抗結核藥物副作用的處理 -...

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抗結核藥物副作用的處理

蘇維鈞醫師

台北榮民總醫院胸腔部

台灣結核病醫學會理事長

國立陽明大學醫學院內科學副教授

台灣結核病診治指引 (第五版), 2013

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病審原因

重開案

死亡個案

治療方式改變

申請二線藥

強制隔離

診斷疑義

治療疑義

副作用

其他原因

The Problem of Side-Effects from Anti-TB Drugs

n  Developing severe life-threatening complications

n  Termination of one of the basic drugs n  The total duration of treatment is prolonged.

n  INH, PZA: >9 months

n  RIF: >12 months

n  Decreasing adherence to therapy with increasing

duration, making treatment failure more probable.

n  Higher risk of relapse

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藥物副作用臨床表徵常見藥物

皮膚症狀搔癢、皮疹、皮膚潮紅、發燒 RMP, PZA, INH, 較少見於EMB, RBT

肝炎胃口變差、噁心、嘔吐、黃疸 INH, RMP, PZA, 較少見於EMB, RBT

胃腸症狀胃口變差、噁心、嘔吐、上腹部痛 RMP, PZA, RFB

週邊神經病變麻木、針刺感、燒灼痛或手足軟弱無力

INH, EMB

關節病變痛風關節炎、SLE樣病變 PZA, INH

腎病變血尿、高尿素血症 RMP, SM, KM, Capreomycin

血液病變白血球偏低、血小板低 INH, RMP, PZA, EMB, RBT

視力異常視力模糊、紅綠色盲 EMB

聽覺、前庭功能異常聽力變差、暈眩、耳鳴 SM, KM, Capreomycin

抗結核藥物常見之副作用

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藥害救濟給付案之可疑藥品前六名��(1999-2010)

Incidence of Serious Side Effects by Type and Drug

Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1472–1477

>60 y/o

35-59 y/o

17-34 y/o

Eur Respir J, 1996, 9, 2026–2030

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副作用的處置

小劑量試藥(51%)

停用PZA (44%)

小劑量試藥 (60%)

停用EMB (62%)

Su WJ. Unpublished data 2011

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個案討論(一)

n  49 歲，男性。

n  主訴：發燒、夜間盜汗、體重　

　　　　　減輕、呼吸困難。

n  診斷：左上葉開放性肺結核

n  治療：2E / 5RFT

n  併發症：嚴重噁心、想吐、腸胃不適。

n  處置：

n  加胃藥或止吐藥，改為飯後服用，

繼續服藥，一週後回診再評估。

腸胃不適

n  引發藥物：

n  第一線藥物中，PZA是最常引起腸胃不適的藥物。另外，飯前服用INH與RMP，血中藥物濃度會比飯後服用稍高，但腸胃道的副作用也因此而顯著提高。

n  處理方式：

n  一般而言，腸胃不適的問題，大約在兩週內會自行減緩或消失，診治醫師只須給予心理支持，通常不需藥物處理或調整。症狀較嚴重者，可以建議病人於飯後或與食物一起服用，或在睡前給藥。但若症狀嚴重，應立即停止所有抗結核藥物，待症狀改善後，逐一加入足夠之抗結核藥物。

行政院衛生署疾病管制局，結核病診治指引，第五版，2013

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Drug and Food Interactions

n  The bioavailability of isoniazid (INH) and rifampicin

(RIF) is reduced by dosing with meals. (Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 603–662)

n  For patients with gastrointestinal upsets during

chemotherapy would be to add antacids rather than

dosing with meals. (Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:806-18; Department of Pharmacy, Tian-Sheng Memorial Hospital, Tong-Kang, Ping-Tong County, Taiwan, Republic of China.)

抗結核藥物併用藥物種類交互作用結果處理方法

Isoniazid (INH)

