Cholesterolbehandeling in 2016 · FH is een autosomaal dominante genetische aandoening HeFH HoFH...

Dienst Endocrinologie, UZ Leuven

Cholesterolbehandeling in 2016

Ann Mertens, MD, PhD

Programma

1. Belang van cholesterolbehandeling2. Bepalen van het risico bij uw patiënt3. Wat meten ? Tot chol – TG – HDL – LDL – nonHDL – lp(a) –

apoB/A1 – nuchter/niet-nuchter ? 4. Welke targets nastreven ?5. Familiale Hypercholesterolemie6. Welke behandeling ?

• Statines• Ezetimibe• PCSK9-inhibitoren• Fibraten

7. Speciale aandachtspunten• Statines en diabetes• Statine geassocieerde spierpijn (SAMS)

8. Besluit

Adapted from Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279

LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435

Statines en LDL -Chol Hypothese

Belang van LDL -Cholesterol

Elke verlaging van de LDL-C waarde met 1 mmol/L (40 mg/dL)vermindert het jaarlijkse risico op CV events met o ngeveer 20-24%, onafhankelijk van het werkingsmechanisme 1,2,3,4

1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators.Lancet. 2010;376:1670-81. 2. Perk J, et al. Eur Heart J. 2012;33(13):1635-701. 3. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2015;372:2387–97. 4. CTT Collaboration. Lancet 2005;366:1267–78 LDL-C reduction (mmol/L)

Rel

ativ

e R

isk

Red

uctio

n

SA

BE

.ALI

.16.

09.0

328

0

Lower LDL-C (mg/dL)

Pro

port

iona

l red

uctio

nin

CH

D r

isk

(log

scal

e)

30%

20%

10%

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0 13.0 14.0 15.0 16.0 17.0 18.0 19.0 20.0 21.0

PCSK9 46Lrs11591147

GISSI-PA to Z

SEARCH

ALLHAT-LLT

LDLRrs6511720

NPC1L1 LDL-C scoreHMGCR LDL-C score

Genetically lower LDL-C

Pharmacologically lower LDL-C

IMPROVE-IT

Combined NPC1L1 & HMGCR LDL-C score

HMGCR LDL-C scoreNPC1L1 LDL-C score

~20% reduction in CHD risk for each 38 mg/dLlower LDL-C

69.5% reduction in CHD risk for each 38 mg/dllower LDL-C

LDLRrs2228671

NPC1L1 rs217386

PCSK9 rs2479409

ABCG5/8rs4299376

HMGCR rs12916

PCSK9rs11206510

Ference BA, et al. J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–61.

Lineaire Associatie tussen Genetische en Farmacolog ische gemedieerde laag LDL-C en CV Risico

Belang van LDL -Cholesterol

From: Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascul ar Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis

JAMA. 2016;316(12):1289-1297. doi:10.1001/jama.2016.13985

Weighted Between-Group Difference in Achieved Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) Level and Relative Risk for Major Vascular Events for Each Class of InterventionEach type of intervention is plotted based on the between-group difference in achieved LDL-C level (weighted across all the trials in the class) and the relative risk (with vertical lines depicting the 95% CIs) derived from meta-analysis of all trials in that class (eFigures 3-11 in the Supplement provide additional details). The square data markers indicate the established interventions that lower LDL-C predominantly through upregulation of LDL receptor expression. The meta-regression slope (predicted RR for degree of LDL-C reduction) is represented by the solid black line and the 95% CIs by the dashed lines, both of which are derived from a trial-level analysis of all established interventions. To convert mmol/L to mg/dL, divide by 0.0259. CETP indicates cholesteryl ester transfer protein; PCSK9, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9.

Figure Legend:

Programma





8. Besluit

SCORE-tabellen : 10 jaar risico op fataal CV event

Programma





8. Besluit

Totaal Cholesterol - HDL-C = Non–HDL-C 1

LDL-C is een Component van Totaal Cholesterol 1

Relative size of plasma lipoproteins according to their hydrated density2

Nuchter ? Niet-nuchter ?

