в кучкарник край Пловдив [19]. Две години по-късно Илия Цачев и сътр. откриват Anaplasma phagocytophi-lum при 8-годишно куче порода американски ко-кер шпаньол [20]. През 2012 г. е открита анап-лазмоза и при коне [6]. В България е направено едно от първите в света сероепидемиологични проучвания върху разпространението на анап-лазмозата сред хора, гризачи и кърлежи и то показва, че заболяването е разпространено и у нас [1-5, 8-11]. При изследване на кърлежи, събрани от паркове в София, се установява за-разеност с анаплазми на една трета от имаго формите [8-11]. Заразеността на кърлежите с Anaplasma phagocytophilum в България е по-висока от средната за Европа. През 2001 г. е диагностициран и описан първият клиничен слу-чай на ЧГА в България [4]. Няколко години по-късно Ива Христова и съавт. описват още ня-колко случая на заразяване на хора с Anaplasma phagocytophilum [5].

Компетентни вектори на човешката грануло-цитната анаплазмоза, която се среща и в Евро-па (вкл. и в България), са кърлежите от комп-лекса Ixodes. Ixodes ricinus е основен за Европа, a Ixodes scapularis и Ixodes pacificus – за САЩ [13]. Проучванията на кърлежи в България да-ват основание на второ място в трансмисията на Anaplasma phagocytophilum след Ixodes ricinus да се постави Rhipicephalus bursa [16, 17]. В райони, където той доминира в местната фау-на (Стара Загора, Сливен, Варна), той може да се окаже водещ компетентен вектор на причи-нителя на ЧГА.

Целта на тази статия е да се представи кли-ничната характеристика на трима пациенти с ЧГА, лекувани в Инфекциозно отделение на МБАЛ – Пазарджик. Заболяването е потвърдено чрез детекция на специфични антитела по ме-тода ELISA в Националната референтна лабо-ратория по векторнопреносими инфекции към Националния център по заразни и паразитни болести (НЦЗПБ).

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ № 1 Касае се за 60-годишен мъж от гр. Пазар-

джик, който е изпратен за консултация в Инфек-циозно отделение на МБАЛ – Пазарджик, през август 2012 г. във връзка с персистиращи пове-

че от 20 дни оплаквания. Заболял остро с втри-сане и повишаване на температурата до 40оС, артралгия и изразена астеноадинамия. Лекуван последователно с перорален Рenicillin за период от 5 дни без ефект, след което е започнато па-рентерално лечение с аминогликозид (7 дни) и цефалоспорин (7 дни). По-късно е получавал и Doxycycline в доза 200 mg/24 h (7 дни) поради факта, че отглежда куче в дома си. Болният от-рича ухапване от кърлеж, контакт с гризачи и други рискови дейности.

Общото състояние при прегледа беше съх-ранено. Освен уголемен черен дроб други отк-лонения в соматичния статус не се установиха. Пациентът беше без патологична неврологична симптоматика и без лезии по кожата. Установи се лекостепенна тромбоцитопения (122 x 109/L) без данни за кървене, незначително повишени стойности на цитолитичните ензими (AST – 78 IU/L, ALT – 69 IU/L). Останалите параклинични изследвания бяха в референтни граници. Рент-генографията на белите дробове беше без отк-лонения, а абдоминалната ехография демонст-рира хепатомегалия без огнищни лезии и струк-турни промени. Осъществените серологични изследвания за лаймска болест, марсилска треска, ку-треска, грип, кримска-конго хемора-гична треска, хеморагична треска с бъбречен синдром и Cytomegalovirus дадоха отрицателни резултати. Установи се положителна серология за антитела срещу Anaplasma phagocytophilum – положителни IgM и IgG (Национална референт-на лаборатория по векторнопреносими инфек-ции към НЦЗПБ). Пациентът се възстанови де-финитивно без допълнително лечение.

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ № 2 Вторият пациент е 45-годишен мъж от гр.

Септември, който през май 2013 г. по повод на впит кърлеж е потърсил лекарска помощ в Ин-фекциозно отделение на МБАЛ – Пазарджик. Кърлежът е снет в кабинета по инфекциозни болести и са дадени съответните препоръки. Десет дни по-късно пациентът е повишил тем-пература (субфебрилна), която не нарушава общото му състояние и дейностите, с които се занимава, поради което не е потърсил помощ и не е правил изследвания. След като температу-рата не се е нормализирала в рамките на 20 дни и са се появили и болки в долните крайници, той се обърнал към инфекционист за съвет.

При прегледа се установи добро общо със-тояние без отклонения в соматичния и невроло-гичен статус. Нямаше изменения на мястото на ухапването (такива не е имал и в предходните дни). Установиха се лекостепенна тромбоцито-


пения (140 x 109/L) и незначително повишени стойности на цитолитичните ензими (AST – 56 IU/L, ALT – 62 IU/L). Серологичните изследвания за марсилска треска и лаймска болест се оказа-ха с отрицателен резултат. Инфекцията с Anaplasma phagocytophilum беше потвърдена с детекция на антитела от клас IgM и IgG по ме-тода ELISA (Национална референтна лаборато-рия по векторнопреносими инфекции към НЦЗПБ). Проведе се 7-дневен курс на лечение с Doxycycline в доза 200 mg/24 h, разделена на два приема. Температурата се нормализира на втория ден от началото на терапията. Пациен-тът се възстанови дефинитивно.

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ № 3 Представяме 46-годишен мъж от гр. Пазар-

джик, ухапан от кърлеж през май 2013 г. Около 10 дни по-късно повишил температура до 38.0оС, с отпадналост, поява на болки по муску-лите и ставите, и гнойно течение от ухото. Уста-новен е супуративен среден отит, поради което е започнато лечение с широкоспектърен анти-микробен медикамент. Независимо от подобре-ния локален статус температурата не се повлия, а субфебрилитетът (37.4оС) и астеноадинамия-та персистираха.

При извършения преглед в Инфекциозно от-деление на МБАЛ – Пазарджик, не се установи-ха отклонения в соматичния и неврологичния статус, както и изменения на мястото на ухапва-нето. Констатираха се левкопения (3.8 x 109/L) и тромбоцитопения (140 x 109/L). Останалите из-следвания бяха в референтни стойности. Тъй като левкопенията не корелира със супуративния среден отит, се извършиха серологични изслед-вания за марсилска треска, лаймска болест, ку-треска, кримска-конго хеморагична треска. Полу-чените резултати бяха отрицателни. Позитивира се резултат за инфекция с Anaplasma phagocyto-philum (антитела IgM/IgG; Национална референ-тна лаборатория по векторнопреносими инфек-ции към НЦЗПБ). Терапевтичното поведение включи 7-дневен курс на лечение с Doxycycline (200 mg/24 h). Терапията се оказа с добър ефект – на втория ден температурата се нормализира, а до края на седмицата преминаха и останалите субективни оплаквания.

ОБСЪЖДАНЕ При представените трима пациенти заболя-

ването протече леко и без усложнения. Възста-новяването беше пълно, като лицата бяха прос-ледявани три месеца след боледуване и не се установиха отклонения. Наблюденията обаче са недостатъчни, за да се направят категорични

изводи. Данните за разпространението, проти-чането и последиците от ЧГА към момента са недостатъчни. Причините за това са няколко: а) заболяванията нямат специфични клинични прояви и не се разпознават; б) в Европа ЧГА протича сравнително леко и рядко болните тър-сят лекарска помощ; в) няма достатъчно обо-рудвани лаборатории за извършване на изслед-вания за Anaplasma phagocytophilum. Освен то-ва едва през последните 15 години започна за-дълбоченото изучаване на причинителите и бо-лестните прояви у човека. Смята се, че в бъде-ще заболяемостта от ЧГА сред населението ще нараства. Основания за това дават: увеличени-ето на по-възрастното население (което основ-но е застрашено); засилената активност на хо-рата в извънградски райони (разходки в планин-ски и полупланински местности); увеличеният брой лица с имунен дефицит, дължащ се на различни причини.