Ethambutol 增加併用藥之毒性注意視神經病變之發生口服抗凝血劑抗凝血作用可能增強

注意病患有無不良反應產生，必要時調整劑量

Benzodiazepines 某些benzodiazepines (如 diazepam，triazolam)的代謝可能受抑制而使藥效增強。

Carbamazepine Phenytoin

INH抑制併用藥品之代謝，增加併用藥品之血中濃度

Antacid 降低INH藥效服用INH一小時後，才使用抗酸劑避免與食物併服

藥物交互作用


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抗結核藥物併用藥物種類交互作用結果處理方法

Quinolones

Theophylline 增加併用藥物之血中

濃度，降低

Quinolone 殺菌效果

注意病患有無毒性反

應產生，必要時調整

Quinolone劑量。

Antacid Sulcralfate Iron preparation

Quinolone至少應與antacid或sulcralfate相隔二小時以上。

儘可能將二者隔開服

用。

藥物交互作用


個案討論(二) n  69 歲，男性

n  診斷：右側結核性肋膜炎

n  藥敏：All sensitive

n  治療：2E/5RFT, 2006/03/16

n  肝功能：ALT 521/AST 645,

2006/05/09

n  處置：

n  停用Rifater，改用MFX/EMB。

n  抽血檢查肝炎指數（hepatitis A, B, and C）。

n  避免暴處任何具肝毒性藥物。

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2006/06/05 2006/09/11

藥物性肝炎的處置


Navarro V and Senior J. N Engl J Med 2006;354:731-739

Causes of Hepatitis

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Drug Induced Hepatitis

n  Asymptomatic elevation AST/ALT: 20% in patients on 4

drugs

n  Drug induced hepatitis: n  é AST or ALT ≥ 3x upper limits or normal asymptomatically

n  é AST or ALT ≥ 5x if asymptomatic

n  INH, PZA, and RIF can all cause toxicity n  INH: age related

n  PZA: dose related

n  RIF: idiosyncratic and less common

INH + rifampin > INH alone

>> pyrazinamide∗ alone >

rifampin alone > ethionamide

抗結核藥物肝毒性處置流程

行政院衛生署疾病管制局結核病診治指引，第

五版，2013

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INH　　RMP　　PZAn  在所有抗結核藥物當中，INH具有最高的早期殺菌力（early

bactericidal activity），可以迅速減少病人體內結核菌量，改善臨

床症狀及降低傳染力。

n  逐一加入抗結核藥物時，由於使用的藥物種類往往不足，因此最先

使用的藥物，最有可能產生抗藥性。基於保護RMP，優先加入INH。

n  逐一加藥的過程中，可以同時使用足夠劑量的EMB。

n  若病人之藥物性肝炎嚴重或合併有黃疸，在重新使用上INH及RMP

之後，不建議嘗試加入PZA。

小量漸進式給藥試驗


新版舊版

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個案討論(三)

n  57歲，男性，85 kg，無特殊病史。

n  診斷：開放性肺結核。

n  藥敏報告： All sensitive。

n  治療：3E/5RFT

n  併發症：服藥一個月後，主訴視力模糊。眼科會診認為

與服用EMB無關。

n  處置：繼續服用EMB。

行政院衛生署疾病管制局，結核病診治指引，第五版，2013

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Int J Tuberc Lung Dis 2006;10:1318.

15 mg/kg → 1.1%

20 mg/kg → 1.9%

資料來源：王振源醫師

All sensitive: EMB + INH + RMP + PZA 2 個月，再 INH + RMP 4

個月，停用EMB？

1012

106 EMB-resistant bacteria

106 INH-resistant bacteria

108 RMP-resistant bacteria

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個案討論(四)

n  66歲男性，體重55公斤，肝腎功能正常。

n  sputum smear: positive, 胸部X光有空洞。

n  Rifater 5＃QD + EMB (400) 2# QD。

n  併發症：治療兩週後，病人臉部、四肢

、及全身出現紅疹及皮膚癢症狀，但無

水泡，血中Eosinophil 20%。

n  處置：續用Rifater 5＃QD + EMB (400) 2#

QD，並加上CTM 1#TID與prednisolone

2＃BID 。

Cutaneous Adverse Drug Reaction

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n  常發生在服藥第一個月內，

　但有時則在數月後才出現。

n  常見的過敏反應

n  發熱、發疹、及騷癢。

n  較少見的反應

n  淋巴腺腫大、肝脾腫大、

　黃疸等。

n  併發症

n  腦病變或骨髓抑制作用。

n  剝落性皮膚炎(exfoliative

　 dermatitis)，或嚴重的黏膜病變

　如 Stevens - Johnson syndrome

　等。

過敏反應 (Hypersensitivity)

