CIDP IVIG not work

8/4/2019 CIDP IVIG not work

1/5

3Journalf N e u r o l o g y , N e u r o s u r g e r y , a n d P s y c h i a t r y 1 9 9 3 ; 5 6 : 3 6 - 3 9I n t r a v e n o u s i m m u n o g l o b u l i n treatment i np a t i e n t s w i t h c h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l i n a t i n gp o l y n e u r o p a t h y : a d o u b l e b l i n d , p l a c e b oc o n t r o l l e d s t u d yMV e r m e u l e n , P A va n D o o r n , A B r a n d , P FW S t r e n g e r s , F G I J e n n e k e n s ,H F M B u s c h

Department ofN e u r o l o g y ,Academisch MedischCentrum, U n i v e r s i t yo f Amsterdam,A ms terd amMV e r m e u l e nDepartment o fN e u r o l o g y , U n i v e r s i t yH o s p i t a l D i j k z i g t ,RotterdamP A van DoornH F M B u s c hDepartment o fImmunohaematologyand B l o o d b a n k ,U n i v e r s i t y H o s p i t a l ,LeidenA BrandC e n t r a l L a b o r a t o r y o ft h e N e t h e r l a n d sRed C r o s sB l o o d t r a n s f u s i o nS e r v i c e , A ms terd amP FW S t r e n g e r sDepartment o fN e u r o l o g y , U n i v e r s i t yH o s p i t a l , U t r e c h t , TheNetherlandsF G I J e n n e k e n sC o r r e s p o n d e n c e t o :Dr V e r m e u l e n , D e p a r t m e n to f N e u r o l o g y -H 2 ,Academisch MedischC e n t r u m , A m s t e r d a m , 1 1 0 5AZ A m s t e r d a m , Th eN e t h e r l a n d s .R e c e i v e d 2 9 A p r i l and i nr e v i s e d f o r m 6 A u g u s t 1 9 9 2 .A c c e p t e d 2 8 A u g u s t , 1 9 9 2

A b s t r a c tP a t i e n t s w i t h a c l i n i c a l d i a g n o s i s o fc h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l i n a t i n gp o l y n e u r o p a t h y ( C I D P ) were r a n d o m i s e di n a d o u b l e - b l i n d , p l a c e b o - c o n t r o l i e dm u l t i c e n t r e t r i a l t o i n v e s t i g a t e w h e t h e rh i g h - d o s e i n t r a v e n o u s i m m u n o g l o b u l i nt r e a t m e n t ( I V I g ) f o r 5 c o n s e c u t i v e d a y sh a s a b e n e f i c i a l e f f e c t . F i f t e e n p a t i e n t swere r a n d o m i s e d t o I V I g and 1 3 t o p l a -c e b o . I n t h e I V I g t r e a t m e n t group 4p a t i e n t s i m p r o v e d and 3 p a t i e n t s i n t h ep l a c e b o g r o u p . Th e d e g r e e o f i m p r o v e -ment o f t h e p a t i e n t s i n t h e I V I g treatmentgroup was no d i f f e r e n t from t h e p a t i e n t si n t h e p l a c e b o g r o u p . E l e c t r o p h y s i o l o g i c a ls t u d i e s d i d n o t show s i g n i f i c a n t d i f f e r -e n c e s b e t w e e n t h e g r o u p s . S i n c e a p r e -v i o u s l y p e r f o r m e d c r o s s - o v e r t r i a l s h o w e dt h a t a s e l e c t e d group o f C I D P p a t i e n t sr e s p o n d e d b e t t e r t o I V I g t h a n t o p l a c e b o ,i t i s c o n c l u d e d t h a t w e n e e d b e t t e r c r i t e r i at o s e l e c t CIDP p a t i e n t s f o r t r e a t m e n t w i t hI V I g .( J N e u r o l N e u r o s u r g P s y c h i a t r y 1 9 9 3 ; 5 6 : 3 6 - 3 9 )

C h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l i n a t i n g p o l y -n e u r o p a t h y ( C I D P ) c a n b e c o n s i d e r e d a s t h ec h r o n i c v a r i e t y o f t h e G u i l l a i n - B a r r e s y n d r o m e( G B S ) . Th e m a i n d i f f e r e n c e s a r e t h e c o u r s ea n d p r o g n o s i s . ' P a t i e n t s w i t h CIDP r e s p o n d t ot r e a t m e n t w i t h c o r t i c o s t e r o i d s 2 a n d t o p l a s m ae x c h a n g e , 3 w h i c h was d e m o n s t r a t e d i n r a n d o -m i s e d c l i n i c a l t r i a l s . S e v e r a l u n c o n t r o l l e d s t u d -i e s c l a i m e d t h a t CIDP p a t i e n t s may a l s or e s p o n d t o h i g h - d o s e i n t r a v e n o u s i m m u n o g l o -b u l i n t r e a t m e n t ( I V I g ) . ' - ' T h e s e o b s e r v a t i o n sw e r e s u p p o r t e d b y t h e r e s u l t s o f a d o u b l e - b l i n dp l a c e b o c o n t r o l l e d c r o s s - o v e r t r i a l i n p a t i e n t sw i t h C I D P , who w e r e j u d g e d t o h a v e r e s p o n -d e d t o t r e a t m e n t w i t h I V I g a n d who n e e d e dr e p e a t e d I V I g i n f u s i o n s t o m a i n t a i n t h e i ri m p r o v e d c o n d i t i o n . ' 0 I n t h i s c r o s s - o v e r s t u d ya l l p a t i e n t s d e t e r i o r a t e d a f t e r d i s c o n t i n u a t i o no f I V I g t r e a t m e n t . T h e s e p a t i e n t s w e r e t h e nr a n d o m i s e d t o I V I g o r p l a c e b o ( a lb um in )t r e a t m e n t . M o r e o v e r , i t w a s s h o w n t h a t t h et i m e l a p s e f r o m t h e e n d o f t h e t r i a l t r e a t m e n tt o d e t e r i o r a t i o n was s i g n i f i c a n t l y l o n g e r a f t e rt r e a t m e n t w i t h I V I g t h a n a f t e r p l a c e b o t r e a t -m e n t . B e c a u s e t h i s c r o s s - o v e r s t u d y w a s c a r -