На този етап все още не е ясен рискът, който представителите на сем. Anaplasmataceae пред-ставляват за здравето, тъй като няма задълбо-чено проследяване върху преболедувалите в България. Причините са, както споменахме, ле-кото протичане на случаите, безсимптомното повишаване на антителата, а и все още ограни-чените възможности за диагностика. Всички те-зи фактори възпрепятстват по-разширените проучвания и изследвания върху ЧГА. Налице са много открити и нерешени въпроси – възмож-но ли е предаването на Anaplasma phagocyto-philum с биопродукти, както и вертикалното ù предаване. Не са решени и въпросите за алтер-нативни антибиотици за лечение на усложнени-ята, които могат да възникнат, както и за проти-чането на заболяването при имунокомпромети-рани лица.

В заключение, всички изброени дискусионни въпроси са добра отправна точка за бъдещи изследвания на различните представители на сем. Anaplasmataceae и клиничните форми на заболяванията, които предизвикват у хората.


1. Комитова, Р., Е. Александров, И. Христова. Инфекции, предавани от кърлежи – предизвикателства и проблеми. Мед. преглед, 40, 2004, № 4, 5-12.

2. Пишмишева, М., M. Баймакова, И. Цачев, И. Христова. Ерлихиози и анаплазмози. Обща. мед., 18, 2016, № 4, 66-72.

3. Христова, И. Проучвания върху етиологичната диагнос-тика и разпространението на предаваните с кърлежи и сродни инфекции в България. Дисертационен труд за НС „Доктор на науките”, НЦЗПБ, София, 2012.

4. Христова, И., K. Бакърджиев. Първи случай на човешка гранулоцитна ерлихиоза в България. Инфектология, 38, 2001, № 1, 30-31.

52 М. Пишмишева и др. Anaplasma phagocytophilum при български пациенти ...

5. Христова, И., Е. Тасева, Т. Гладнишка и др. Човешката гранулоцитна анаплазмоза в България – потвърдени случаи и обзор на литературата. Мед. преглед., 44, 2008, № 2, 63-67.

6. Цачев, И., В. Петров, Г. Бързев и др. Гранулоцитна ана-плазмоза при коне – открита вече и в България през 2012 г. Вет. сбирка, 120, 2012, № 3, 20-22.

7. Bakken, J. et al. Human granulocytic anaplasmosis. Infect. Dis. Clin. North. Am., 29, 2015, № 2, 341-355.

8. Christova, I. et al. High prevalence of granulocytic Ehrlichiae and Borrelia burgdorferi sensu lato in Ixodes ricinus ticks from Bulgaria. J. Clin. Microbiol., 39, 2001, № 11, 4172-4174.

9. Christova, I. et al. Human granulocytic ehrlichiosis in Bul-garia. Am. J. Trop. Med. Hyg., 60, 1999, № 1, 58-61.

10. Christova, I. et al. Identification of Borrelia burgdorferi sensu lato, Anaplasma and Ehrlichia species, and spotted fever group Rickettsiae in ticks from Southeastern Europe. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 22, 2003, № 9, 535-542.

11. Christova, I. et al. Prevalence of infection with Francisella tu-larensis, Borrelia burgdorferi sensu lato and Anaplasma phago-cytophilum in rodents from an endemic focus of tularemia in Bulgaria. Ann. Agric. Environ. Med., 12, 2005, № 1, 149-152.

12. Dugat, T. et al. Opening the black box of Anaplasma phago-cytophilum diversity: current situation and future perspec-tives. Front. Cell. Infect. Microbiol., 5, 2015, 61.

13. Dumler, J. et al. Ehrlichia chaffeensis (human monocyto-tropic ehrlichiosis), Anaplasma phagocytophilum (human

granulocytotropic anaplasmosis), and other Anaplasmata-ceae. – In: Bennett, J.E., R. Dolin, M.J. Blaser, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed, Philadelphia (USA), Elsevier Saunders, 2015, 2227-2233.

14. Dumler, J. The biological basis of severe outcomes in Ana-plasma phagocytophilum infection. FEMS. Immunol. Med. Microbiol., 64, 2012, № 1, 13-20.

15. Ismail, N. et al. Human ehrlichiosis and anaplasmosis. Clin. Lab. Med., 30, 2010, № 1, 261-292.

16. Jin, H. et al. Epidemiology and control of human granulocytic anaplasmosis: a systematic review. Vector. Borne. Zoonotic. Dis., 12, 2012, № 4, 269-274.

17. Sanchez, E. et al. Diagnosis, treatment, and prevention of Lyme disease, Human granulocytic Anaplasmosis, and Babesiosis: a review. JAMA, 315, 2016, № 16, 1767-1777.

18. Sidoti, E. et al. Ehrlichioses and anaplasmoses: (re)-emerging tick-borne zoonoses in humans and in animals. J. Prev. Med. Hyg., 50, 2009, № 1, 9-18.

19. Tsachev, I. Detection of antibodies reactive with Ehrlichia canis in a kennel in Bulgaria. Turk. J. Vet. Anim. Sci., 30, 2006, № 4, 425-426.

20. Tsachev, I. et al. First detected case of Anaplasma phagocy-tophilum in a dog in Bulgaria. Revue Med. Vet., 159, 2008, № 11, 562-564.

Постъпила за печат на 20 януари 2017 г.

Михаил Боянов с участието на Дениз Бакалов ТЪНКОИГЛЕНА АСПИРАЦИОННА БИОПСИЯ НА ЩИТОВИДНА, ПАРАЩИТОВИДНИ ЖЛЕЗИ И ШИЙНИ ЛИМФНИ ВЪЗЛИ Централна медицинска библиотека, 2017, 224 с. Полезна и навременна разработка, структурирана в две от-делни части. Първата съдържа ценна информация за пока-занията за ТАБ на тиреоидните нодули, техниката на из-вършването ù и основните критерии на цитопатологичната диагноза. Особено внимание е обърнато на ехографската ха-рактеристика на тиреоидните нодули и белезите, предсказ-ващи повишен риск за малигненост и определящи необхо-димостта от извършване на ТАБ при конкретния пациент. Във втората част, на базата на множество примери от ежед-

невната клинична практика и снимков материал, са показани убедително предимства-та и значението на ТАБ под ехографски контрол при диференциалната диагноза на ти-реоидните нодули. Представеният атлас илюстрира голямото разнообразие от ехограф-ски образи на тиреоидни нодули с една и съща цитологична характеристика, но и на-личието на такива със сходна ехографска характеристика, класифицирани в различни цитопатологични категории. На базата на своята дългогодишна работа и натрупания опит авторът доказва, че именно внимателната и прецизна интерпретация на клинико-лабораторните, ехографските и цитологичните данни е верният път към точната диаг-ноза и последващото поведение при многобройните пациенти с тиреоидни нодули. Ръководството е насочено към всички специалисти от многопрофилния екип (ендокри-нолози, цитопатолози, хирурзи), свързани с диагностицирането и поведението при па-циентите с тиреоидни нодули, с оглед постигане на качествена, навременна и прецизна диагностика, от която зависи резултатът от лечението.


СЛУЧАЙ НА ИНФЕКЦИОЗЕН ЕРИТЕМ, ПРОТЕКЪЛ С ЧЕРНОДРОБНО ЗАСЯГАНЕ В. Велев

Детска инфекциозна клиника, СБАЛИПБ „Проф. Ив. Киров“, Медицински университет – София

CASE OF INFECTIOUS ERYTHEMA WITH HEPATIC INFLAMMATION V. Velev

Pediatric Infectious Clinic, University Hospital “Prof. Iv. Kirov”, Medical University – Sofia

Резюме: Инфекциозният еритем („пета болест“, или erythema infectiosum) представ-лява слабо контагиозно, обикновено леко протичащо заболяване, което се характеризира със симетричен обрив по бузите, последван от мрежовиден еритем по тялото и екстензорните повърхности на крайниците, предхождан от грипоподобна симптоматика. Инфекцията с вируса на erythema infectiosum е широко разпространена по света, особено в по-слабо разви-тите страни. Случаят, който представяме, е на 3-годишно дете, заболяло остро с грипоподобна симптоматика и характерен обрив. Установени са хепатомегалия, повишени трансаминази и серологично са доказани анти-тела клас IgM срещу причинителя на инфекциозния еритем. В диференци-алнодиагностичен план са отхвърлени инфекции с класически хепатотроп-ни вируси.