Ø 減敏治療過程應儘量縮短，以

避免產生抗藥菌。

Ø 只有在出現較嚴重的過敏反應

時，才可考慮使用類固醇（如每

天三次口服 prednisolone 10-15

mg），使治療得以繼續進行。

行政院衛生署疾病管制局，結核病診治指引，第五版，2013

皮疹反應的處理方法

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個案討論(五)

n  45歲，體重46公斤，女性，無特殊病史。

n  右頸部腫塊。

n  病理報告：granulomatous inflammation、caseous necrosis、AFB (+)。

n  診斷：結核淋巴腺炎。


n  併發症：兩腿下肢麻木。

n  處置：停用INH，並給予 pyridoxine 50 mg qd。

神經系統問題

n  因INH會與 pyridoxal phosphate競爭 apotryptophanase，高

劑量使用可能引起 Vitamine B6 缺乏。

n  常見於服用INH的病人，尤其是營養不良或酗酒者。

n  肌肉痛、灼熱、緊繃感較常見，精神異常或癲癇發作較少見。

n  可補充Pyridoxine，每天10 mg，最多50 mg。

n  一般不建議常規使用pyridoxine。


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Pyridoxine Supplementation during Isoniazid Therapy: Dose of Pyridoxine

n  Pyridoxine is a pyridine, one of a group of

chemicals known to be neurotoxic.

n  Vitamin B6 exists in three interconvertible

forms- pyridoxal phosphate,

pyridoxamine, and (the least active)

pyridoxine.

n  Paradoxical vitamin B6 deficiency by

competitive inhibition of the more active

form, pyridoxal phosphate.

n  For prophylaxis against isoniazid induced

neuropathy,10 mg daily.

Thorax 1990;45:419-420

Indications and Dosages for Pyridoxine

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個案討論(六)

n  51歲，男性，53 kg，無特殊病史。

n  診斷：開放性肺結核。

n  藥敏報告： All sensitive。


n  併發症：經確認為RIF造成肝功能異常。

n  處置：停用RFT，並改用RFB (Rifabutin) 300 mg qd。

發生副作用後抗結核處方的選擇-1


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發生副作用後抗結核處方的選擇-2


n  Rifabutin 比 Rifampicin 容易引起嚴重的白血球低下症（leukopenia，

2%），且和rifampicin 出現交叉抗藥的可能性極高（cross

resistance，87%），建議只用在下列3種情形：

n  使用蛋白酶抑制劑、非核苷反錄酶抑制劑的 HIV 陽性病人。

n  病人發生 rifampicin 的副作用，且測試後確認 rifabutin 可以避

免這個副作用。

n  細菌對 rifampicin 抗藥，且藥敏試驗（Drug sensitivity test,

DST）證實 rifabutin 對它有效。

RIF造成副作用的病人，可否考慮試用RFB?


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個案討論(七)n  59 歲，男性，體重65公斤，肝腎功能正常，有痛風病史。

n  檢查：sputum AFB smear: (+)，血中UA:7.0 mg/dL

n  診斷：左上葉開放性肺結核


n  併發症：治療28天後，血中UA：13.3 mg/

dL，無臨床症狀。

n  處置：停用Rifater，將用藥調整為Rifinah (300) 2# qd + EMB (400) 3# qd，

並給予Allopurinol 100 mg qd。

Pyrazinamide: Mechanism of Action

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Hyperuricemia and Pyrazinamide Can allopurinol be used for treatment of PZA

induced hyperuricemia?

inhibition of renal

urate secretion

Al induced marked

changes in levels

of PZA metabolites

and accumulation

of pyrazinoic acid.

Eur Respir J 1988;1:807-11

Hyperuricemia and Arthralgias During Pyrazinamide Therapy

LabMedicine 2007;38:495-7

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Ind. J. Tub., 1991 38, 21

高尿酸血症及關節炎

n  主要與PZA有關，但臨床上仍須注意是否有其他原因造成關節發炎

，例如tuberculous arthritis、autoimmune arthropathy。

n  血清中尿酸濃度在13 mg/dL以下，沒有關節炎的症狀時，只需請病

人多喝水，並攝取低普林飲食。

n  症狀嚴重、或血清尿酸濃度超過13 mg/dL時，應停止使用PZA，可

考慮給予一般非類固醇止痛藥緩解症狀，此時不建議使

用allopurinol。若需長期使用PZA，可考慮採用降尿酸

藥Benzbromarone類藥物（如Urinorm）治療高尿酸血症。


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其他副作用

n  發燒及倦怠 n  第一線藥物中的INH和RMP，都可能產生drug fever，其中RMP會產生類似流行性感冒的症狀。

n  一般會自行恢復或給予退燒藥，不需特別處理。

n  聽力、平衡功能障礙 n  停用SM。

n  血球細胞減少

n  最常見的引發藥物為rifabutin和RMP。 n  偶而INH也會產生hemolytic anemia、agranulocytosis等副作用 n  EMB和PZA也有導致貧血的個案報告。 n  INH→EMB→PZA的順序，進行漸進式給藥試驗，逐一加入其他一線藥物。


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課程參考資料

TB anywhere, TB everywhere

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