Cell Injury Apoptosis.

04/28/23 cell-injury-pafkugm-tums 1

PATHOLOGYPathology is literally the study (logos) of

suffering (pathos)

Traditionally divided into general & special / systemic pathology

Four aspects: etiology pathogenesis morphologic changes functional

derangement and clinical significance


Cellular responses to injuryAcute cell injury• Reversible cell injury• Irreversible cell injury (cell death)

Necrosis Apoptosis

Subcellular alterations in persistent sublethal and chronic injury

• Cellular adaptations• Intracellular accumulation• Cell aging


Pengertian dasar dalam jejas sel• Jawaban sel terhadap stimuli/jejas tergantung pada jenis jejas,

lamanya, dan beratnya• Akibat jejas tergantung pada jenis sel, keadaan/status sel

(nutrisional, hormonal, dll), serta daya adaptasi (otot lurik tahan 2-3 jam, otot jantung hanya tahan 20-30 menit)

• Ada 4 sistem intraselular yang rentan:1. Keutuhan membran sel homeostasis ionik dan osmotik2. Respirasi aerobik penting dalam produksi energi ATP3. Sintesis protein4. Keutuhan aparatus genetik

• Elemen struktural dan biokimiawi sangat erat• Perubahan morfologik terjadi sesudah perubahan kimiawi


The relationships between normal, adapted, reversible injured, and dead cells


ETIOLOGY OF CELL INJURY• Oxygen deprivation

• Physical agents• Chemical agents• Infectious agents

• Immunologic reactions• Genetic derangements• Nutrition imbalances

• Aging


Mekanisme Jejas SelFakta• Banyak penyebab jejas sel, tetapi tidak

semuanya fatal• Banyak makromolekul, enzim, dan organela

dalam sel yang saling tergantung sulit menentukan target pertama jejas

• “Point of no return” pada dasarnya masih sulit ditentukan letaknya (”cut-off point” yang tepat?)

• Tidak ada satu jalur final ke kematian sel yang umum.


Schematic representation of a normal, reversible, and

irreversible injury(ultrastructural changes)


Sequence of events in ischemic injury


The consequences of increased cytosolic calcium


Mechanism of membrane damage in ischemia and reperfusion

REPERFUSION

Loss of intracellular amino acids


Jejas KimiawiAda 2 bentuk mekanisme umum:• Bahan yang aktif biologik

Menyatu dengan komponen molekular kritikal dari organela: merkuri + kelompok sulfhidril membran sel / protein lain Inhibisi transport tergantung ATP & peningkatan permeabilitas membran. Contoh lain: obat sitotoksik & antibiotik

• Bahan yang tidak aktif biologik tetapi harus berkonversi menjadi metabolit toksik reaktif Contoh: CCl4 CCl3


CCl4 toxicity: cellular events fatty change

and necrosis


RADIKAL BEBASDefinisi: senyawa kimia yang mempunyai elektron tunggal di

orbit terluar.Sifat:• sangat reaktif dan tidak stabil siap bereaksi dengan apa

saja baik anorganik maupun organik (protein, lemak, karbohidrat)

• inisiasi reaksi otokatalitik• Dapat diinisiasi di dalam sel dengan:

- Energi radiasi- Endogen: reaksi reduksi-oksidasi pada metabolisme normal- Eksogen: metabolisma enzimatik obat/racun: CCl4 CCl3

Radikal bebas yang biologik penting:• Oksigen :superoksida (O2

o), hidrogen peroksida (H2O2), ion hidroksil (OHo)

• Karbon: CCl3o

• Nitrogen : nitrik oksida (NOo)


The Role of O2 in Cell Injury


Free radical induced cell injury


Bentuk jejas oleh radikal bebas1. Peroksidasi lipid pada membran sel ikatan

ganda pada lemak polyunsturated membran sel reaksi berantai otokatalitik

2. Lesi pada DNA: radikal bebas bereaksi dengan DNA nuklear dan mitokondrial pecahan DNA single-strand nekrosis sel atau keganasan

3. Cross-linking protein (dimediasi oleh sulfhydril) degradasi atau hilangnya aktivitas enzimatik.

4. Fragmentasi polipeptida


Jejas ReversibelDengan mikroskop cahaya tampak sebagai• Cellular swelling

Perubahan awal jejas sel akibat dari kegagalan pemeliharaan homeostatsis ionik dan cairan vakuolisasi halus karena patahnya RE sel bengkak, pucat, turgor meningkat hydropic change (vacuolar degeneration)

• Fatty changeAkibat dari jejas hipoksik dan berbagai bentuk jejas toksik dan metabolik vakuola lemak & infiltrasi lemak