Ключови думи: инфекциозен еритем, парвовирус В19, остър хепатит

Адрес за кореспонденция: Д-р Валери Велев, СБАЛИПБ „Проф. Ив. Киров“, Детска инфекциозна клиника, бул. „Ив. Гешов“ № 17, 1606 София, е-mail: [email protected]

Abstract: Infectious erythema ("fifth disease" or erythema infectiosum) is a poorly conta-gious, usually, with mild onset condition characterized by a symmetrical rash on the cheeks followed by a net-like erythema on the corps and extensor surfaces of the extremities preceded by flu-like symptoms. Infection with the erythema in-fectiosum virus is widespread around the world, especially in the less developed countries. The case we present is a 3-year-old child with severe flu-like symp-toms and a characteristic rash. Hepatomegaly, elevated transaminases and serologically proven antibodies аgainst the causative agent of infectious ery-thema have been identified. In the differential diagnosis plan, infections with classical hepatotropic viruses have been rejected.

Key words: Infectious erythema, parvovirus B19, acute hepatitis

Address for correspondence: Valeri Velev, M.D., University Hospital “Prof. Iv. Kirov”, Pediatric Infectious Clinic, Medical University, 17, I. Geshov Blvd., Bg – 1606 Sofia

Заболяването инфекциозен еритем се при-

чинява от ДНК вирус от семейство Parvoviridae – днес вирусът се нарича еритровирус – ЕVB19 (старо име парвовирус – PVB19). Вирусът е отк-рит от английския вирусолог Y. Cossart при ру-тинно сканиране на донорска кръв за вирус на хепатит В [2].

Инфекциозният еритем засяга най-често де-ца от 3- до 12-годишна възраст, включително кърмачета и млади хора, но инфекцията е въз-можна във всяка възраст. Инфекцията с този вирус е широко разпространена в Европа, Азия и Америка. Специфични анти-вирус В19 IgG ан-

титела се срещат в 3-10% сред децата под 5 г., в 15-40% – сред децата от 10 до 19 г., в 40-60% – сред възрастните над 20 г., и в повече от 75% – сред възрастните над 55-60 г. В клиничен ас-пект вирус В19 предизиква разнообразна кли-нична патология, обусловена от неговия тропи-зъм и различна трансмисия. Основният път на разпространение на вируса е въздушно-капков с последващо трансплацентарно засягане в някои случаи при серонегативни бременни жени; из-вестно значение има и парентералното преда-ване на вируса чрез инфектирана кръв и кръвни биопродукти [1, 2, 4].

54 В. Велев. Случай на инфекциозен еритем ...

Обикновено заболяването предизвиква ог-раничени епидемии през пролетта и есента, но се наблюдават и спорадични случаи. Предава се по въздушно-капков път, като контагиозният индекс е до 10-15%, което го прави сравнително слабо заразно. След преболедуване остава тра-ен имунитет.

У нас първите сероепидемиологични проучва-ния започват през 2001 г. от Национална рефе-рентна лаборатория по морбили, паротит, рубео-ла на Национален център по заразни и паразитни болести (НЦЗПБ) – София, като днес скринингът за маркер анти-В19-IgG се предлага почти нався-къде в лабораторната мрежа в България [2].

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ Касае се за дете на 3 години, от втора нор-

мално протекла бременност, с нормално родо-разрешение, без перинатална патология.

Детето заболява остро 5 дни преди хоспита-лизацията с отказ от храна, секреция от носа, оплакване от гърлобол и повишена температура до 38.5°С.

След преглед от дежурен лекар е назначено антибиотично лечение с ампицилинов антибио-тик, но симптоматиката персистира. Ден преди приема в СБАЛИПБ „Проф. Ив. Киров“ се появя-ват обрив по бузите и горните крайници, увели-чени подчелюстни лимфни възли, а фебрилите-тът достига стойности от 39°С. Детето повърна-ло двукратно. След нов преглед от личния лекар

е преустановено антибиотичното лечение и е насочено за хоспитализация със съмнение за инфекциозна мононуклеоза.

При постъпването в Клиниката детето беше в средно увредено общо състояние, интоксики-рано, фебрилно до 38.2°С, с подчертана адина-мия. По бузите, екстензорните повърхности на горните крайници и гърба се наблюдаваше не-сърбящ еритемен обрив (фиг. 1). Гърлото – силно хиперемирано, без налепи по тонзилите; субмандибуларните лимфни възли бяха умере-но увеличени, неболезнени, с мековата консис-тенция. Черният дроб увеличен на 2.5-3.0 cm под ребрената дъга, а слезката – на 1 cm.

Резултатите от изследването на пълна кръвна картина и биохимичните проби са пока-зани в табл. 1.

Поради увеличения черен дроб и трансами-назната активност се назначи тестване за anti-CVA-EBV антитела и за хепатитни маркери (табл. 2). На втория ден от постъпването на де-тето обривът започна да придобива характер на ануларен (фиг. 2). Поради това се направи и серологично изследване за аnti-В19-IgM антите-ла. Пробата беше изработена в Отдел „Вирусо-логия” на НЦЗПБ с индиректен имуноензимен тест за доказване на специфични анти-В19-IgM/IgG антитела – търговски тестове за re-comWell Parvovirus B19 IgM/IgG. От серологич-ния панел се позитивира единствено тестът за антитела срещу еритровирус В19 (табл. 2).

Фиг. 1. Еритемен обрив по бузите и гърба на детето при приема

Таблица 1. Стойности от ПКК и трансаминази, изследвани при хоспитализацията на детето

Leu Ly% Gr% Mi% Er Hb СУЕ ASAT ALAT

12.4 26.1 76.6 9.1 3.56 113 24 98 124


Таблица 2. Резултати от серологичния панел, тестван при детето

Anti-EBV-IgM Anti-HAV-IgM HBsAg Anti-HCV-IgM Anti-В19-IgM

Отриц. Отриц. Отриц. Отриц. Полож. индекс от 1.9

< 0.9 – отрицателен;

0.9-1.1 – граничен;

> 1.1 – положителен

Фиг. 2. Ануларен обрив, наблюдаван

на втория ден от престоя

От направената коремна ехография се уста-

нови хепатоспленомегалия с дифузен възпали-телен процес на черния дроб.

На базата на анамнезата и клинико-лабора-торните данни поставихме диагнозата инфекцио-зен еритем, протичащ с чернодробно възпаление. Проведе се симптоматично лечение с антипире-тици и венозни инфузии, както и хепатопротектив-на терапия със Sylimarin 3 x 90 mg.

ОБСЪЖДАНЕ

Инфекцията с еритровирус В19 е сравни-телно честа в детска възраст и при всички слу-чаи на фебрилитет, последван от характерния обривен синдром, трябва да се мисли за нея. В диференциалнодиагностичен план обичайно се включват скарлатината, при която обривът се появява заедно или най-често до 24 часа след започване на фебрилитета, или редица ентеро-вирусни инфекции, които могат да протекат с разнообразни обривни синдроми. В нашия слу-чай детето беше изпратено за хоспитализация със съмнение за инфекциозна мононуклеоза

вероятно заради обрива, който вследствие на антибиотичния прием е дал основание на лич-ния лекар да заподозре „ампицилиново морби-ли“, а също така поради хепатоспленомегалията и увеличените периферни лимфни възли. В кон-кретния случай инфекцията протече и с чернод-робно засягане, за което успяхме да открием известни данни в достъпната ни литература [3, 4, 5]. Това състояние би могло да бъде проблем в диференциалнодиагностичен план и да бъдат заподозрени по-сериозни състояния, свързани с типични хепатотропни вируси.

В огромната част от случаите инфекциозни-ят еритем протича бързопреходно, без последс-твия, и използването на други медикаменти, ос-вен симптоматични е неуместно [1, 2]. При на-шия пациент заболяването протече остро и с бързо овладяване на цитолитичния синдром чрез симптоматична и патогенетична хепатоп-ротективна терапия.


1. Тошев А, Михнева З. Инфекция с човешки Еритровирус

В19 (Парвовирус В19). Носителство и доказване при

имунокомпетентни и имунокомпрометирани лица, хемо-

трансфузия и кръвни продукти. Клин трансфуз хематол,

2012, 48, 3-11.