r i e d o u t i n a g r o u p o f s e l e c t e d p a t i e n t s i t i s s t i l lu n c l e a r i f a l l n e w l y d i a g n o s e d p a t i e n t s j u d g e dt o h a v e CIDP i n w h o m n o o t h e r t h e r a p y h a sb e e n s t a r t e d w i l l r e s p o n d t o I V I g . T h i s w a si n v e s t i g a t e d i n a d o u b l e - b l i n d r a n d o m i s e dp l a c e b o c o n t r o l l e d m u l t i c e n t r e t r i a l .

MethodsC r i t e r i a f o r e l i g i b i l i t yP a t i e n t s e l i g i b l e f o r t h i s s t u d y w e r e a d m i t t e dw i t h s y m p t o m s a n d s i g n s o f p o l y n e u r o p a t h y i nt h e a b s e n c e o f s y s t e m i c d i s e a s e , w i t h a ne l e c t r o p h y s i o l o g i c a l d i a g n o s i s o f d e m y e l in a t i n gp o l y n e u r o p a t h y b a s e d o n s l o w e d n e r v e c o n -d u c t i o n v e l o c i t i e s a n d o r c o n d u c t i o n b l o c k s ,i n c r e a s e d CSF p r o t e i n ( m o r e t h a n 05 g / l ) a n dp r o g r e s s i o n o f w e a k n e s s e x c e e d i n g e i g h tw e e k s . I t w a s n e c e s s a r y f o r p a t i e n t s t o h a v e an o r m a l e r y t h r o c y t e s e d i m e n t a t i o n r a t e ( E S R ) ,h a e m a t o c r i t , w h i t e c e l l a n d p l a t e l e t c o u n t ,s e r u m c r e a t i n i n e , s e r u m g l u c o s e , n o r m a l l i v e ra n d t h y r o i d f u n c t i o n t e s t s , n o a n t i n u c l e a ra n t i b o d i e s , c r y o g l o b u l i n , o r m o n o c l o n a l p r o -t e i n a n d a l s o a n o r m a l c h e s t r a d i o g r a p h .P a t i e n t s w i t h a k i n s h i p h i s t o r y o f n e u r o p a t h yw e r e e x c l u d e d a s w e r e p a t i e n t s o n immuno-s u p p r e s s i v e t r e a t m e n t . F o r i n c l u s i o n i n t h es t u d y a l l p a t i e n t s r e q u i r e d a d i s a b i l i t y o f a t l e a s t3 o n t h e m o d i f i e d R a n k i n s c a l e . " T h i s i s a s i xp o i n t s c a l e : 0 = a s y m p t o m a t i c , 1 = n o n -d i s a b l i n g s y m p t o m s w h i c h d o n o t i n t e r f e r ew i t h l i f e s t y l e , 2 - m i n o r d i s a b i l i t y s y m p t o m s ,w h i c h l e a d t o some r e s t r i c t i o n o f l i f e s t y l e , b u td o n o t i n t e r f e r e w i t h t h e p a t i e n t s ' c a p a c i t y t ol o o k a f t e r t h e m s e l v e s , 3 = m o d e r a t e d i s a b i l i t ys y m p t o m s w h i c h s i g n i f i c a n t l y i n t e r f e r e w i t hl i f e s t y l e o r p r e v e n t t o t a l l y i n d e p e n d e n t e x i s t -e n c e , 4 = m o d e r a t e l y s e v e r e d i s a b i l i t y s y m p -t o m s w h i c h c l e a r l y p r e v e n t i n d e p e n d e n te x i s t e n c e , b u t d o n o t r e q u i r e c o n s t a n t a t t e n -t i o n d a y a n d n i g h t , 5 = s e v e r e l y d i s a b l e d ,t o t a l l y d e p e n d e n t , r e q u ir i ng c o n s t a n t a t t e n t i o nd a y a n d n i g h t .R a n d o m i s a t i o nWhen a p a t i e n t w a s e l i g i b l e a n d a f t e r i n f o r m e dc o n s e n t , t h e C e n t r a l L a b o r a t o r y o f t h e N e t h e r -l a n d s Red C r o s s B l o o d T r a n s f u s i o n S e r v i c eAmsterdam ( C L B ) w a s i n f o r m e d . Th e C L Bs u p p l i e d e i t h e r b o t t l e s w i t h i m m u n o g l o b u l i no r p l a c e b o f o r a c o m p l e t e t r e a t m e n t c o u r s e ,

3 6group.bmj.comon September 22, 2011 - Published byjnnp.bmj.comDownloaded from
http://group.bmj.com/http://group.bmj.com/http://group.bmj.com/http://jnnp.bmj.com/http://jnnp.bmj.com/http://group.bmj.com/http://jnnp.bmj.com/


2/5

I n t r a v e n o u s i m m u n o g l o b u l i n t r e a t m e n t i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l i n a t i n g p o l y n e u r o p a t h y : a d o u b l e b l i n d , p l a c e b o c o n t r o l l e d s t u d y 3 7T a b l e I C h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s t u d y g r o u p s a t e n t r y