Hydropic Change

Swollen cell with clear cytoplasm (hydropic degeneration)


Perubahan sub-selular jejas sel

1. Hipertrofi retikulum endoplasma halus (SER)Akibat dari pemakaian barbiturat jangka panjang

2. Perubahan mitokondrialDapat berupa pembengkakan, peningkatan/penurunan jumlah

3. Abnormalitas sitoskeleton (mikrotubuli: Ø 20-25nm, filamen aktin tipis: Ø 6-8nm, filamen miosin tebal: Ø 10nm)- fungsi sel menurun: lokomosi & gerakan organela- akumulasi material fibrilar

4. Lisosom- otolisis & heterolisis


Autophagy vs

Heterophagy


Nekrosis• Perubahan morfologik akibat jejas letal, berupa degradasi

progresif karena kerja enzim-enzim• Morfologi:

- Inti: piknosis, kariolisis, karioreksis- eosinofilia meningkat: karena meningkatnya daya ikat cat eosin, dan hilangnya bagian basofil- Tampak lebih jernih: karena hilangnya partikel glikogen - Vakuolisasi sitoplasma: digesti enzimatik pada organela lapuk- Kalsifikasi: terutama berasal dari Ca++ ekstraselular


Jenis Nekrosis• Nekrosis koagulatif gangren kering

- akibat keasaman intraselular denaturasi protein struktural dan enzim

• Nekrosis liquefaktif gangren basah- akibat digesti sel oleh enzim otolisis & heterolisis

• Bentuk kusus:- Nekrosis fibrinoid (timbunan fibrin, imunoglobulin, dan protein plasma yang lain)- Nekrosis lemak (enzymatic & traumatic fat necrosis)- Nekrosis kaseosa


Coagulation necrosis


Coagulative & lequefactive necrosis


Caseous necrosis


Fatty Necrosis saponification


Perubahan ultrastruktur1. Perubahan membran plama: bleb

(melepuh), rusaknya mikrovili, dan perlekatan interselular longgar

2. Perubahan mitokondria: membengkak dan penebalan amorf kaya lemak

3. Dilatasi retikulum endoplasmik ribosom lepas dan distorsi polisom

4. Perubahan inti, dengan disagregasi elemen granular dan fibrilar


Electron micrograph of normal, reversible,

and irreversible

injury of epithelial

cells


Heat-shock protein• Jenis protein yang normal ada dalam sel

dapat menahan jejas yang dapat menimbulkan cedera

• Ada 3 keluarga: Hsp70, Hsp60, & Hsp90• Jejas yang meningkatkan ekspresi Hsp:

- jejas iskemik : kardial & neuronal- jejas reperfusi : jantung kelinci- jejas toksik : adriamisin


ADAPTASI SEL

HIPERPLASIHIPERTROFI

ATROFIMETAPLASI


HIPERPLASIA• Pertambahan jumlah sel dalam organ atau jaringan• Hiperplasia dapat fisiologik atau patologik• Fisiologik:

– Hiperplasia hormonal menarche kehamilan menyusui– Hiperplasia kompensatorik (reseksi hati)

• Sebagian besar hiperplasia patologik disebabkan karena stimulasi oleh hormon yang berlebihan atau GF. Bisa juga karena infeksi virus


Kapasitas proliferatif sel

(hipotesis telomer-

telomerase)


Hiperplasi Kompensatorik


Hipeplasia of liver cells post partial hepatectomy


Hipertrofi


ATROFI

Brain in 82 year old male 36 year old male


METAPLASIA• Perubahan reversibel dari sel dewasa

tertentu menjadi sel dewasa bentuk lain• Sel kolumnar squamous complex• Squamous complex kolumnar• Sel jaringan ikat jaringan tulang


Barret’s metaplasia

METAPLASIA


Lintas diferensiasi stem cell


Intracellular accumulation


Fatty Change (liver)


Fatty Liver


Fatty Change (cholesterolosis)


Lipofuchsin pigment in cardiac myocyte

Perinuclear and intra-lysosomal

location


Hemosiderin granules in liver cells


Model Kalsifikasi


Kalsifikasi:-kalsifikasi distrofik-kalsifikasi metastatik


Aging Process


Proses Penuaan


Cellular senescent is multifactorial involves the commutative effects of both:

• Intrinsic molecular clock of cellular aging• Extrinsic stressors of the cellular environment

(wear & tear theory)

Aging Process


Intrinsic Cellular AgingHuman fibroblasts in culture have

finite life span:• Adult human fibroblast in culture stop dividing

and become senescent after about 50 doublings Hayflick phenomenon

• Fibroblast from neonates go through about 65 doublings before they cease dividing