2. Тошев А. Разпространение на човешки еритровируси в

България – серологични, вирусологични и молекулярно-

генетични проучвания. Дис., 2015.

3. Diaz F, Collazos J. Hepatic dysfunction due to parvovirus

B19 infection. J Infect Chemother, 2000; 6:63-64.

4. Perrini S, Guidi B, Torelli P et al. Parvovirus B19 associated

acute cholestatic hepatitis. Ped Med Chir, 2014; 36:224-225.

5. Sokal MS et al. Acute parvovirus B19 infection associated

with fulminanthepatitis of favourable prognosis in young chil-

dren. Lancet, 1998, 352:1739-1741.

Постъпила за печат на 5 май 2017 г.


АНАЛИЗ РАЗХОД/ЕФЕКТИВНОСТ НА IDELALISIB ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ПАЦИЕНТИ С ФОЛИКУЛАРЕН НЕХОДЖКИНОВ ЛИМФОМ

Т. Веков1, Д. Цанова2 и Н. Велева1 1Факултет по фармация, 2Факултет по обществено здраве,

Медицински университет – Плевен

A COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF IDELALISIB FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH FOLLICULAR NON-HODGKIN'S LYMPHOMA

T. Vekov1, D. Canova2 and N. Veleva1 1Faculty of Pharmacy, 2Faculty of Public Health

Medical University – Pleven

Резюме: Целта на представеното изследване е прогнозиране чрез моделиране на здравните разходи и ползи от приложението на idelalisib (IDE) в България за лечение на пациенти с фоликуларен неходжкинов лимфом (ФНХЛ). Анализират се публикуваните данни от оценки на IDE за лечение на ФНХЛ в други страни и моделираните резултати за разходна ефективност сe валидират за България. В зависимост от продължителността на времевия хоризонт ICER на IDE в сравнение с терапевтични алтернативи за лечение на пациенти с ФНХЛ варира в интервала 386 115 лв./QALY – 772 230 лв./QALY. IDE е ефективна терапевтична възможност за трета линия тера-пия на пациенти с ФНХЛ в България.

Ключови думи: фоликуларен неходжкинов лимфом, idelalisib, терапевтични алтернативи, анализ разход/ефективност

Адрес за кореспонденция: Проф. Тони Веков, e-mail: [email protected]

Abstract: The aim of presented study is prognostication through modeling health ex-penses and benefits from administration of idelalisib (IDE) for treatment of pa-tients with follicular non-Hodgkin's lymphoma (FNHL) in Bulgaria. The published data from assessments of IDE for treatment of FHNL in other countries are ana-lyzed and modeled results for cost effectiveness are validated for Bulgaria. De-pending on the length of time horizon, ICER of IDE varies within the range of BGN 386,115/QALY – BGN 772,230/QALY, compared to the therapeutic alter-natives for treatment of patients with FNHL. IDE is an effective therapeutic op-tion for third-line therapy of the patients with FNHL in Bulgaria.

Key words: follicular non-Hodgkin's lymphoma, idelalisib, therapeutic alternatives, cost-effectiveness analysis

Address for correspondence: Prof. Toni Vekov, e-mail: [email protected]

ВЪВЕДЕНИЕ

Анализираният лекарствен продукт idelalisib (IDE) се прилага за лечение на пациенти с рефрактeрен/релапсиращ фоликуларен неходж-кинов лимфом, преминали две терапевтични линии [1].

Съгласно Националния раков регистър за-боляемостта от фоликуларен неходжкинов лимфом в България към 2012 г. е 55 новодиаг-ностицирани пациенти, от които 21 мъже и 34 жени. Общата фактическа заболяемост е 0,8/100 000 население. Заболяемостта от фоли-

МЕНИДЖМЪНТ В ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО

MANAGEMENT IN HEALTHCARE

Т. Веков и др. Анализ разход/ефективност на idelalisib … 57

куларен неходжкинов лимфом (ФНХЛ) е възрас-тово свързана, като постепенно нараства от 0,8/100 хил. население (45-50 год.) до 2,6/100 хил. население (> 85 год.). Регистрираната смъртност от ФНХЛ към 2012 г., съгласно дан-ните от Националния раков регистър, е 0,7/100 хил. население – 50 смъртни случая, от които 27 при мъже и 23 при жени. Петгодишната рела-тивна преживяемост на пациентите, диагности-цирани с неходжкинов лимфом през периода 2000-2007 г. в България, е 39,6%. Средната пет-годишна преживяемост в България е с 20,3% по-ниска от същия показател в Европа (59,9%).

Очакваният брой пациенти, новодиагностици-рани с неходжкинов лимфом през 2016 г. в Бълга-рия е 607 пациенти (95%СI, 517-696), съгласно данните на Националния раков регистър [2].

ЦЕЛ НА ИЗСЛЕДВАНЕТО

Прогнозиране чрез моделиране на здрав-ните разходи и ползи от приложението на IDE в България за лечение на пациенти с ФНХЛ.

Идентифициране и анализ на публикувани данни от оценки на здравната технология IDE за лечение на ФНХЛ в други страни.

Валидиране на моделираните резултати за разходна ефективност в България с публику-ваните съотносими резултати от други страни.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДИ

Проведе се литературно търсене на публи-кувани данни от оценки на здравни технологии за лечение на ФНХЛ, което обхваща периода 2006-2016 г. и терапевтичните алтернативи ri-tuximab (RIT), bendamustine (BEN), химиотера-пия и радиоимунотерапия.

Моделираха се данните за разходи и здрав-ни ползи от приложението на IDE за лечение на ФНХЛ в България. Използван е модел на Мар-ков с три възможни здравни състояния (заболя-ване без прогресиране, първо прогресиране на заболяването, второ прогресиране на заболява-нето) и абсорбиращо състояние – смърт. В мо-дела са включени всички възможни здравни състояния и са отразени всички вероятности за преход от едно здравно състояние в друго. Времевият хоризонт на модела е разработен в три варианта – една, три и пет години. Здравни-те ползи и разходи са дисконтирани с годишен дисконтов фактор от 5%.

Структурата на използвания модел е предс-тавена на фиг. 1.

Използвани съкращения: PF – progression-free,

PD – progression-disease, D – dead

Фиг. 1. Структура на използвания модел

РЕЗУЛТАТИ

Литературното търсене на данни от оценки на здравните технологии за лечение на ФНХЛ установи 16 публикации. Основните параметри на икономическите оценки са представени в табл. 1. Обобщеният извод от проведения ана-лиз е, че RIT и RIT/BEN са разходноефективни терапии за лечение на пациенти с ФНХЛ. Ана-лизът не установи публикувани данни от оценки на IDE за лечение на пациенти с ФНХЛ.

Моделираните данни за здравни ползи от приложението на терапевтичните алтернативи за лечение на пациенти с ФНХЛ са представени в табл. 2. Здравните ползи са представени като спечелени години живот с добро качество (QALY). Данните за терапевтична ефикасност в модела за оценяване на IDE за лечение на па-циенти с ФНХЛ са директно трансферирани от клиничните изпитвания NCT 01282424, NCT 01732913, NCT 01732926. Това е възможно по-ради еднаквите демографски характеристики на пациентите в клиничните изпитвания и в Бълга-рия.

Моделите на клинична практика в изпитва-нията и локалната среда също са аналогични. Следователно данните от цитираните клинични изпитвания, които имат висока вътрешна валид-ност, могат да бъдат използвани в локалната среда с приемлива външна валидност.

В модела са включени разходите за лекарс-твени терапии IDE и алтернативи. Други бол-нични или извънболнични здравни разходи не са включвани, защото те са идентични при раз-личните лекарствени алтернативи, поради което са пренебрегнати за нуждите на настоящата оценка на здравната технология.