I V I g P l a c e b on = 1 5 n = 1 3F e m a l e 4 4M a l e 1 1 9A g e ( m e a n ) 4 5 y e a r s 5 0 y e a r sD is e a se d u ra t io n b ef o re e n t r y ( m e a n ) 1 y e a r 2 m o n t h s 1 y e a r 9 m o n t h sN o o f p a t i e n t s w i t h a r e m i t t i n g c o u r s e b e f o r e e n t r y 2 5CSF p r o t e i n g / l ( m e a n ) 1 - 1 6 1 - 6 2CSF c e l l c o u n t / m m 2 ( m e a n ) 5 5NCV p e r o n e a l n e r v e m / s ( m e a n ) 2 1 2 0CMAP p e r o n e a l n e r v e mV ( m e a n ) 1 - 5 1 . 9NCV m e d i a n n e r v e m / s ( m e a n ) 3 8 3 8CMAP m e d i a n n e r v e mV ( m e a n ) 8- 5 7 - 5R a n k i n S c a l e ( m e d i a n ) 3 3MRC Sum S c o r e ( m e d i a n ) 5 2 4 8d i f f e r e n c e s n o t s i g n i f i c a n tNCV = n e r v e c o n d u c t i o n v e l o c i t y i n m e t r e s p e r s e c o n d .CMAP = c o m p o u n d m u s c l e a c t i o n p o t e n t i a l a f t e r d i s t a l s t i m u l a t i o n o f t h e n e r v e .

a c c o r d i n g t o a l i s t b a s e d on a r a n d o m numbert a b l e , t o t h e c e n t r e w h e r e t h e p a t i e n t w a sa d m i t t e d . C o n t e n t s , s i z e a n d l a b e l s o f t h eb o t t l e s w e r e n o t d i s t i n g u i s h a b l e . Th e t r i a l c o d ew a s b r o k e n a f t e r t h e r e s u l t s o f a l l p a t i e n t s h a db e e n r e c o r d e d .T r e a t m e n tThe t r e a t m e n t d o s e w a s 04 g / k g b o d y w e i g h t /d a y f o r 5 c o n s e c u t i v e d a y s a n d was a d m i n -i s t e r e d i n t r a v e n o u s l y . The t o t a l d o s e o ff r e e z e - d r i e d I V I g was d i v i d e d i n t o 5 0 m lb o t t l e s , e a c h c o n t a i n i n g 3 g r a m s i m m u n o g l o -b u l i n w h i c h w a s d i s s o l v e d i n w a t e r i m m e -d i a t e l y b e f o r e i n f u s i o n . I f a p a t i e n t w a sa l l o c a t e d t o t h e p l a c e b o g r o u p , t h e s a m enumber o f 5 0 m l b o t t l e s was g i v e n , e a c h

I V I g P l a c e b on= 1 5 n= 1 31 ( 0W90*-76 0 *5432 0

I( )*-00

- 3C h a n g e s i n MRC sum s c o r e s a f t e r I V I g o r p l a c e b o t r e a t m e n t . T h e MRC sum s c o r e s w e r ea s s e s s e d b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t a n d t h e d i f f e r e n c e s a r e s h o w n . T h e MRC sum s c o r e i st h e su m o f t h e MRC s c o r e o f t h r e e arm a n d t h r e e l e g m u s c l e s o n b o t h s i d e s . O n e m u s c l es c o r e 0 - 5 ; sum s c o r e 0 - 6 0 .

c o n t a i n i n g 3 g r a m s f r e e z e - d r i e d a l b u m i n . Thed a i l y d o s e was s u b s e q u e n t l y i n f u s e d w i t h i n 2h o u r s . The i m m u n o g l o b u l i n c o n c e n t r a t e , p r e -p a r e d b y t h e C L B i s d e r i v e d f r o m a p l a s m ap o o l o f more t h a n 3 0 0 0 v o l u n t a r y , n o n -r e m u n e r a t e d D u t c h b l o o d d o n o r s b y t h e c o l de t h a n o l c r y o p r e c i p i t a t i o n m e t h o d ( C o h n f r a c -t i o n I I ) . Th e r e s u l t i n g p r o d u c t w a s t h e n t r e a t e da t pH 4 w i t h t r a c e s o f p e p s i n t o make i ts u i t a b l e f o r I V u s e . I t s c h a r a c t e r i s t i c s a r es i m i l a r t o t h o s e o f t h e i m m u n o g l o b u l i n d e s -c r i b e d b y S k v a r i l . ' 2 I t c o n t a i n s 99% I g G , 1%I g A a n d t r a c e s o f IgM ( t o t a l p r o t e i n c o n t e n t 6 0g / l ) . I g G s u b c l a s s e s a r e d i s t r i b u t e d a s f o l l o w s :I g G l 5 7 5 % , I g G 2 2 3 8 % , I g G 3 9 % , I g G 45 * 5 % . A t l e a s t 95% o f t h e I g G i s m o n o m e r i c ,l e s s t h a n 7% d i m e r i c a n d l e s s t h a n 3%p o l y m e r i c . P l a c e b o was p r e p a r e d f r o m 20%a l b u m i n s o l u t i o n i n w h i c h l e s s t h a n 0 1% I g Gc o u l d b e d e t e c t e d . A f t e r p a s t e u r i s a t i o n (10h o u r s a t 6 8 C ) t h e a l b u m i n s o l u t i o n wasd i l u t e d t o 4% a n d f r e e z e - d r i e d . A l l p a t i e n t swho h a d n o t r e s p o n d e d t o t h e t r i a l t r e a t m e n tr e c e i v e d s u b s e q u e n t l y I V I g f o r 5 d a y s ( o p e n