Traditioneel: nuchtere bloedname, na overnacht vasten� Triglyceriden variëren na de maaltijd

Maar: grootste deel van de dag: niet-nuchtere toestand

Onderzoek bij > 300.000 personen: Postprandiale effectenbeïnvloeden de cholesteroltesten minimaal:

- Weinig effect op HDL- Slechts beperkt effect op tot chol – LDL-chol en nonHDL chol (+ 8 mg/dL)- Matige toename van triglyceriden (+ 25 mg/dL)

� deze effecten zijn klinisch niet significant� bevestigd in meta-analyse met > 100.000 patiënten: CV

risicoassociaties zijn vergelijkbaar of zelfs sterker bij gebruik van NN bloedname

Nordestgaard et al. Eur Heart J 2016;37:1944-58(ESC pocket guidelines p 22)

Nuchter ? Niet-nuchter ?

Nuchtere bloedname blijft wel kritisch bij hoge triglyceri den :

Zolang triglyc < 400 mg/dL: Friedewald-formule:LDL chol = tot chol – HDL-chol – triglyc/5 (in mg/dL)

Als triglyc > 400 mg/dL: formule niet meer bruikbaar, want dan vals laag LDL (soms zelfs negatieve waarde)� berekenen nonHDL

Nordestgaard et al. Eur Heart J 2016;37:1944-58

Nuchter ? Niet-nuchter ?�� Remnant cholesterol of nonHDL cholesterol

Remnant cholesterol = nonHDL = totaal cholesterol – HDLcholesterol= alle atherosclerotische cholesterolfracties

� is niet afhankelijk van postprandiale variaties in triglyceriden

Programma





8. Besluit

Welke LDL-target nastreven ?

Reiner Z et al. ESC/EAS Guidelines. Eur Heart J.2011;32:1769-1818Catapano et al ESC/EAS Guidelines 2016 Eur Heart J

Geen ondergrens vastgesteld

M.Langlois BHL 2016;21:55-58

Programma





8. Besluit

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Fre

quen

cy p

er 1

000

birt

hs

• Prevalentie van HeFH is ~1:5001-3

• Prevalentie van HoFH is ~1:1,000,0002,3

Figure adapted from Genetic Alliance UK. Available at http://www.geneticalliance.org.uk/education3.htm.

1. Citkowitz E. Familial Hypercholesterolemia. http://emedicine.medscape.com/article/121298-overview#a0199.2. Vella A, et al. Mayo Clin Proc. 2001;76(10):1039-1046.3. Austin MA, et al. Am J Epidemiol. 2004;160(5):407-420.

Dominant otosclerosis

Adult PCKD

Sickle cell disease

Multiple exostoses

Huntington's disease

Fragile X syndrome

Neuro-fibromatosis

Cystic fibrosis

Duchenne muscular dystrophy

FH

2.0 per 1000

1.00.8

0.5 0.5 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3

PCKD, polycystic kidney disease.

Familiale Hypercholesterolemie

HeFH versus HoFH�� FH is een autosomaal dominante genetische aandoenin g

HeFH HoFH

• Veroorzaakt door 2 defecte genen• LDL-C waarden: 500 – 800 mg/dl• Verspreid atherosclerotisch CVD• Eerste CVD vaak tijdens kinderjaren• CV sterfte < 20 jaar

• Zeer zelden

– Geschatte prevalentie 1:1.000.000 (oude schatting) tot 1:300.000

• Veroorzaakt door 1 defect gen• LDL-C waarden: 190– 400 mg/dl• Risico op vroegtijdig CVD 20x

verhoogd• Vroegtijdig atherosclerotisch CVD

– 30 – 40 jaar bij mannen– 40 – 50 jaar bij vrouwen

• Geschatte prevalentie 1:500 (oude schatting) tot 1:200

• België: > 25.000 patiënten• Europa: 4,5 M patiënten

www.belchol.be

één copy (allel) van het gen is defect beide copies (allelen) van het gen zijn defect

SA

BE

.ALI

.16.