Таблица 1. Основни параметри на икономически оценки на лекарствени терапии за лечение на ФНХЛ

Автор,

година Страна

Целева

популация Основни параметри

Алтернативни

терапии Здравни ползи

Здравни

разходи ICER

A. Aw et al.

2016 [3] Канада

Първа линия

терапия ФНХЛ

Перспектива: здравна, платец

Разходи: преки здравни

Времеви хоризонт: 5 години

Дисконтиране: 5%

Моделиране: Модел на Марков

Анализ на чувствителността: PSA

BEN/RIT

vs. RIT-CHOP

QALY 6,38 vs. 5,86;

Δ QALY +0,52

costs: $ 121 364

vs. $116 811,

Δ costs + $4553

$8812/QALY

Henberger

et al.,

2012 [4]

САЩ Първа линия








RIT vs. BSC

OS +1,21 years,

PFS +1,50 years,

Δ QALY +1,11

Δ costs + $38 674 $34 842/QALY

Hayslip et

al., 2008 [5] САЩ

Пациенти с ре-

лапсиращ/

рефрактерен

ФНХЛ







RIT vs. BSC

5-годишна

преживяемост

PFS 47% vs. 22%

OS 73% vs. 61%

Δ costs + $22 380 $19 522/QALY

Maturi et al.,

2006 [6] Канада

Пациенти

с релапсиращ/


ФНХЛ







RIT vs. BSC

OS +0,9 years,

PFS +1,4 years,

Δ QALY +0,8

Δ costs + $16 342 $20 428/QALY

Blommstein

et al.,

2014 [7]

Холандия

Пациенти



ФНХЛ




Дисконтиране: 1,5%



RIT vs. BSC N.A. N.A. €11 245/QALY

Castro-

Gomez

et al.,

2012 [8]

Испания Втора линия





Дисконтиране: няма



RIT vs. BSC N.A. N.A. €6253/QALY

RIT-CHOP-RIT

vs. RIT-CHOP Δ QALY +0,49 Δ costs + €7036 €14 360/QALY

Soini et al.,

2011 [9] Финландия

Пациенти



ФНХЛ







RIT-CHOP

vs. CHOP Δ QALY +0,31 Δ costs + €3758 €12 123/QALY

Deconinck

et al.,

2010 [10]

Франция

Пациенти



ФНХЛ







RIT vs. BSC

OS +1,19 years,

PFS +1,62 years,

Δ QALY +1,04

Δ costs + €9078 €8729/QALY

Kasteng

et al.,

2008 [11]

Швеция

Пациенти



ФНХЛ







RIT vs. BSC OS +1,02 years,

Δ QALY +0,90 Δ costs + €11 340 €12 600/QALY


Продължение на таблица 1

Автор,

година Страна

Целева

популация Основни параметри

Алтернативни

терапии Здравни ползи

Здравни

разходи ICER

Grupo de

farmaco-

economia

2008 [12]

Испания

Пациенти



ФНХЛ







RIT vs. BSC N.A. N.A. €9358/QALY

RIT vs. BSC 52 m. vs. 15 m. N.A. £13 000/QALY

NICE

2008 [13]

Великобри-

тания

Пациенти



ФНХЛ, 3-4

стадий







RIT-CHOP

vs. BSC 52 m. vs. 23 m. N.A. £26 000/QALY

Berto et al.,

2007 [14] Италия

Пациенти



ФНХЛ







RIT vs. BSC

OS +0,99 years,

PFS +1,5 years,

Δ QALY +0,9

Δ costs + €9987 €11 097/QALY

Chen et al.,

2015 [15] САЩ









RIT vs. RADTh QALY 1,244 vs. 1,026

Δ QALY + 0,218 Δ costs + $431 $1977/QALY

BEN/RIT

vs. RIT-CHOP N.A. N.A. £5249/QALY

Dewilde et

al., 2014

[16]

Великобри-

тания









BEN/RIT

vs. RIT-CVP N.A. N.A. £8092/QALY

RIT-MCP vs. MCP Δ QALY +1,174 Δ costs + £8775 £7474/QALY

RIT-CVR vs. CVR Δ QALY +0,909 Δ costs + £7836 £8621/QALY

RIT-CHOP

vs. CHOP Δ QALY +0,823 Δ costs + £8832 £10732/QALY

Ray et al.,

2010 [17]

Великобри-

тания





Времеви хоризонт: до живот



Анализ на чувствителността: PSA RIT-CHVP/INFα

vs. CHVP/INFα Δ QALY +0,453 Δ costs + £3874 £8551/QALY

Lupu et al.,

2009 [18] Румъния









RIT-CHOP vs.

CHOP Δ QALY +0,60 Δ costs + €12 929 €21 549/QALY

RIT – rituximab, CHOP – cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; BEN – bendamustine; BSC – best supportive care; OS – overall survival; PFS – progression free survival, QALY – quality adjusted life years, PSA – probabilistic sensitivity analysis; RADTh – radio-immunotherapy; MCP – mitoxantrone, chlorambucil, prednisolone; CHVP/INFα – cyclophosphamide, etoposide, doxorubicin, prednisolone/interferon alpha, ICER – incremental cost-effectiveness ratio

Използваният цикъл в модела е едногоди-шен, съобразен е с продължителността на те-рапията и времето без прогресиране на заболя-ването. Разходите за сравняваните лекарствени

терапии са изчислени на база регистрираните дозови режими и референтни цени в ПЛС в България към февруари 2017 г. и са представе-ни в табл. 3.


Таблица 2. Сравнителна терапевтична ефикасност на IDE спрямо алтернативи за лечение на ФНХЛ

Здравни ползи Времеви хоризонт, год. IDE RIT Δ (IDE vs. RIT)

1 10,7 8,4 +2,4

3 21,1 14,0 +7,1 LYG (мес.)

5 23,1 15,3 +7,8

1 8,4 5,9 +2,5

3 12,5 8,0 +4,5 PFLY (мес.)

5 12,7 8,1 +4,6

1 0,7 0,5 +0,2

3 1,3 0,9 +0,4 QALY (год.)

5 1,4 0,9 +0,5

LYG – life years gained, PFLY – progression-free life years, IDE – idelalisib, RIT – rituximab

Таблица 3. Разходи за лечение на ФНХЛ

Лекарствен продукт

Дозировка и начин на приложение

Количество лекарствен продукт за годишен цикъл, mg

Референтна цена, лв./mg

Стойност на разхода за едногодишна терапия, лв.

IDE 2 х 150 mg дневно 109 500 0,9809 107 409

RIT 8 х 375 mg/m2 и 375 mg/m2 на тримесечие

6075 4,96895 30 186

ОБСЪЖДАНЕ Резултатите от анализа разход/ефективност

са представени като инкрементално съотноше-ние на допълнителни разходи и здравни ползи на оценяваната технология IDE в сравнение с алтернативните терапии за лечение на ФНХЛ. Данните са представени в табл. 4.

При провеждане на еднопосочен анализ на чувствителността с вариране на параметрите за разходи и ползи в доверителен интервал ±20% около средната стойност на всеки параметър, резултатите за ICER на IDE спрямо алтернатив-ните терапии се запазват в границите на прием-ливата разходна ефективност.

Таблица 4. Δ QALY, Δ costs, ICER на алтернативни терапии за лечение на ФНХЛ в България, февруари 2017 г.

Терапевтични алтернативи Времеви хоризонт, год. Δ QALY Δ costs, лв. ICER, лв./QALY

1 +0,2 77 223 386 115

3 +0,4 231 669 579 173 IDE vs. RIT

5 +0,5 386 115 772 230

ЗАКЛЮЧЕНИЕ В зависимост от продължителността на вре-

мевия хоризонт ICER на IDE в сравнение с те-рапевтични алтернативи за лечение на пациен-ти с ФНХЛ варира в интервала 386 115 лв./QALY – 772 230 лв./QALY. IDE е ефективна терапевтична вэзможност за трета линия тера-пия на пациенти с ФНХЛ в България.


1. Кратка характеристика на лекарствения продукт ide-lalisib, www.bda.bg.

2. Заболяемост от рак в България, 2012. Български нацио-нален раков регистър, 2014, vol. 23: 61-63.

3. Aw A, Coyle K, Bence-Bruckler I et al. Bendamustine and Rituximab versus Conventional chemoimmunotherapy as a frontline treatment for patients with Indolent B-cell lym-phoma: a cost-effectiveness analysis. Blood, 2016, 128 (22): 1186.