t r i a l ) a t d a y 1 6 - 2 1 a f t e r t h e s t a r t o f t h e b l i n dt r i a l .A s s e s s m e n t o f t r e a t m e n t r e s p o n s eA t t h e f i r s t d a y o f i n f u s i o n t h e d i s a b i l i t y o f t h ep a t i e n t s was a s s e s s e d a c c o r d i n g t o t h e s i x p o i n tR a n k i n s c a l e . I n a d d i t i o n , w e a k n e s s o f t h r e earm a n d t h r e e l e g m u s c l e s on b o t h s i d e s wasa s s e s s e d u s i n g t h e MRC s c a l e . The f o l l o w i n gm u s c l e s w e r e e x a m i n e d : d e l t o i d , b i c e p s , w r i s te x t e n s o r s , i l i o p s o a s , q u a d r i c e p s f e m o r i s a n dt i b i a l i s a n t e r i o r . Th e t o t a l s c o r e (MRC s u ms c o r e ) v a r i e s b e t w e e n 0 a n d 6 0 p o i n t s . F o ra s s e s s m e n t o f n e u r o p h y s i o l o g i c a l c h a n g e s ; t h ep e r o n e a l a n d m e d i a n n e r v e c o n d u c t i o n wasm e a s u r e d w i t h s u r f a c e e l e c t r o d e s o n t h e r i g h te x t e n s o r d i g i t o r u m b r e v i s a n d t h e r i g h t a b d u c -t o r p o l l i c i s b r e v i s m u s c l e a f t e r s u p r a m a x i m a ls t i m u l a t i o n o f t h e a n k l e a n d k n e e o r t h e w r i s ta n d e l b o w . Th e compound m u s c l e a c t i o np o t e n t i a l s (CMAP) w e r e r e c o r d e d a f t e r d i s t a la n d p r o x i m a l s t i m u l a t i o n . T h e s e a s s e s s m e n t sa n d m e a s u r e m e n t s w e r e r e p e a t e d o n c eb e t w e e n d a y 1 6 a n d 2 1 a f t e r t h e t r i a l t r e a t -m e n t .I m p r o v e m e n t a f t e r t r i a l t r e a t m e n t w a sd e f i n e d a s a t l e a s t a o n e p o i n t d e c r e a s e o n t h eR a n k i n s c a l e a n d n o i m p r o v e m e n t a s u n c h a n -g e d o r i n c r e a s e d s c o r i n g on t h e R a n k i n s c a l e .Th e s a m e n e u r o l o g i s t d i d t h e f i r s t a n d t h e l a s te v a l u a t i o n .We a i m e d a t r a n d o m i s i n g 2 8 p a t i e n t s . T h i snumber o f p a t i e n t s w a s b a s e d o n t h e a s s u m p -t i o n t h a t a t l e a s t h a l f o f t h e p a t i e n t s i n t h et r e a t m e n t g r o u p w o u l d i m p r o v e a n d n o n e i nt h e p l a c e b o g r o u p . Th e e t h i c s c o m m i t t e e s o ft h e p a r t i c i p a t i n g c e n t r e s a p p r o v e d t h e s t u d yp r o t o c o l . D i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e g r o u p s w e r ea n a l y s e d w i t h F i s h e r ' s e x a c t p r o b a b i l i t y t e s t .R e s u l t sT w e n t y e i g h t p a t i e n t s who f u l f i l l e d t h e c l i n i c a l ,p h y s i o l o g i c a l a n d C SF c r i t e r i a f o r t h e d i a g -n o s i s C I D P " 3 w e r e e n t e r e d i n t o t h e t r i a l ; 1 5w e r e t r e a t e d w i t h I V I g a n d 1 3 w i t h p l a c e b o .

group.bmj.comon September 22, 2011 - Published byjnnp.bmj.comDownloaded from


3/5

V e r m e u l e n , van D o o r n , B r a n d , S t r e n g e r s , J e n n e k e n s , B u s c hT a b l e 2 E l e c t r o p h y s i o l o g i c a l r e s u l t s b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t

P e r o n e a l n e r v e M e d i a n n e r v em e a n NCV m e a n a m p l i t u d e m e a n NCV m e a n a m p l i t u d e( m / s ) * r a t i o * * ( m / s ) * r a t i o * *

B e f o r e I V I g 2 1 0 7 3 3 8 0 - 6 8A f t e r I V I g 2 4 0 - 7 1 4 1 0 7 4B e f or e P l a ce b o 2 0 0 5 4 3 8 0 - 6 4A f t e r P l a c e b o 1 8 0 4 5 3 6 0 - 6 4* N C V - n e r v e c o n d u c t i o n v e l o c i t y ( i n m e t r e s p e r s e c on d ).* * R a t i o o f compound m u s c l e a c t i o n p o t e n t i a l a f t e r p r o x i m a l ( k n e e o r e l b o w a n d d i s t a l ( a n k l e o rw r i s t ) s t i m u l a t i o n o f t h e n e r v e ( i n m i l l i v o l t s ) .d i f f e r e n c e s n o t s i g n i f i c a n t .