09.0

328

In 70 tot 80% van alle FHs: mutatie in één (of meerdere) van de volgende 3 genen:1

– LDL-Receptor (> 1.700 gekende mutaties)(> 90%)– Apo B-100 (5%)– PCSK9 (< 2%)

acts as ligand, binding LDL particle to receptor

PCSK9 protein

Liver cell

Circulation

LDL Particle

Apo B

LDL Receptoron hepatocyte, binds to Apo B on LDL particle, inducing endocytosis of LDL

degrades LDL receptors

Image reproduced from http://www.dls.ym.edu.tw/ol_biology2/ultranet/Endocytosis.html.1. De Castro-Oros I, et al. Appl Clin Genet. 2010;3:53-64.

Familiale Hypercholesterolemie (FH)

SA

BE

.ALI

.16.

09.0

328

FH: Klinische tekens

A. XanthelasmaB. Corneal arcusa

C. Achilles tendon xanthomasD. Tendon xanthomasb,1-3

E. Tuberous xanthomasc

F. Planar xanthomasc

A Common in older individuals (even non-FH); definitive of FH in younger individuals.

B 30%-50% of the HeFH population have tendon xanthomas.C Seen mostly in HoFH, and not as often in HeFH

1. Ferrières J, et al. Circulation. 1995;92(3):290-295.2. Bertolini S, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(9):E41-E52.3. Descamps OS, et al. Atherosclerosis. 2001;157(2):514-518.

Figure adapted from Mahley RW, et al. In: Kronenberg HM. Williams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Saunders; 2008.

Afwezigheid van deze klinische kenmerken sluit FH niet uit !

A B

C D

E F

Familiale hypercholesterolemie en CV risico

CHD, coronary heart disease; CV, cardiovascular; FH, familial hypercholesterolemia; HDL-C, high-densitylipoprotein cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol.Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J 2013;34:3478–90.

Cumulatieve LDL-C blootstelling bij individuen met of zo nder FH in functie van hun leeftijd bij begin van statine therap ie

Cum

ulat

eive

LDL-

C (

mg/

dL)

Leeftijd (jaren)

EURO-ASPIRE IV - Prevalentie van Potentiële FH bij patiënten met coronair lijden

7,998 participants

7,044 included

FH scores based on DLCN

Excluded (n=954): Missing LDL-C (n=746); Missing information statins

(n=93); Use of other lipid lowering drug (n=115)

Potential FH: 8.3% (1 in 12)

Atherosclerosis 2014; 233:219-223

Prevalence was inversely related to age ��prevalence of potential FH was 20% (1 in 5) in those with CHD < 50 years

Prevalence of potential FH in women < 60 years was 20% (1 in 5)

Prevalence of potential FH in women 60 – 69 years was 10% (1 in 10)

EURO-ASPIRE IV - Prevalentie volgens Leeftijden Geslacht

Atherosclerosis 2014; 233:219-223

Geschatte percentage van individuen met diagnose van HeFH in verschillende landen

HeFH, heterozygous familial hypercholesterolemia.Nordestgaard BG, et al. Eur Heart J 2013;34:3478–90.

0 25 50 75 100

NetherlandsNorwayIceland

SwitzerlandUK

SpainBelgiumSlovakia

DenmarkSouth Africa

AustraliaHong Kong

FranceTaiwan

ItalyOman

USACanada

JapanChileBrazil

Mexico

Number of HeFH (estimated based on 1/500)

33,3009900600

15,600123,60092,20022,20011,10011,100

100,00045,00014,100

130,90046,300

121,0005700

621,20068,600

254,80034,300

381,500214,900

71%43%19%13%12%6%4%4%4%3%1%1%1%

<1%<1%<1%<1%<1%<1%<1%<1%<1%

HeFH is ondergediagnosticeerdin vele landen

Wanneer denken aan FH ?