4. Hornberger J, Chien R, Friedmann M et al. Cost-effecti-veness of rituximab as maintenance therapy in patients with follicular non-Hodgkin lymphoma after responding to first-line rituximab plus chemotherapy. Leuk Lymphoma. 2012 Dec;53(12):2371-2377.

5. Hayslip JW, Simpson KN. Cost-effectiveness of extended adjuvant rituximab for US patients aged 65-70 years with fol-licular lymphoma in second remission. Clin Lymphoma Mye-loma. 2008 Jun;8(3):166-170.

6. Maturi B, Mikhael JR, Dunlop WCN et al. Maintenance ther-apy with rituximab for follicular lymphoma is cost-effective – a Canadian perspective. Blood, 2006, 108:343.

7. Blommestein HM, Issa DE, Pompen M et al. Cost-effectiveness of rituximab as maintenance treatment for re-lapsed follicular lymphoma: results of a population-based study. Eur J Haematol. 2014;92(5):398-406.

8. Castro Gómez AJ, López-Guillermo A, Rueda Domínguez A et al. Cost-effectiveness analysis of maintenance therapy with rituximab in patients with follicular lymphoma respond-ing to induction therapy at the first line. Rev Esp Salud Pub-lica. 2012 Mar-Apr; 86(2):163-176.


9. Soini EJ, Martikainen JA, Nousiainen T. Treatment of follicu-

lar non-Hodgkin's lymphoma with or without rituximab: cost-

effectiveness and value of information based on a 5-year fol-

low-up. Ann Oncol. 2011 May;22(5):1189-1197.

10. Deconinck E, Miadi-Fargier H, Pen CL, Brice P. Cost effec-

tiveness of rituximab maintenance therapy in follicular lym-

phoma: long-term economic evaluation. Pharmacoeconom-

ics. 2010;28(1):35-46.

11. Kasteng F, Erlanson M, Hagberg H et al. Cost-effectiveness

of maintenance rituximab treatment after second line therapy

in patients with follicular lymphoma in Sweden. Acta Oncol.

2008;47(6):1029-36.

12. Grupo de Farmacoeconomía del Linfoma Folicular. Rituxi-

mab cost analysis for maintenance treatment of patients with

follicular lymphoma. Farm Hosp. 2008 Jan-Feb;32(1):25-34.

13. The National Institute for Health and Care Excellence

(NICE). Rituximab for the treatment of relapsed or refractory

stage III or IV follicular non-Hodgkin's lymphoma. Technol-

ogy appraisal guidance [TA137] Published date: 27 February

2008. https://www.nice.org.uk/Guidance/ta137

14. Berto P, Lopatriello S, Arcaini L et al. Costo-efficacia di ri-tuximab nella terapia di mantenimento in soggetti affetti da linfoma non-Hodgkin follicolare refrattario o recidivante. Pharmacoeconomics Ital Res Articles, 2007, 9 (1): 9-19.

15. Chen Q, Ayer T, Nastoupil L et al. Comparing the cost-effectiveness of rituximab maintenance and radioimmuno-therapy consolidation versus observation following first-line therapy in patients with follicular lymphoma. Value Health, 2015, 18 (2): 189-197.

16. Dewilde S, Woods B, Castaigne JG et al. Bendamustine-rituximab: a cost-utility analysis in first-line treatment of indo-lent non-Hodgkin's lymphoma in England and Wales. J Med Econ. 2014 Feb;17(2):111-24.

17. Ray JA, Carr E, Lewis G, Marcus R. An evaluation of the cost-effectiveness of rituximab in combination with chemo-therapy for the first-line treatment of follicular non-Hodgkin's lymphoma in the UK. Value Health, 2015, 13 (4): 346-357.

18. Lupu A, Radu P, Pană B, Kalfas C. R-CHOP vs. CHOP: A cost-effectiveness analysis on aggressive non-Hodgkin's lymphoma (NHL). Management in Health, 2009, 13 (2): 186-193.


МЕДИЦИНСКИ УНИВЕРСИТЕТ – СОФИЯ

ЦЕНТРАЛНА МЕДИЦИНСКА БИБЛИОТЕКА

АБОНАМЕНТЕН СПИСЪК – 2017 Заглавие Периодичност Годишен абонамент в лв.

Acta Medica Bulgarica (на англ. език) 2 20

Акупунктура 2 14

Български медицински журнал 3 30

Детски и инфекциозни болeсти 2 16

Ендокринни заболявания 2 14

Медицински мениджмънт и здравна политика 4 28

Медицински преглед 6 48

Неврология и психиатрия 2 14

Обща медицина 4 32

Сестринско дело 3 24

Съвременна стоматология 2 20

Сърдечно-съдови заболявания 3 30

За контакти:

Д. Андреева, Сн. Стоянова, Й. Везирова ОТДЕЛ НАУЧНА МЕДИЦИНСКА ИНФОРМАЦИЯ (сградата пред Администрацията на Александровска болница) ЦЕНТРАЛНА МЕДИЦИНСКА БИБЛИОТЕКА ул. "Св. Г. Софийски" № 1, 1431 София 02 952-59-20, 02 952-05-15, 02 952-16-45, 02 952-23-93

Стойността на абонамента може да се преведе и с пощенски запис, или по сметка ЦМБ – IBAN BG 31 BPBI 7940 3163 9820 01, ЮРОБАНК И ЕФ ДЖИ БЪЛГАРИЯ, BIC код: BPBIBGSF, Номер по ДДС: 831385737.


Преаурикуларно локализиран нодуларен меланом в напреднала възраст Н. Цекова-Трайкович1, Г. Пехливанов2, У. Волина3, Г. Чернев4

Late onset preauricular located nodular melanoma N. Tsekova-Traykovich1, G. Pehlivanov2, U. Wollina3, G. Tchernev4

1Dr. Natasha Tsekova-Traykovich Resident in Department of Dermatology and Venereology Medical University University Hospital “Alexandrovska” 1, Sv. Geоrgi Sofiyski St. Bg – 1431 Sofia e-mail: [email protected] 2Аssоc. Prof. Dr. Georgi Pehlivanov Department of Dermatology and Venereology Medical University University Hospital “Alexandrovska” 1, Sv. Geоrgi Sofiyski St. Bg – 1431 Sofia e-mail: [email protected] 3Prof. Dr. Uwe Wollina Department of Dermatology and Allergology Teaching Hospital Dresden-Friedrichstadt Academic Friedrichstrasse 41 01067 Dresden, Germany e-mail: [email protected] 4Prof. Dr. Georgi Tchernev – corresponding author Department of Dermatology, Venereology and Dermatologic Surgery Medical Institute of Ministry of Interior (MVR) 79, General Skobelev Blvd. “Onkoderma” – Policlinic for Dermatology and Dermatologic Surgery 26 General Skobelev Blvd. Bg – 1606 Sofia e-mail: [email protected]

Key words: late onset, nodular melanoma, surgical ap-proach, prognosis, staging

Малигнените меланоми (ММ) представляват най-злокачествените и агресивни тумори, чиято чес-тота се повишава значително през последните годи-ни предимно в страни с интезивно слънчево облъч-ване и светъл фенотип на популацията [1]. 20% от ММ са с локализия в областта на главата и шията [1].

Представяме случай на 67-годишна жена с дав-ност на оплакванията от околo 8 месеца, характеризи-ращи се с поява на леко надигнат над кожната повър-хност нодул, локализиран преаурикуларно вдясно, с диаметър от 0,8-1 cm, който постепенно увеличава размерите си и променя цвета си. Подобна лезия, но с по-малки размери се появила по същото време и рет-роаурикуларно вдясно. Пациентката не съобщава за придружаващи заболявания, съпътстваща медикация и отрича фамилна анамнеза за меланом.

В рамките на дерматологичния преглед обектив-но се установиха два нодула, локализирани пери- и ретроаурикуларно с размери 1/1 cm, с налобена хи-перкератотична повърхност, с нееднородна пигмен-тация, варираща от тъмнокафяво до черно, мековата консистенция и слаба болезненост при палпация (фиг. 1а, 1b). Не се установиха увеличени регионал-ни лимфни възли. По останалата част на кожата по лицето се наблюдават lentigo solaris и единични пун-ктиформени хемангиоми (фиг.1а). Дерматоскопично изследване установи еднороден тъмносин, на места до черен цвят на лезията, липса на периферна псев-домрежа, липса на кръвоносни съдове, липса и на черни точки и глобули в периферията.