• Progeria patient: only 35 doublings


Aktivitas Telomerase

Short, multiply repeated sequenc of

nontranscribed DNA (TTAGGG)


Diseases of Premature Aging


Progeria

A 10-year old girl shows the typical features of premature aging associated with progeria


ApoptosisKematian / hilangnya sel-sel tunggal yang tersebar di

antara sel sehat, merupakan suatu bentuk kematian yang telah didisain

untuk mengeliminasi sel-sel yang tidak dikehendaki,

melalui seri aktivitas peristiwa oleh satu set produk gena yang bertanggungjawab,

yang terkoordinasi dan terprogram secara internal


Peran apoptosis1. Dalam masa tumbuh kembang2. Mekanisma homeostatik untuk

memelihara populasi sel dalam jaringan3. Mekanisma pertahanan pada reaksi imun4. Pada saat sel diserang penyakit atau

bahan berbahaya5. Pada proses penuaan


Apoptosis in Physiologic Stuations• The programmed destruction of cells during embryogenesis• Hormone dependent involution in the adults endometrial

cells breakdown during menstrual cycle, ovarian follicular atresia in menopause, regressing lactating breast after weaning, prostatic atrophy after castration

• Cell deletion in proliferating cell populations intestinal crypt epithelia, in order to maintain constant number

• Death of host cells that have served their useful purpose neutrophils in an acute inflammatory response, and lymphocytes at the end of an immune response

• Elimination of potentially harmful self-reactive lymphocytes before or after completed maturation

• Cell death induced by cytotoxic T cells defense mechanism against viruses and tumors, and cellular rejection of transplan


Apoptosis in Pathologic Condition

• Cell death produced by a variety of injurious stimuli radiation therapy and chemotherapy

• Cell injury in certain viral diseases viral hepatitis, loss of infected cells is largely because of apoptosis

• Pathologic atrophy in parenchymal organs after duct obstruction pancreas, parotid gland, kidney

• Cell death in tumors most frequently during regression


MORFOLOGI Sekwen perubahan ultrastruktural


Apoptosis pada kulit dengan reaksi imun


Gambaran BiokimiawiProtein Cleavage• Hidrolisis yang melibatkan beberpa anggota proteinase sistein

(caspase juga memicu aktivitas endonuklease)Protein cross-linking• Transglutaminase: protein sitoplasmik jisim-jisim apoptotikPecahnya DNA• DNA pecah 50 – 300 kbp• Pemecahan internukleosomal oleh endonuklease (tergantung

Ca++ dan Mg++) endonukleosom (120 – 200 kbp) DNA ladders

Pengenalan fagositik• Sel-sel apoptotik ekspresi fosfatidilserin dan trombospondin


Morfologi• Cell shrinkage

• Chromatin condensation• Formation of cytoplasmic blebs and

apoptotic bodies• Phagocytosis of apoptotic cells or cell

bodies, usually by macrophages


Elektroforesis DNA yang diekstraksi

dari kultur selA. KONTROL

B. APOPTOSISC. NEKROSIS

DNA ladders


APOPTOSIS: gambaran ultrastruktur


Mekanisma Biologik1. Signaling pathways menginisiasi apoptosis2. Kontrol dan integrasi keseimbangan antara

molekul negatif (menghambat) dan molekul positif (memacu)

3. Fase eksekusi (common-execution phase) program kematian yang sesungguhnya (protease keluarga caspase)

4. Pembersihan sel-sel mati dengan fagositosis


Gambaran skematik kejadian apoptosis


Peristiwa mitokondrial dan pengaruh bcl-2 pada apoptosis


Contoh Spesifik Apoptosis• Signal oleh reseptor dari keluarga Tumor

Necrosis Factor (TNFR)- Apoptosis dimediasi oleh Fas-Fas ligand- Apoptosis diinduksi oleh TNF

• Apoptosis akibat stimulasi limfosit T sitotoksik (CTL)

• Apoptosis sesudah hilangnya growth factor • Apoptosis yang dimediasi oleh kerusakan DNA


Model: signal dimediasi Fas, aktivasi kaspase, dan induksi

signal kematian


Model signal dimediasi reseptor TNF dan induksi apoptosis: apoptosis vs survival

diinduksi TNF


KESIMPULAN• Apoptosis merupakan proses faali

penting dalam tubuh yang dapat juga dipicu oleh penyebab patologik

• Apoptosis memegang peran penting dalam kejadian beberapa jenis penyakit, sebagai akibat disregulasi

• Apoptosis memegang peran penting dalam terapi, terutama terapi neoplasma dengan kemoterapi dan radioterapi

• Apoptosis makin penting dalam riset biomedik

Cell Injury Apoptosis.

Documents

Transcript of Cell Injury Apoptosis.