Chemotherapie des Ovarialkarzinoms€¦ · Evaluation neuer Targest. Symptomkontrolle, PFS und OS...

Chemotherapie des Ovarialkarzinoms

Designated

Center of Integrated

Palliative Careand Oncology

Norbert FrickhofenHämatologie, Onkologie, Palliativmedizin

Onkologisches ZentrumHSK, Dr. Horst Schmidt Klinik

Wiesbaden

•

1/70 Frauen erkrankt an einem Ovarialkarzinom.

•

Höchste Mortalität gynäkologischer Tumoren.Vierthäufigste zum Tode führende Krebserkrankung.

•

Kein effektives Screening, keine Frühsymptome-> bei Diagnosestellung 80% FIGO III und IV.

•

80% Remissionen durch Platin-haltige

Chemotherapie.Trotzdem im Stadium III nur 15-25% Überleben / 5 Jahren.

Ovarial-Ca: Basisdaten

•

Frühes Ovarial-Ca, adjuvante Therapie

•

Fortgeschrittenes Ovarial-Ca-

Primärtherapie, Standard

-

Primärtherapie, Entwicklungen

•

Rezidivtherapie

•

Perspektiven

Chemotherapie des Ovarialkarzinoms

FIGO-Stadien

Stadium I Tumor begrenzt auf die OvarienIA = ein Ovar, IB = beide Ovarien, ohne Kapseldurchbruch,IC = Kapseldurchbruch oder maligne Zellen in Spülung/Aszites

Stadium II Ausbreitung im BeckenIIA = auf Uterus/Tube, IIB = auf andere BeckengewebeIIC = A oder B + maligne Zellen in Spülung oder Aszites

Stadium III Ausbreitung peritoneal außerhalb des BeckensIIA = mikroskopisch, IIIB = makroskopisch

<2 cmIIIC = makroskopisch

>2 cm und/oder reg. Lymphknotenbefall

Stadium IV Fernmetastasen (mehr als peritoneale Metastasen)

Chemotherapie früher Stadien (I-IIA)

Stadium Chemotherapie Therapieziel

IA/G1 Keine Chemotherapie Kuration

IA/G>1 - IIA Adjuv. Chemotherapie Kuration

Platinhaltig, 3-6 Zyklen („≥1“)

The benefit of adjuvant chemotherapy appears to be limited to patients with non-optimal staging, i.e., patients

with more risk of unappreciated residual disease

Trimbos JB, JNCI 102: 982; 2010

Chemotherapie früher Stadien (I-IIA)

Chan JK (GOG 157), Gynecol. Oncol. 116:301;2010

R

Carboplatin AUC 7.5Paclitaxel 175mg/m² q 21

Carboplatin AUC 7.5Paclitaxel 175 mg/m² q 21

213 Pat.

IA-IB G3,Clear

Cell,FIGO IC-II

214 Pat.

x 3

x 6

Seröse

Tu?

Cave Über-Tx!20% Zweit-Tunach Platin!

(Travis LB, CancerRes 56:1564;1996)

•


•



-


•

Rezidivtherapie

•

Perspektiven

Gliederung

Chemotherapie des Ovarial-Ca

1970 1980 1990 2000

CyclophosphamidMelphalan

Cisplatin / Cyclo

/ DoxoCisplatin / Cyclo

Cyclo

/ Doxo

Carbo

„>“

CisCarbo

mono = CAP

Carbo / PaclitaxelCis / Paclitaxel

Primäre Chemotherapie nach Operation –

2003

Prog

ress

ions

frei

esÜ

berle

ben

Ozols

RF, JCO 21:3194;2003

du Bois A, JNCI 95:1320;2003Wirksamkeit von Carboplatin = Cisplatin und besser verträglich

AußerdemNeijt

JP, JCO 18:3084;2000

Primäre Chemotherapie nach Operation –

2003

Ges

amtü

berle

ben

Ozols

RF, JCO 21:3194;2003

du Bois A, JNCI 95:1320;2003Wirksamkeit von Carboplatin = Cisplatin und besser verträglich

Carboplatin/Paclitaxel als Therapiestandard

AußerdemNeijt

JP, JCO 18:3084;2000

Standard Carboplatin/Paclitaxel

Carboplatin, AUC 6 und Paclitaxel, 175 mg/m2

6 Zyklen alle 3 Wochen

Ergebnisse:-

Ansprechen

(CR+PR) 70 –

80+%

-

Progressionsfreies

Überleben

16 –

20+ Monate-

Gesamtüberleben

30-60 Monate

Hauptproblem:-

Neurotoxizität

-30% >Grad 2 sensorische

Toxizität

1

-3-7% >Grad 2 neuromotorische

Toxizität

(1) du Bois et al, Ann Oncol. 16: VIII 7; 2005 - Ozols et al., JCO 21:3194;2003Neijt et al., JCO 18:3084:2000 - du Bois et al, JNCI 95:1320;2003

“Raum für Verbesserungen”

•


•



-


•

Rezidivtherapie

•

Perspektiven

Gliederung

Standard Carboplatin/Paclitaxel zu verbessern ?