При пациентката се проведе елиптична ексцизия под локална анестезия с поле на оперативна сигур-ност 0.5 cm във всички посоки и адаптация на ране-вите ръбове посредством разтегателна пластика. На кожата се положиха единични кожни шевове. Пос-топеративният период протече спокойно, без комп-ликации.

Хистологичното изследване на лезията, локали-зирана периаурикуларно, даде данни за нодуларен малигнен меланом. Наблюдава се зоново линейно изтъняване на епидермиса с намален брой редове за

LETTER TO THE EDITOR

Н. Цекова-Трайкович и др. Преаурикуларно локализиран нодуларен меланом ... 63

сметка на str. spinosum и str. granulosum, огнищна акантоза и навлизане в дермата на туморни маси от меланомни епителоидни и вретеновидни клетки [фиг. 1c, d, e, f]. Туморната дебелина по Breslow бе определена на 4,04 mm, ниво V по Wallace Clark с радиална растежна фаза 10,17 mm. Лезията, локали-зирана ретроаурикуларно, показа хистологично дан-ни за себорейна кератоза. От направеното патоло-гично стадиране по AJCC туморът бе класифициран като pT4а N0 M0 V0 L0 R0. След обсъждане на по-лучения резултат от хистологичното изследване, се реши да бъде извършена реексцизия с поле на опера-тивна сигурност от 2 cm във всички посоки, както и изследване на дрениращ лимфен възел. В направени-те параклинични и апаратни изследвания липсваха данни за прогресия на заболяването.

Нодуларният меланом заема 10-15% от всички варианти на ММ и е втори по честота след повърх-ностно разпространяващия се меланом, характеризи-ращ се с фулминантно протичане и по-лоша прогно-за [2]. Засяга по-често мъже на възраст до 50 години [2]. Клиничната картина се представя от надигнати, куполообразни или пендикулирани образувания с червеникаво-кафяв цвят, с предилекционна локали-зация по трункуса при мъжете и долните крайници при жените [2]. Интензивното интермитентно слън-чево облъчване е главен етиологичен фактор за раз-витие на късно проявилите се меланоми, за разлика от меланомите, които се срещат в по-ранна възраст и се свързват главно с генетичната предиспозиция или спонтанни мутации [3]. ММ с късно начало засягат основно мъжката популация и клинично се проявя-ват като лентиго малигна меланоми, локализирани по главата и шията [3]. Меланомите с локализация по главата и шията се характеризират с по-агресивно протичане и по-лоша прогноза в сравнение с разви-лите се такива по други части на тялото [3]. Засягат

предимно мъже във възрастта над 70 год. [3]. Най-често (70-90%) се локализират по лицето и особено по бузите [4]. ММ по шията (7%), скалпа (3%) и външния слухов канал (3%) се наблюдават по-рядко [5]. Ранната диагностика и точното стадиране се ба-зират на основните принципи за диагностика на ме-ланомите: 1) ABCD класификацията, 2) дерматос-копското изследване, 3) данните от хистологичното изследване със стадиране на туморната дебелина по Breslow и ниво на инвазия по Clark, както и 4) (при необходимост) изследване на сентинелен лимфен възел при тумори с дебелина над 1 mm [6]. Сложната анатомия на лимфните съдове в областта на главата и шията с множество лимфни басейни и връзките по-между им, са причина, от една страна, за бързото раз-пространение на туморните клетки и/или метастазите в тези региони, а от друга – за необходимостта от про-веждане на тежки оперативни интервенции с оглед саниране на лимфни възли в шийната област и гаран-тиране на максимална сигурност за пациентите [7].

Около 25-30% от сентинелните възли са локали-зирани в паротидната жлеза и могат да засегнат и n. facialis (при по дебели тумори), поради което неряд-ко се препоръчва и отстраняване на жлезата при пос-ледващите хирургични интервенции [8]. В дерматос-копската картина на нодуларния меланом често лип-сват глобули и меланоцитна мрежа, което затруднява мениджмънта на младите клиницисти.

Сътрудничеството между клинициста, опитния хистопатолог и специалиста по образна диагностика, е незаменимо и е от първостепенна важност за ста-дирането, лечението и проследяването на пациента. Меланомите на лицето и шията подлежат на агре-сивна терапия както по отношение на хирургичната ексцизия (със съответното поле на оперативна си-гурност), така също и по-отношение на последваща-та адювантна терапия [9, 10].

Фиг. 1a, 1b. Нодул, локализиран преаурикуларно с налобена повърхност и нееднородна хиперпигментация


Фиг. 1c, 1d, 1f. Навлизане в дермата на туморни маси от меланомни епителоидни и вретеновидни клетки

Фиг. 1d, 1e, 1f. Зоново линейно изтъняване на епидермиса с намален брой редове за сметка на str. spinosum и str. granulosum, огнищна акантоза

Библиография 1. Barbe C, Hibon E, Vitry F. et al. Clinical and pathological

characteristics of melanoma: a population-based study in a French regional population. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 26: 159-164.

2. Bergenmar M, Ringborg U, Mansson Brahme E, Brandberg Y. Nodular histogenetic type the most significant factor for thick melanoma: implications for prevention. Melanoma Res. 1998; 8:403-411.

3. Anderson WF, Pfeiffer RM, Tucker MA, Rosenberg PS. Diver-gent cancer pathways for early-onset and late-onset cutaneous malignant melanoma. Cancer. 2009 Sep 15; 115(18): 4176-85.

4. Helsing P, Robsahm TE, Vos L et al. Cutaneous head and neck melanoma (CHNM): A population-based study of the prognostic impact of tumor location. J Am Acad Dermatol. 2016 Nov; 75(5):975-982.

5. Jahn V, Breuninger H, Garbe C, Moehrle M. Melanoma of the ear: prognostic factors and surgical strategies. Br J Der-matol. 2006 Feb;154(2):310-8.

6. Barth A, Wanek LA, Morton DL. Prognostic factors in 1521

melanoma patients with distant metastases. J Am Coll Surg.

1995;181:193-201.

7. Pathak I, O’Brien CJ, Petersen-Schaeffer K, et al. Do nodal

metastases from cutaneous melanoma of the head and neck

follow a clinically predictable pattern? Head and Neck. 2001;

23(9):785-790.

8. Bron LP, Traynor SJ, McNeil EB, O’Brien CJ. Primary and

metastatic cancer of the parotid: comparison of clinical be-

havior in 232 cases. Laryngoscope. 2003; 113:1070-1075.

9. Chokoeva AA, Tchernev G, Philipov S et al. Wrong mela-

noma thickness measurement: check it or leave it? Int J Im-

munopathol Pharmacol. 2014 Oct-Dec; 27(4):639-44.

10. Chokoeva AA, Tchernev G, Wollina U, Lotti T. Cutaneous

melanoma: how to improve the quality of diagnosis and

treatment – a regional experience. Dermatol Ther. 2015

Nov-Dec; 28(6):344-5.


Erysipelas and lymphedema

U. Wollina1, J. C. Cardoso2 and G. Tchernev3

Еризипел и лимфедем У. Волина1, Х. Кардозо2 и Г. Чернев3

1Prof. Dr. Uwe Wollina Department of Dermatology and Allergology Teaching Hospital Dresden-Friedrichstadt Academic Friedrichstrasse 41, 01067 Dresden, Germany Telephone: +49-351-4801685 e-mail: [email protected] 2Jose Carlos Cardoso, MD Specialist in Dermatology and Venereology Department of Dermatopathology St. John's Institute of Dermatology St. Thomas' Hospital, London e-mail: [email protected]

3Professor Georgi Tchernev, PhD, corresponding author Department of Dermatology and Dermatologic Surgery Medical Institute of Ministry of Interior (MVR) 79 “General Skobelev” Blvd. “Onkoderma” Policlinic for Dermatology, Venereology and Dermatologic Surgery 26 „General Skobelev“ Blvd. 1606 Sofia, Bulgaria e-mail: [email protected] Key words: erysipel, lymphedema, prophylaxis, treatment, sur-

gery, patients outcome

There is no conflict of interest and no financial disclosure.