Iedere patiënt met prematuur ACS (< 55 j man; < 60 j vrouw)

en LDL-C > 190 mg/dl zonder statine therapie

of LDL-C > 130 mg/dl met matige/hoge intensiteit statine

moet beschouwd worden als “mogelijk” FH” (Michel Farnier)

HeFH Diagnose

• Genetische diagnose : mutatie testing op LDL-R, ApoB en PCSK9

genen

– UCL St. Luc

– UZ Leuven

– CHU Liège

• Klinische diagnose

– Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) score

• Cascade screening

– MEDPED score (verwanten)

SA

BE

.ALI

.16.

09.0

328

Adapted to Belgian reimbursement criteria from Pijlman QH et al. Atherosclerosis 2010; 209(1):189-194

SA

BE

.ALI

.16.

09.0

328c

cc

FH: Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) score

SA

BE

.ALI

.16.

09.0

328

Lijst met Correctie Factoren, gevalideerd door Belgian Lipid Club

Programma





8. Besluit

Huidige behandelingsmogelijkheden

1. Statines

Standaardbehandeling

GEMIDDELDE LDL-C DALING

2. Ezetimibe

Als bijkomende LDL-daling nodig isof bij statine-intolerantie

15% tot 22%

Laag

Intensiteit:

Reiner Z et al. Eur Heart J. 2011;32:1769-818.Stone N et al. JACC 2014;25(63) :2889–93.

<30%

Matig

30% tot <50%

Hoog

≥ 50%

fluva 40 prava 10-20 simva 10

atorva 10-20 fluva 80 prava 40-80rosu 5-10 simva 20-40

atorva 40-80 rosu 20-40

Huidige onvervulde medische noden

Langslet G et al. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2015;13(5) :477-488. Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32 :1769-818.

Familiale Hypercholesterolemie

Secundaire Preventie Statine Intolerantie

Een aantal (zeer) hoog risicopatiënten heeft additionele t herapie nodig:

SA

BE

.ALI

.16.

09.0

328

Evolutie van mAbs

Monoclonal antibodies against PCSK9:

• Alirocumab – Praluent® – Sanofi

• Evolocumab – Repatha® – Amgen

• Bococizumab – Pfizer

1st generation100% mouseHighly immunogenic

2nd generation30 % mouseStill immunogenic

3rd generation5- 10% mouseReduced immunogenicity but time consuming to make

4th generation100% humanLeast immunogenicProduced by “transgenic” mice or genetically engineered bacteria

fully human

humanized

-ximab -zumab -umab-omab

Lambert G, et al. J Lipid Res. 2012;53:2515-24

PCSK9: Proproteineconvertase subtilisine/kexine type 9

PCSK9 regelt de expressie van LDL -receptor via targeting van de lysosomale degradatie

PCSK9 = Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9

ODYSSEY Long TERM: Alirocumab behoudt eenConsistente LDL-C Reductie gedurende 78 Weken

1 Robinson JG et al. NEJM 2015; 372:1489-99.

SA

BE

.ALI

.16.

09.0

328

Adapted from Robinson JG et al. N Engl J Med. 2015;372(16):1489-99

ODYSSEY LONG TERM Study: Totaal Cholesterol, Non-HDL-C, Apo B en Lp(a)

ITT Analysis

SA

BE

.ALI

.16.

09.0

328

ODYSSEY LONG TERM: Overzicht van Nevenwerkingen

AE=adverse event; d/c=discontinuation; LDL-C= low-density lipoprotein cholesterol; URTI=upper respiratory tract infection.Adapted from Robinson JG, et al. N Engl J Med. 2015;372(16):1489-1499 (supplementary appendix).