The c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s t u dy g r o u p s a r es h o w n i n t a b l e 1 .Th e number o f p a t i e n t s i m p r o v i n g a t l e a s to n e p o i n t o n t h e R a n k i n s c a l e w a s s i m i l a rb e t w e e n t h e t w o t r e a t m e n t g r o u p s ; 4 o f 1 5p a t i e n t s i n t h e I V I g t r e a t m e n t g r o u p i m p r o v e da n d 3 o f 1 3 p a t i e n t s i n t h e p l a c e b o g r o u p . I nt h e t r e a t m e n t g r o u p 2 p a t i e n t s i m p r o v e d 2p o i n t s i n t h e R a n k i n s c o r e a n d 2 p a t i e n t s 1p o i n t . I n t h e p l a c e b o g r o u p a l l t h r e e p a t i e n t si m p r o v e d 1 p o i n t . None o f t h e p a t i e n t s d e t e r i -o r a t e d i n t h e R a n k i n s c o r e . I n t h e s u b g r o u p o fp a t i e n t s w i t h o u t a r e m i t t i n g c o u r s e b e f o r ee n t r y t o t h e s t u d y , 3 o f 1 3 p a t i e n t s t r e a t e d w i t hI V I g i m p r o v e d c o m p a r e d w i t h 1 o f 8 p a t i e n t si n t h e p l a c e b o g r o u p . Th e d e g r e e o f i m p r o v e -ment on t h e MRC sum s c o r e was s i m i l a rb e t w e e n t h e g r o u p s ( f i g u r e ) . E l e c t r o p h y s i o -l o g i c a l s t u d i e s s h o w e d some d i f f e r e n c e s b u tt h e s e w e r e n o t s i g n i f i c a n t ( t a b l e 2 ) .A l l p a t i e n t s who d i d n o t i m p r o v e a f t e r t r i a lt r e a t m e n t w e r e t r e a t e d w i t h I V I g ( o p e n t r i a l ) .Of t h e 1 0 p a t i e n t s i n t h e p l a c e b o g r o u p whod i d n o t i m p r o v e i n i t i a l l y , 6 h a d a b e n e f i c i a lr e s p o n s e a f t e r s u b s e q u e n t I V I g t r e a t m e n t .None o f t h e 1 1 p a t i e n t s i n t h e I V I g g r o u p whoh a d n o t r e s p o n d e d t o t r i a l t r e a t m e n t i m p r o v e da f t e r I V I g t r e a t m e n t i n t h e o p e n t r i a l .D i s c u s s i o nI n t h i s s t u d y i n n e w l y d i a g n o s e d p a t i e n t s w i t hCIDP who h a d no o t h e r t h e r a p y , we c o u l d n o td e m o n s t r a t e a b e n e f i c i a l e f f e c t o f I V I g t r e a t -m e n t . T h i s l a c k o f b e n e f i c i a l e f f e c t c a n n o t b ee x p l a i n e d b y t h e m e t h o d o f m e a s u r i n g t r e a t -ment e f f e c t . I m p r o v e m e n t w a s d e f i n e d a s a tl e a s t a o n e p o i n t d e c r e a s e o n t h e R a n k i n s c a l ew h i c h i s a c l i n i c a l l y i m p o r t a n t i m p r o v e m e n t . I tm i g h t b e t h a t s m a l l e r i m p r o v e m e n t s w e r e n o td e t e c t e d b y u s i n g t h i s s c a l e . U s i n g a mores e n s i t i v e s c a l e , t h e MRC sum s c o r e , we w e r ea l s o u n a b l e t o d e t e c t d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h eg r o u p s .Th e i n t e r o b s e r v e r a g r e e m e n t o f b o t h t h eR a n k i n s c a l e a n d t h e MRC sum s c o r e h a s b e e ni n v e s t i g a t e d a n d a p p e a r e d t o b e g o o d . ' 0 1 4M o r e o v e r , t h e s a m e n e u r o l o g i s t d i d t h e f i r s ta n d l a s t e v a l u a t i o n . F u r t h e r m o r e , a d i f f e r e n tm e t h o d , e l e c t r o p h y s i o l o g i c a l s t u d i e s , c o u l dn o t d e t e c t d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h e g r o u p s .Th e a s s e s s m e n t o f t r e a t m e n t r e s p o n s e w a sn o t c a r r i e d o u t t o o l a t e a s n o n e o f t h e p a t i e n t sh a d i n i t i a l l y i m p r o v e d a n d h a d d e t e r i o r a t e dj u s t b e f o r e t h e a s s e s s m e n t o f t r e a t m e n tr e s p o n s e .A s u r p r i s i n g f i n d i n g w a s t h a t r a p i d a n d