A 56 year-old female with obesity, hypertension, type 2 diabetes mellitus and chronic lymphedema of the right lower limb presented with sudden onset of painful erythema of the right leg and thigh accompa-nied by fever (40°C) and general malaise. Clinical examination showed marked elephantiasis with super-imposed erythema that in some areas was sharply demarcated from the surrounding skin (Panels 1a and 1b). Laboratorial findings included elevated levels of white blood cell count and C-reactive protein. She reported multiple previous similar episodes and pro-gressive aggravation of the edema, leading to the di-agnosis of recurrent erysipelas in chronic lymphe-dema. Treatment with Amoxicillin/clavulanic acid and Metronidazole resulted in improvement.

Chronic lymphedema is a debilitating disorder that can be either inherited or acquired. It is an impor-tant differential diagnosis to other types of edema [1]. Treatment of choice is a complex decongestive treat-ment, which consists of manual lymphatic drainage, compression therapy, decongestive kinesitherapy, and skin care, aimed to increase transport capacity of the lymphatic system [2].

Erysipelas (syn. cellulitis) is a classically non-purulent acute bacterial infection of skin and subdermal soft tissue. Chronic lymphedema, independent of the underlying etiology, is one of the known risk factors for recurrent erysipelas. A recent systematic review and meta-analysis scored an odds ratio of 6.8 [3].

In patients with recurrent erysipelas secondary prophylaxis with oral Penicillin 250 mg twice a day reduced the recurrence rate from 37% to 22% [4].

Early recognition of erysipelas is important to avoid further impairment of the lymphatic flow in the affected limb and to circumvent possible complica-tions of classical erysipelas such as abscess-forming thrombophlebitis, complicated skin and skin structure infections, or even sepsis [5].

CLINICAL IMAGE

КЛИНИЧЕН ОБРАЗ

66 U. Wollina et al. Erysipelas and lymphedema

References

1. Schellong SM, Wollina U, Unger L et al. Das geschwol-

lene Bein. Internist. 2013; 4(11):1294-1303.

2. Heinig B, Wollina U. Komplexe Entstauungstherapie. Hau-

tarzt. 2015; 6(11):810-818.

3. Quirke M, Ayoub F, McCabe A et al. Risk factors for non-

purulent leg cellulitis: a systematic review and meta-

analysis. Br J Dermatol. 2016; doi: 10.1111/bjd.15186.

4. Thomas KS, Crook AM, Nunn AJ et al. Dermatology

Clinical Trials Network’s PATCH I Trial Team. Penicil-

lin to prevent recurrent leg cellulitis. N Engl J Med.

2013; 368(18):1695-1703.

5. Wollina U, Langner D, Heinig B et al. Complicated skin

and skin structure infection after erysipelas: urgent need

for antibiosis and surgery. Int J Lower Extrem Wounds.

2016; 5(1):68-70.

ОФЕРТИ ЗА РЕКЛАМНО УЧАСТИЕ В ИЗДАНИЯТА НА ЦМБ: 1. Отпечатване на многоцветна рекламна страница:

на корица 720 лв.;

в книжното тяло 600 лв.

2. Отпечатване на черно-бяла реклама и/или текст за 1 страница 150 лв.

3. Разпространение на готова вложка със списание – 1.20 лв./брой.

При отпечатване на повече от една реклама се правят отстъпки по договаряне.

По желание на рекламодателя многоцветните реклами могат да бъдат придружени

от безплатно отпечатване на 1 страница текст след съгласуване на съдържанието му с

редколегията.

Всеки рекламодател получава книжки от списанието.


Extensive sternum keloid scar Y. P. Yordanov1, A. Shef 2 and J. M. Lasso3

Обширен келоид в областта на стернума Й. П. Йорданов1, А. Шеф2 и Х. М. Ласо3

1Yordan P. Yordanov MD, PhD, FEBOPRAS (Corresponding author) Department of Plastic Reconstructive and Aesthetic Surgery MHAT “Uni Hospital” – Panagyurishte 100, Georgi Benkovsky St. Bg – 4500 Panagyurishte e-mail: [email protected]

2Aylin Shef, MD Department of Dermatovenereology and Allergology Military Medical Academy 3, Sv. G. Sofiyski St. Bg – 1606 Sofia

3José M. Lasso Unit of Plastic Reconstructive and Aesthetic Surgery University Hospital Gregorio Marañón Calle del Dr. Esquerdo, 46 28007 Madrid, Spain

Ключови думи: keloids, hypertrophic scars, scar treatment

A healthy 63-year-old Caucasian woman presented with 43 years of history of irregular scar formation over the sternum which appered 14 weeks after removing the stiches of a punch biopsy of a dysplastic nevus when she was 20 years of age. Physical examination revealed a painless stel-late-shaped scar formation, firm and relatively fixed to the underlining tissue, located on the pre-sternal skin (fig. 1). Histopathological examination of a sample of the lesion revealed large, thickened hyalinized collagen fibres in closely packed fibrils, non-flattened overlying epidermis, non-fibrotic papillary dermis, a tongue-like advancing edge, horizontal cellular fibrous band in the upper reticular dermis and prominent fascia-like fibrous band.

Figure 1. Keloid scar on the sternal area – a typical location for abnormal scaring

Hypertrophic scars and keloids are unique to humans

and do not occur in animals for unknown reasons [1]. They are formed as a result of an abnormal wound heal-ing. These pathologic scar types are distinguished on the basis of their clinical characteristics (table 1). The true keloid scar is not common – it oсcurs mainly in darkly pigmented individuals with an incidence of 4.5% to 16% in the black and Hispanic populations and has a genetic predisposition with autosomal dominant features [2, 3].

Clinical treatment of keloids is characterized by a wide variety of techniques: intralesional injections of corticoster-oids, surgery, pressotherapy, silicone materials, laser ther-apy, radiotherapy, cryotherapy, cytostatic agents among others [3]. Many of these emerged as a result of their wide-spread use over the past 25 years and only a minority is actually supported by prospective studies with appropriate control groups. To date, the treatment of skin scarring is largely based on the experience of the physician rather than on large-scale studies. As the keloid at presentation was a casual finding during a routine clinical examination, it was left untreated since the patient had no concerns.

68 Y. P. Yordanov et al. Extensive sternum keloid scar

Table 1. Differences between keloids and hypertrophic scars

Hypertrophic Scars Keloids

Occur soon after injury or surgery May not develop for many months after injury or surgery

Usually flatten spontaneously with time Remain elevated and do not spontaneously resolve

Limited to the area of the original tissue damage Not confined and may overgrow wound boundary

Size related to the injury A minor injury may produce a large lesion

Occur with motion and tension Independent of motion

Usually occur across flexor surface, for example joints Commonly occur on ear lobes, shoulders, pre-sternal skin and upper back

May be improved with appropriate surgery May be worsened with surgery

Few collagen fibres; nodular structures containing fibroblastic cells, small vessels and collagen

Large, thick collagen fibres in closely packed fibrils

References

1. Atiyeh BS, Costagliola M, Hayek SN. Keloid or hypertro-

phic scar: the controversy: review of the literature. Ann

Plast Surg 2005; 54(6): 676-80.

2. Rekha A. Keloids: a frustrating hurdle in wound healing. Int Wound J 2004; 1(2): 145-8.

3. Yordanov YP, Shef A. Hypertrophic scars and keloids – contemporary concepts and treatment options. Acta Medica Bulgarica 2014; 41(1): 57-74.

Централна медицинска библиотека1431 София , ул. “Св. Г. Софийски” № 1

тел./факс 952 23 9302

СТИЛОВА РЕДАКЦИЯ

КОРЕКЦИЯ

И ФОРМАТИРАНЕ

НА МЕДИЦИНСКИ ТЕКСТОВЕ

cml.mu-sofia.bgcml.mu-sofia.bg/CML/assets/files/med-pregled-3-2017.pdf · МЕДИЦИНСКИ...

Documents

Transcript of cml.mu-sofia.bgcml.mu-sofia.bg/CML/assets/files/med-pregled-3-2017.pdf · МЕДИЦИНСКИ...