PRALUENT ®

(alirocumab) Injection(N=1550)

PRALUENT 2 Consecutive

LDL-C <25 mg/dL (N=575)

Placebo(N=788)

AE leading to study d/c 7.2% 4.5% 5.8%AE leading to death 0.5% 0.7% 1.3%

AEs Occurring in ≥5% of Any GroupNasopharyngitis 13.5% 11.0% 13.1%URTI 7.4% 6.1% 8.6%Injection site reaction 5.9% 3.8% 4.2%Urinary tract infection 5.8% 6.1% 6.9%Diarrhea 5.8% 4.9% 5.7%Influenza 5.7% 4.5% 5.7%Back pain 5.5% 6.1% 6.7%Myalgia 5.4% 3.1% 2.9%Bronchitis 5.4% 5.4% 5.2%Arthralgia 5.3% 3.8% 6.6%Headache 5.0% 1.9% 5.7%

Robinson JG et al. NEJM 2015; 372:1489-99.

ODYSSEY Long TERM: Post hoc Analyse van Geadjudiceerde Majeure Cardiovasculaire Events

3/2017

- Resultaat van cardiovasculaire outcome

- Vragen ivm veiligheid:- Neurocognitieve aspecten- Incidentie van nieuwe diabetes

???

SA

BE

.ALI

.16.

09.0

328

Komen in aanmerking voor een terugbetaling van PRALUENT ® in categorie Af

SA

BE

.ALI

.16.

09.0

328

PRALUENT®: The only PCSK9 inhibitor available in 2 starting doses that demonstrated 2 levels of LDL-C lowering 1

LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; PCSK9=proprotein convertase subtilisin/kexin type 9.Available as a 1-mL, single-dose, pre-filled pen and pre-filled syringe.1. PRALUENT European SmPC Sanofi/Regeneron Pharmaceuticals 2016.

Recommendedstarting dose

If needed

OR75 mg

150 mg

150 mg

The usual starting dose is 75 mg administered subcu taneously once every 2 weeks, since the majority of patients achieve sufficient L DL-C reduction with the 75-mg

dosage.

2 Starting Doses in the Phase 3 Clinical Program

Stalenprogramma:Per arts mogelijkheid om 2 patiënten gedurende 1 jaar t e behandelen met Repatha

Amgen: Repatha ®

Effects of fenofibrate on lipid levels at study close (entire cohort)

FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61

-21.9%

1.2%

-5.8%-6.9%

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10 TC LDL-c HDL-c TGP

erce

ntag

e ch

ange

from

bas

elin

e af

ter

clos

e-ou

t(c

orre

cted

for

pla

cebo

effe

ct)

Cum

ulat

ive

risk

(%)

Years from randomization

4,900

4,895

4,835

4,837

4,741

4,745

4,646

4,664

4,547

4,555

2,541

2,553

Placebo

Fenofibrate837

850

10

8

6

4

2

0

0 1 2 3 4 5

Fenofibrate

Placebo

6

Primary endpointCHD events (nonfatal MI, CHD death)

HR = 0.8995% CI = 0.75–1.05p = 0.16

Number of patients still followed-up at the given year


Nonfatal MIHR = 0.7695% CI = 0.62–0.94p = 0.010

CHD deathHR = 1.1995% CI = 0.90–1.57p = 0.22

PlaceboFenofibrate

100

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5 6

years

Cum

ulat

ive

risk

(%)

Primary endpointCHD events (nonfatal MI, CHD death)


-11%

-19%

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Rela

tive r

isk r

eduction (

%)

p = 0.16

Primaryendpoint

Primary endpoint, adjusted for new

lipid-lowering therapy

p = 0.01

Primary endpoint adjusted for new lipid lowering therapyCHD events (nonfatal MI, CHD death)


Programma





8. Besluit

Statines en Nevenwerkingen

Nevenwerkingen van statines:- Diabetes mellitus- Minder CVAs, maar meer hemorrhagische CVAs- Geen effect op cognitieve functies- Tendinopathie en interstitieel longlijden, slechts klein aantal casussen

� Frequentie is zeer laag en weegt niet op tegen de vasculaire voordelen

JAMA 2016;316(19):1969-70

PREISS META-ANALYSIS 1 SATTAR META-ANALYSIS 2

N = 91,140

1,449(8.8%) 1,300

(8.0%)

2,226(4.9%) 2,052

(4.5%)