Alle Studien negativ !

Effektivität gleichToxizität meist höher

Triple-KombinationenGemcitabin, Epirubicin, Caelyx

Sequentielle

DoubletsGemcitabin, Topotecan

Sequentiell

3. ZytostatikumTopotecan

Fragestellungen in der Primärtherapie

1.

Dosisintensivierung-

Hochdosistherapie

-

Dosisdichte Therapie

2.

Intraperitoneale Therapie

3.

Neoadjuvante

Therapie

4.

Erhaltungstherapie

Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation

Möbus V, JCO 25:4187;2007

Cyclo +

Taxol 3 g/m2

250 mg/m2

Cyclo +

Taxol 3 g/m2

250 mg/m2

HD-Carbo +

Taxol AUC=18-22

250 mg/m2

HD-Carbo +

Taxol AUC=18-22

250 mg/m2

HD-Carbo +

Melphalan AUC=18-22 140 mg/m2

Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation

Möbus V, JCO 25:4187;2007

OUT !

Dosisdichte Therapie überlegen ?

Katsumata N, Lancet 374:1331;2009

Epith. Ovarial-Ca prim. Peritoneal-CaTuben-CaFIGO II-IVErsttherapie

Japanese Gynecologic Oncology Group

R

Carboplatin, AUC 6, Tag 1Paclitaxel, 180 mg/m2, Tag 1 3 Wo-Zyklus

Carboplatin, AUC 6, Tag 1Paclitaxel, 80 mg/m2, Tag 1, 8, 153 Wo-Zyklus

Dosisdichtes TC

Konventionelles TC

631Pat.


Katsumata N, Lancet 374:1331;2009

PFSOS


Katsumata N, Lancet 374:1331;2009Bestätigungsstudien initiiert.

(Partiell) intraperitoneale Chemotherapie

Jaaback K, Cochrane Review Issue 3, 2009

Zeit bis zum Tod. Nur qualitativ hochwertige Studien (5/7)

IP-Ctx längeres Überleben auf Kosten von mehr NebenwirkungenWeiter umstritten, geringe Akzeptanz

Neoadjuvante

Chemotherapie ?

Vergote I, NEJM 363:943;2010

EORTC/NCIC Studie: Neoadjuvante

Ctx

Intervall-OP vs. primäre

OP

632 Patienten

Postoperative Komplikationen

und Mortalität

tendentiell

niedriger

im

neoadjuvanten

Therapiearm

HR 0,98 (0,84 –

1,13)p=0,01 für

Nichtunterlegenheit

Neoadjuvante

Chemotherapie ?

Morrison J, Cochrane Review, Issue 4,2007, 17.20.2007Re-published online with edits: 8 July 2009, Issue 3,2009.

Cochrane Review (vor der EORTC/NCIC-Studie)

Keine Daten, die einen Vorteil gegenüber Op Chemotherapie belegen.Problem der unsicheren histologischen Diagnose.…

Ausnahme: Keine primäre OP möglich, dann “reasonable option”

Erhaltungstherapie ?

Pecorelli S, JCO 27:4642;2009

Ovarial-Ca, CR nach 6 Zyklen Platin/Paclitaxel 6x Paclitaxel, 175 mg/m2 / 3 Wo

Pos. Studien (z.B. SWOG/GOG) nicht bestätigt experimentell. Nicht bei CR! Weitere Informationen in der Studie GOG 212 erwartet.

Erhaltungstherapie ?

Burger RA, ASCO 2010

Vorteil Bevacizumabdurch die Erhaltungsphase?

Änderung des Standards ?