d r a m a t i c i m p r o v e m e n t o c c u r r e d w i t h i n d a y sa f t e r t r i a l t r e a t m e n t i n s o m e p a t i e n t s o f t h ep l a c e b o g r o u p . T h e s e p a t i e n t s h a d a s l o w l yp r o g r e s s i v e n e u r o p a t h y o f 4 t o 6 m o n t h sd u r a t i o n a n d a f t e r a d m i n i s t r a t i o n o f p l a c e b o ,i m p r o v e m e n t f o l l o w e d a t a r a t e f a r f a s t e r t h a nt h e r a t e o f d e t e r i o r a t i o n b e f o r e t h e t r i a l t r e a t -m e n t . A l l t h r e e p a t i e n t s r e c o v e r e d a n d n e e d e dn o r e p e a t e d t r e a t m e n t . The c o u r s e i n t h e s ep a t i e n t s w a s m o n o p h a s i c , w i t h a n o n s e t a s i nCIDP a n d r e c o v e r y a s i n t h e G u i l l a i n - B a r r es y n d r o m e . A s i m i l a r c o u r s e h a s r e c e n t l y b e e nd e s c r i b e d i n a n o t h e r r e p o r t . ' 5We d o n o t b e l i e v e t h a t i m p r o v e m e n t i n t h e s ep a t i e n t s c a n b e a s c r i b e d t o a n a c t i v e c o m -p o u n d i n t h e p l a c e b o p r e p a r a t i o n s i n c e s u c h a ne f f e c t w a s n o t s e e n i n t h e c r o s s - o v e r s t u d y i nCIDP p a t i e n t s . 1 8 S p o n t a n e o u s i m p r o v e m e n t si n CIDP p a t i e n t s h a v e a l r e a d y b e e n d e s c r i b e di n t h e 1 9 5 0 s ; A u s t in d e s c r i b e d t h e t y p i c a lc o u r s e o f u n t r e a t e d p a t i e n t s w i t h CIDP i nw h o m t h e p e a k o f d i s a b i l i t y w a s s l o w l y r e a c h e da f t e r a p p r o x i m a t e l y f i v e m o n t h s . ' 6 From ap l a t e a u o f d i s a b i l i t y , t h e s e p a t i e n t s t h e n g r a d -u a l l y i m p r o v e d a n d A u s t i n commented t h a tt h i s r e c o v e r y p h a s e p e r i o d i n v a r i a b l y t o o kl o n g e r t h a n t h e o n s e t o f t h e i l l n e s s . D r a m a t i ca n d r a p i d i m p r o v e m e n t s i n CIDP p a t i e n t st r e a t e d w i t h I V I g w e r e t h e r e f o r e a t t r i b u t e d b yu s t o t h i s t r e a t m e n t . D i s c o v e r i n g a f t e r t h e t r i a lc o d e h a d b e e n b r o k e n t h a t some p a t i e n t s i n t h ep l a c e b o g r o u p h a d i m p r o v e d r a p i d l y a n d c l i n i -c a l l y s i g n i f i c a n t l y , we e v e n c o n s i d e r e d a n e r r o ri n t h e t r i a l t r e a t m e n t a d m i n i s t r a t i o n . Serums a m p l e s t a k e n b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t ,h o w e v e r , s h o w e d t h a t n o n e o f t h e p a t i e n t st r e a t e d w i t h p l a c e b o h a d a n i n c r e a s e i n s e r u mi m m u n o g l o b u l i n l e v e l . T o d a y we h a v e l i t t l ee x p e r i e n c e s o f t h e n a t u r a l c o u r s e o f CIDP i np a t i e n t s w i t h m a r k e d d i s a b i l i t y a s t h e s ep a t i e n t s a r e u s u a l l y t r e a t e d w i t h c o r t i c o s t e r o i d so r w i t h p l a s m a e x c h a n g e . I f t h e p a t i e n t s whow e r e r a n d o m i s e d t o p l a c e b o h a d n o t p a r t i c i -p a t e d i n t h i s t r i a l , t h e y w o u l d p r o b ab ly h a v eb e e n t r e a t e d w i t h h ig h - d o s e p r e d n i s o n e f o rp r o l o n g e d p e r i o d s , a s r a p i d r e d u c t i o n o f t h ep r e d n i s o n e d o s e i s n o t r e c o m m e n d e d b e c a u s et h i s i s c o n s i d e r e d t o c a r r y a g r e a t r i s k o fb r e a k t h r o u g h o f t h e d i s e a s e . " ' The s p o n t a -n e o u s a n d r a p i d i m p r o v e m e n t o f s o m e CIDPp a t i e n t s o b s e r v e d i n t h i s s t u d y s h o w s t h a t a tl e a s t some o f t h e s e p a t i e n t s may b e t r e a t e d t o ol o n g w i t h a t r e a t m e n t w h i c h i s n o t w i t h o u tr i s k s .T h i s s t u d y i n c l u d e d o n l y 2 8 p a t i e n t s , t h e r e -f o r e a t y p e I I e r r o r s h o u l d b e c o n s i d e r e d . I nc a l c u l a t i n g t h e r e q u i r e d number o f p a t i e n t s , wed i d n o t c o n s i d e r t h e p o s s i b i l i t y o f d r a m a t i ci m p r o v e m e n t s i n t h e p l a c e b o g r o u p . Ourh y p o t h e s i s w a s t h a t p a t i e n t s i n t h e p l a c e b og r o u p w o u l d h a v e n o c l i n i c a l s i g n i f i c a n ti m p r o v e m e n t s w i t h i n t w o w e e k s a n d t h a t a tl e a s t h a l f o f t h e p a t i e n t s i n t h e t r e a t m e n t g r o u pw o u l d i m p r o v e . We c a l c u l a t e d t h a t 2 8 p a t i e n t sw o u l d b e s u f f i c i e n t t o t e s t t h i s h y p o t h e s i s .F u r t h e r m o r e , i n p r e v i o u s s t u d i e s t h i s numbero f p a t i e n t s w a s s u f f i c i e n t t o d e m o n s t r a t e t r e a t -ment e f f i c a c y i n C I D P . 2 3T h i s s m a l l s t u d y d o e s n o t e x c l u d e e f f e c t i v e -n e s s o f I V I g i n C I D P , b u t we may c o n c l u d e