Meta-analysis of five randomized controlled endpoint trials comparing intensive-dose statin with moderate-dose statin therapy and including > 1,000 participants

who were followed up for > 1 year

Meta-analysis of 13 randomized controlled endpoint trials of statins with > 1,000 patients

with identical follow-up in both groups and duration > 1 year

IntensiveDose

N = 16,408

ModerateDose

N = 16,344

StatinN = 45,521

PlaceboN = 45,619

LDL-C concentration was not associated with the risk of diabetes

Incidentie van New -Onset Diabetes bij Patientenmet Hoge Dosis Statines

OR = odds ratio

1. Preiss D, et al. JAMA 2011;305:2556-2564. 2. Sattar N, et al. Lancet 2010;375:735-742.

OR (95% CI): 1.12 (1.04–1.22) OR (95% CI): 1.09 (1.0–1.2)

0

500

1000

1500

2000

2500

Per

cent

of P

atie

nts

With

New

O

nset

Dia

bete

s

Concreet:

Voor 255 patiënten behandeld met een statine:

- 1 extra geval van nieuwe diabetes

- maar: worden 5,4 cardiovasculaire events vermeden

Lotta et al. JAMA. 2016;316(13):1383-1391. doi:10.1001/jama.2016.14568

Ference et al. NEJM 2016;375:22:2144-53

Statine-intolerantie / SAMS

Statin-Associated Muscle Symptoms (SAMS) = meest frequente nevenwerking

1. Myalgie, spierkrampen, spierzwakte zonder of slechts lichte CK-stijging: � 10 % in observationele studies, ook 9,4 % in STOMP-studie� Veel discussie of dit wel veroorzaakt wordt door statine

2. Myopathie:- CK-stijging tot > 10x ULN- 1/10.000 patiënten per jaar

3. Rhabdomyolysis:- CK-stijging tot > 10-40x ULN- 1-3/100.000 patiëntenjaren- Uitgesproken spierpijn, spiernecrose, myoglobinurie, nierfalen, dood

JAMA 2016;316(19):1969-70


4. Necrotiserende myopathie met antistoffen tegen HMG-CoA-Reductase:� leidt tot persisterende myopathie: triade ‘spierpijn + spierzwakte + CK-stijging’,

die niet verdwijnt na stopzetting statine� zeer zelden� Commerciële kit beschikbaar voor bepaling antistoffen

JAMA 2016;316(19):1969-70


Hoe SAMS aanpakken ?

- Bespreken met patiënt van noodzaak van de therapie- Een ander statine proberen, lagere dosis, inname om de andere dag, Ezetrol

- Andere bijdragende/oorzakelijke factoren uitsluiten:- Gelijktijdig gebruik van gemfibrozil (niet in België op de markt)- Cave hypothyroïdie- Cave laag vitamine D

- Zeer beperkte evidentie dat behandeling met vitamine D gunstige invloed heeft op SAMS

- R/ met co-enzyme Q10 supplementen:- Meta-analyse van 10 studies: geen effect op SAMS- Maar sommige patiënten/artsen zijn overtuigd van de werking ervan…

JAMA 2016;316(19):1969-70

Besluit

Belang van LDL-waarde = overduidelijk

Levensstijlaanpassing steeds benadrukken

Statine = absolute voorkeursbehandeling bij hypercholesterolemie

Niet zomaar ‘fire and forget’, maar dosis van statine aanpassen en monitoren om LDL-target te bereiken

Very high risk LDL < 70 mg/dL of 50 % reductie tov startwaardeHigh risk LDL < 100 mg/dLModerate risk LDL < 115 mg/dL

PCSK9-inhibitoren: voorlopig alleen bij FH patiënten� 2 CVO-studies afwachten ivm eindpunten & veiligheid

Cholesterolbehandeling in 2016 · FH is een autosomaal dominante genetische aandoening HeFH HoFH...

Documents

Transcript of Cholesterolbehandeling in 2016 · FH is een autosomaal dominante genetische aandoening HeFH HoFH...