Hochdosistherapie

Dosisintensive

Therapie

Neoadjuvante

Therapie

Erhaltungstherapie

Bisher

keine

Änderung des Standards

6 Zyklen

Carboplatin / Paclitaxel postoperativ

•


•



-


•

Rezidivtherapie

•

Perspektiven

Gliederung

CA125 Screening-Studie

(Intergroup

MRC, EORTC)

Rustin GV, ASCO 2009, Abstr. 1

OP Chemotherapie

529 Frauen mitfortgeschrittenem

Ovarial-Ca

CA125alle

3 Monate- BLIND -

R

Arzt und Patientin informierenChemotherapie sofort

Arzt und Pat. nicht informierenChemotherapie bei Symptomen


(Intergroup

MRC, EORTC)


0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Ant

eild

erP

atie

nten

ohne

Zwei

tlini

en-C

hem

othe

rapi

e

264 177 116 91 69 56 49 42 33Spät265 23 16 14 11 11 10 10 9Früh

0 3 6 9 12 15 18 21 24Monate

nach

Randomisation

Frühe Intervention

Späte Intervention

4,8 Mo


(Intergroup

MRC, EORTC)


HR=0.98 (95%CI=0.80, 1.20), p=0.85

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Ant

eilü

berle

bend

erP

atie

ntin

nen

264 236 203 167 129 103 69 53 38 31 19Spät265 247 211 165 131 94 72 51 38 31 22Früh

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Monate

nach

Randomisation

Früh 25.7 (23.0, 27.9) Mo

Spät 27.1 (22.8, 30.9) Mo

Lebensqualitätder verzögert therapierten

Patientinnen höher

PET/CT möglicherweise informativ !

Fulham MJ, Gynecol Oncol 112:462;2010 (Grafik überlassen von A. du Bois)

V.a. Rezidiv

Therapieplan

40 x OP/R(3)->+/-Thx

137 Läsionen in 71 Pat.davon 135 per CT

. 50 x Chemo / andere

FDG-PET/CT

Weitere 168 Tu in 61 Pat. (14 Pat oberhalb d.Zwerchfells). .

53 x Therapieplangeändert (59%)

37 x keine Änderungen

.

.

.

13 x OP/R(2) 27 x andere Strategie

Prospektive, multizentrische Analyse von FDG-PET/CT in Australien90 Pat. mit V.a. Rezidiv eines Ovarialkarzinoms (CA 125 v Klinik v CT)27 / 40 (67,5%) Pat. mit geplanter OP (37)/Radioth. (3) hatten Änderung d. Therapieplans n. PET/CT Analoge prospektive Studien zum FDG-PET/CT der Kostenträger für D dringend zu fordern!

Rezidiv –

Definitionen P

rimär

ther

apie

3 6 12 18 24 Monate 0

refraktär

resistent

partiell sensitiv

sensitiv

Rezidivtherapien

Rezidiv-OP von Spezialisten

evaluieren

lassen

!

Studien

!

ChemotherapieoptionenSensitives

Rezidiv:

prinzipiell

Kombinationstherapie

-

Erneut

Carboplatin / Paclitaxel (cave Neurotox.!)-

Carboplatin / Caelyx

(Calypso-Studie)

-

Carboplatin / Gemcitabin

Resistentes

/ refraktäres

Rezidiv:-

Studien!

-

MonotherapienAlkylantien

nicht

1. Wahl

Chemoth. > Hormontherapie

Auswahl

nach Nebenwirkungs- Profil

•


•



-


•

Rezidivtherapie

•

Perspektiven

Gliederung

Antiangiogene

Therapie

Burger RA, ASCO 2010

ICON 7 / AGO-OVAR 11 auf ESMO 2010

Therapieprinzipien in Studien

-

Antiangiogene

Therapie

-

PARP-Inhibitoren

PARP-Inhibitoren

für BRCA1/2-mutierte Tumoren

Fong PC, NEJM 361:123;2009

Olaparib(Phase I)

Therapieprinzipien in Studien

-

Antiangiogene

Therapie

-

PARP-Inhibitoren

-

Neue

Targets:EGFR, HER2, PDGFR, Folatrezeptor, Integrine, EPCAM, mTOR, PI3K/AKT, PKC, Farnesyltransferase, weitere

antiangiogenetische

Prinzipien, Zytokine, Tregs, CA125, ...

Take Home Messages

-

Carboplatin/Paclitaxel unverändert

Standard-Primärtherapie-

Mögliche

Weiterentwicklungen:

•

Dosisdichtes

Paclitaxel•

Bevacizumab

inkl. Erhaltung

•

Weiter

unklar: neoadjuvant, intraperitoneale Therapie

-

Im

Rezidiv

Studien, Nebenwirkungen

als

Kriterium-

Evaluation neuer

Targest

Symptomkontrolle, PFS und OS verbessert.Aber: Die große

Mehrheit

der

Patientinnen

verstirbt

weiterhin

!

Ovarial-Ca unverändert

ein

Problemtumor!

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