3 8group.bmj.comon September 22, 2011 - Published byjnnp.bmj.comDownloaded from


4/5

I n t r a v e n o u s i m m u n o g l o b u l i n t r e a t m e n t i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l i n a t i n g p o l y n e u r o p a t h y : a d o u bl e b l i n d , p l a c e b o c o n t r o l l e d s t u d y 3 9t h a t t h i s t r e a t m e n t i s l e s s e f f e c t i v e t h a n we h a dp r e s u m e d . I n a p r e vi o us s t u d y we f o u n di m p r o v e m e n t a f t e r I V I g i n 3 2 o f 5 2 p a t i e n t s( 6 2 % ; 95% c o n f i d e n c e l i m i t s 4 7 _ 7 5 ) . 1 8 I n t h i ss t u d y o n l y 4 o f 1 5 p a t i e n t s i m p r o v e d ( 2 7 % ;95% c o n f i d e n c e l i m i t s 8 - 5 5 ) ; a l o w e r f i g u r e ,a l t h o u gh n o t s i g n i f i c a n t l y s i n c e t h e 95% c o n -f i d e n c e i n t e r v a l s o v e r l a p . A s i m i l a r l o w f i g u r eh a s r e c e n t l y b e e n f o u n d i n a n o p e n s t u d y o nI V I g t r e a t m e n t ; i m p r o v e m e n t i n s t r e n g t h o rf u n c t i o n a l t a s k s w a s d e m o n s t r a t e d i n o n l y 3 o f1 5 CIDP p a t i e n t s . 9R e c e n t l y , r e s e a r c h c r i t e r i a f o r t h e d i a g n o s i so f CIDP h a v e b e e n p u b l i s h e d . ' 3 A l l o u rp a t i e n t s f u l f i l l e d t h e c l i n i c a l , p h y s i o l o g i c a l a n dCSF c r i t e r i a f o r t h e d i a g n o s i s o f C I D P , b u t n o tt h e p a t h o l o g i c a l f e a t u r e s s i n c e n e r v e b i o p s yw a s n o t r e q u i r e d f o r e n t r y i n t o t h e s t u d y a n dh a d r a r e l y b e e n c a r r i e d o u t . A l l t h e p a t i e n t s ,t h e r e f o r e , c a n b e c l a s s i f i e d a s p r o b a b l e C I D P .I t i s u n l i k e l y t h a t n e r v e b i o p s y w o u l d h a v ec h a n g e d t h e d i a g n o s i s i n many o f t h e s ep a t i e n t s . I n a n a n a l y s i s o f a g r o u p o f 5 2p a t i e n t s t r e a t e d w i t h I V I g we f o u n d f i v e s i m p l ef a c t o r s t h a t we r e r e l a t e d t o i m p r o v e m e n t " :p r o g r e s s i o n o f w e a k n e s s u n t i l t r e a t m e n t ,a b s e n c e o f d i s c r e p a n c y i n w e a k n e s s b e t w e e na r m s a n d l e g s , d i s e a s e d u r a t i o n l e s s t h a n o n ey e a r , a r e f l e x i a o f t h e a r m s , a n d m o t o r NCV o ft h e m e d i a n n e r v e l e s s t h a n 80% o f t h e l o w e rl i m i t o f n o r m a l . I t w a s c a l c u l a t e d t h a t t h ep r o b a b i l i t y o f i m p r o v e m e n t a f t e r I V I g i s 93% i fa l l t h e s e f a c t o r s a r e p r e s e n t i n a p a t i e n t w i t h ac l i n i c a l d i a g n o s i s o f C I D P . I n t h i s s t u d y 1 0p a t i e n t s i n t h e p l a c e b o g r o u p a n d o n l y 6p a t i e n t s i n t h e I V I g g r o u p i n c l u d i n g t h e 4r e s p o n d e r s , f u l f i l l e d t h e s e 5 c r i t e r i a . P r o -s p e c t i v e s t u d i e s a r e n e e d e d t o i n v e s t i g a t e i ft h e s e c r i t e r i a a r e u s e f u l i n t h e s e l e c t i o n o fp a t i e n t s who may b e n e f i t f r o m I V I g t r e a t -m e n t .We t h a n k t h e f o l l o w i n g n e u r o l o g i s t s f o r r e f e r r i n g o r r a n d o m i s a -t i o n o f p a t i e n t s : P J d e J o n g , G S D van L e e r s u m , S J M e l l e m a ,L J MM M u l d e r , J A L V a n n e s t e , L H P e n n i n g d e V r i e s - B o s , CH P o l m a n , M J J P r i c k , H J T r o e l s t r a , M d e V i s s e r a n d E M d eV r i e s - L e e n d e r s . T h i s w o r k wa s s u p p o r t e d b y g r a n t s f r o m t h eP r i ns e s B e a t ri x F o n d s a n d S t i c h t i n g W i l l e m H K r 6 g e r . We t h a n kP r o f e s s o r J v a n G i j n f o r h i s h e l p i n t h e a n a l y s i s o f t h e r e s u l t s .

1 D y c k P J , L a i s A C , O h t a M, e t a l . C h r o n i c i n f l a m m a t o r yp o l y r a d i c u l o n e u r o p a t h y . Mayo C l i n P r o c 1 9 7 5 ; 5 0 :6 2 1 - 3 7 .2 D y c k J P , O ' B r i e n P C , O v i a t t K F , e t a l . P r e d n i s o n e i m p r o v e sc h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l i n a t i n g p o l y r a d i c u l o n e u r o p -a t h y more t h a n no t r e a t m e n t . Ann N e u r o l1 9 8 2 ; 1 1 : 1 3 6 - 4 1 .3 D y c k P J , Daube J , O ' B r i e n P , e t a l . P l a s m a e x c h a n g e i nc h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l i n a t i n g p o l y r a d i c u l o n e u r o p -a t h y . N E n g l 7 Med 1 9 8 6 ; 3 1 4 : 4 6 1 - 5 .4 V e r m e u l e n M, V a n d e r Meche FGA, S p e e l m a n J D , W e b e r A ,B u s c h HFM. P l a s m a a n d g a m m a - g l o b u l i n i n f u s i o n i nc h r o n i c i n f l a m m a t o r y p o l y n e u r o p a t h y . J N e u r o l S c i1 9 8 5 ; 7 0 : 3 1 7 - 2 6 .5 A l b a m a M, M cN am ar a M E, S o k o l M, W i j s c h o c k E .I m p r o v e m e n t o f n e u r o l o g i c f u n c t i o n i n c h r o n i c i n f l a m -m a t o r y d e m y e l i n a t i n g p o l y r a d i c u l o n e u r o p a t h y f o l l o w i n gi n t r a v e n o u s g a m m a g l o b u l i n i n f u s i o n . A r c h N e u r o l1 9 8 7 ; 4 4 : 2 4 8 - 9 .6 Cook J D , D e l g r a d o MR, S o u t t e r - G l a s s D . T r e a t m e n t o fc h i l d h o o d a u t o i m m u n e p o l y n e u r o p a t h y : I V gamma g l o b -u l i n . N e u r o l o g y 1 9 8 7 ; 3 7 ( s u p p l 1 ) : 2 5 3 .7 C u r r o D o s s i B , T e z z o n F . H i g h - d o s e i n t r a v e n o u s gamma-g l o b u l i n f o r c h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l i n a t i n g p o l y -n e u r o p a t h y . I t a l Y N e u r o l S c i 1 9 8 7 ; 8 : 3 2 1 - 6 .8 F a e d J M , Day B , P o l l o c k M, e t a l . H i g h - d o s e i n t r a v e n o u shuman i m m u n o g l o b u l i n i n c h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e -l i n a t i n g p o l y n e u r o p a t h y . N e u r o l o g y 1 9 8 9 ; 3 9 : 4 2 2 - 5 .9 C o r n b l a t h DR, C h a u d k r y V , G r i f f i n J M . T r e a t m e n t o fc h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l a t i n g p o l y n e u r o p a t h y w i t hi n t r a v e n o u s i m m u n o g l o b u l i n . Ann N e u r o l 1 9 9 2 ;3 0 : 1 0 4 - 6 .1 0 V a n D o o m P A , B r a n d A , S t r e n g e r s P F W , M e u l s t e e J ,V e r m e u l e n M. H i g h - d o s e i n t r a v e n o u s i m m u n o g l o b u l i nt r e a t m e n t i n c h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l i n a t i n g p o l y -

n e u r o p a t h y : a d o u b l e b l i n d p l a c e b o - c o n t r o l l e d c r o s s o v e rs t u d y . N e u r o l o g y 1 9 9 0 ; 4 0 : 2 0 9 - 1 2 .1 1 Van S w i e t e n J C , K o u d s t a a l P J , V i s s e r MC , S c h o u t e n H J A ,V a n G i j n J . I n t e r o b s e r v e r a g r e e m e n t f o r a s s e s s m e n t o fh a n d i c a p i n s t r o k e p a t i e n t s S t r o k e 1 9 8 8 ; 1 9 : 6 0 4 - 7 .1 2 S k a v e r i l F . Q u a l i t a t i v e a n d q u a n t i t a t i v e a s p e c t s o f I g Gs u b c l a s s e s i n I V i m m u n o g l o b u l i n p r e p a r a t i o n s . I n :N y d e g g e r UE, e d . I m m u n o c h e m o t h e r a p y : a g u i d e t o i m m u -n o g l o b u l i n e p r o p h y l a x i s a n d t h e r a p y . L o n d o n ; A c a d e m i cP r e s s , 1 9 8 2 : 1 1 3 - 2 2 .1 3 Th e a d h o c c o m m i t t e e o f t h e A m e r i c a n Academy o fN e u r o l o g y AIDS T a s k F o r c e . R e s e a r c h c r i t e r i a f o r d i a g -n o s i s o f c h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l i n at i n g p o l y n e u r o p -a t h y ( C I D P ) . N e u r o l o g y 1 9 9 1 ; 4 1 : 6 1 7 - 1 8 .1 4 K l e y w e g R P , Van d e r Meche FGA, S c h m i t z P I M . I n t e r -o b s e r v e r a g r e e m e n t i n t h e a s s e s s m e n t o f m u s c l e s t r e n g t ha n d f u n c t i o n a l a b i l i t i e s i n G u i l l a i n - B a r r e s y n d r o m e .M u s c l e a n d N e r v e 1 99 1 ; 1 4 : 1 1 0 3 - 9 .1 5 H u g h e s R , S a n d e r s E , H a l l S , A t k i n s o n P , C o l c h e s t e r A ,P a y a n P . S u b a c u t e i d i o p a t h i c d e m y e l i n a t i n g p o l y r a d i c u l o -n e u r o p a t h y . A r c h N e u r o l 1 9 9 2 ; 4 9 : 6 1 2 - 1 6 .1 6 A u s t i n J H . R e c u r r e n t p o l y n e u r o p a t h i e s a n d t h e i r c o r t i c o s t e -r o i d t r e a t m e n t . W i t h f i v e - y e a r o b se r v a ti o ns o f a p l a c e b o -c o n t r o l l e d c a s e t r e a t e d w i t h c o r t i c o t r o p h i n , c o r t i s o n e ,a n d p r e d n i s o n e . B r a i n 1 9 5 8 ; 8 1 : 1 5 7 - 9 2 .1 7 D a l a k a s MC, E n g e l WK. C h r o n i c r e l a p s i n g ( d y s i m m u n e )p o l y n e u r o p a t h y : p a t h o g e n e s i s a n d t r e a t m e n t . Ann N e u r o l1 9 8 1 ; 9 : 1 3 4 - 5 .1 8 V a n D o om P A , V e r m e u l e n M, B r a n d A , M u l d e r PGH,B u s c h HFM. I n t r a v e n o u s i m m u n o g l o b u l i n t r e a t m e n t i np a t i e n t s w i t h c h r o n i c i n f l a m m a t o r y d e m y e l i n a t i n g p o l y -n e u r o p a t h y . C l i n i c a l a n d l a b o r a t o r y c h a r a c t e r i s t i c s a s s o -c i a t e d w i t h i m p r o v e m e n t . A r c h N e u ro l 1 99 1 ; 4 8 : 2 1 7 - 2 0 .



5/5

doi: 10.1136/jnnp.56.1.361993 56: 36-39J Neurol Neurosurg Psychiatry

M Vermeulen, P A van Doorn, A Brand, et al.blind, placebo controlled study.demyelinating polyneuropathy: a doublepatients with chronic inflammatoryIntravenous immunoglobulin treatment in

http://jnnp.bmj.com/content/56/1/36Updated information and services can be found at:

These include:

Referenceshttp://jnnp.bmj.com/content/56/1/36#related-urls

Article cited in:

serviceEmail alerting

the box at the top right corner of the online article.Receive free email alerts when new articles cite this article. Sign up in

Notes

http://group.bmj.com/group/rights-licensing/permissionsTo request permissions go to:

http://journals.bmj.com/cgi/reprintformTo order reprints go to:

http://group.bmj.com/subscribe/To subscribe to BMJ go to:

http://jnnp.bmj.com/content/56/1/36http://jnnp.bmj.com/content/56/1/36http://jnnp.bmj.com/content/56/1/36#related-urlshttp://jnnp.bmj.com/content/56/1/36#related-urlshttp://group.bmj.com/group/rights-licensing/permissionshttp://group.bmj.com/group/rights-licensing/permissionshttp://journals.bmj.com/cgi/reprintformhttp://journals.bmj.com/cgi/reprintformhttp://group.bmj.com/subscribe/http://group.bmj.com/http://group.bmj.com/http://group.bmj.com/http://jnnp.bmj.com/http://jnnp.bmj.com/http://group.bmj.com/http://jnnp.bmj.com/http://group.bmj.com/subscribe/http://journals.bmj.com/cgi/reprintformhttp://group.bmj.com/group/rights-licensing/permissionshttp://jnnp.bmj.com/content/56/1/36#related-urlshttp://jnnp.bmj.com/content/56/1/36

CIDP IVIG not work

Documents

Transcript of CIDP IVIG not work