CDS-Myfortic 18-07-11 sp clean · 2014-12-22 · donde este documento de Novartis refleja la...

Departamento de registro farmacéutico

MYFORTIC

(ácido micofenólico, en forma de micofenolato sódico)

Comprimidos gastrorresistentes de 180 mg y 360 mg

Información básica para la prescripción, (Core Data Sheet)

Versión 1.0

AVISO

El «Core Data Sheet» es la Información básica para la prescripción (BPI, Basic Prescribing Information), donde este documento de Novartis refleja la posición actual de la empresa acerca de las características importantes del producto, incluidos los datos básicos sobre la seguridad («core safety information») que indica la directiva ICH E2C.

La CDS de Novartis contiene toda la información importante relacionada con las indicaciones, posología, farmacología y los datos básicos de seguridad que Novartis promueve que sean enlistados en todos los paises donde el producto este registrado.

Autor(es): Aurélie Giovannoni

Aprobación por GPIC/GLC: 26 de Mayo del 2011 y 05 de Julio de 2011.

Fecha de distribución: 18 de Julio de 2011

Número de referencia: 2011-PSB/GLC-0433-s

Versión del documento: Definitiva

Novartis Página 2 CDS 18 de Julio de 2011 Myfortic

Tabla de contenido Tabla de contenido...................................................................................................................... 2

Lista de tablas ............................................................................................................................. 2

1 Denominación del medicamento ......................................................................................... 3

2 Descripción y Composición ................................................................................................ 3

3 Indicaciones ......................................................................................................................... 3

4 Posología y administración.................................................................................................. 3

5 Contraindicaciones .............................................................................................................. 4

7 Reacciones Adversas ........................................................................................................... 6

8 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción ................................ 9

9 Mujeres en edad de procrear, embarazo, lactancia y pacientes de sexo masculino. ......... 10

10 Sobredosis.......................................................................................................................... 11

11 Farmacología Clínica ......................................................................................................... 12

12 Estudios Clínicos ............................................................................................................... 15

13 Datos sobre toxicidad preclínica ....................................................................................... 17

14 Datos farmacéuticos .......................................................................................................... 19

15 Referencias ........................................................................................................................ 20

Lista de tablas Tabla 7-1. Reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con

Myfortic en los dos ensayos clínicos fundamentales de fase III ............. 7

Tabla 11-1 Media (DE) de los parámetros farmacocinéticos del AMF tras la administración oral de Myfortic a pacientes con trasplante renal que recibían un tratamiento inmunodepresor con ciclosporina en microemulsión ....................................................................................... 13

Tabla 12-1 Análisis de la variable principal de eficacia y de sus componentes después de 6 y 12 meses (estudio ERL B301) ...................................... 15

Tabla 12-2 Variables secundarias de eficacia (estudio ERL B302) ........................ 17


1 Denominación del medicamento

Myfortic®, comprimidos gastrorresistentes de 180 ó 360 mg.

2 Descripción y Composición

Forma farmacéutica

Comprimidos gastrorresistentes.

Sustancia farmacéutica

Cada comprimido gastrorresistente contiene 180 o 360 mg de ácido micofenólico (AMF), equivalentes a 192,4 y 384,4 mg de micofenolato sódico.

Es posible que las dos dosis farmacéuticas no estén disponibles en todos los países.

Principio activo

El micofenolato sódico es la sal sódica del principio activo, ácido micofenólico.

Excipientes

Almidón de maíz, povidona (K-30), crospovidona, lactosa, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio.

El recubrimiento del comprimido gastrorresistente de Myfortic 180 mg contiene ftalato de hipromelosa (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo e índigo.

El recubrimiento del comprimido gastrorresistente de Myfortic 360 mg contiene ftalato de hipromelosa (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo.

3 Indicaciones

Myfortic está indicado en asociación con ciclosporina para microemulsión y corticoides para la profilaxis del rechazo agudo del injerto en pacientes receptores de alotrasplante renal.

4 Posología y administración

Posología

La dosis recomendada es de 720 mg (cuatro comprimidos gastrorresistentes de Myfortic de 180 mg o dos de 360 mg) administrados dos veces al día (dosis diaria de 1440 mg). Si los pacientes están recibiendo 2 g de micofenolato mofetilo (MFM), el tratamiento puede sustituirse por 720 mg de Myfortic dos veces al día (dosis diaria de 1440 mg).


Población general a la que se dirige el tratamiento

El tratamiento con Myfortic debe ser instituido y mantenido por especialistas en trasplantes debidamente cualificados.

En los pacientes recién trasplantados, la administración de Myfortic debe empezar en las 48 horas siguientes al trasplante.

Myfortic puede tomarse con o sin alimentos.

Poblaciones especiales

Disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes que presenten un retraso del funcionamiento del riñón trasplantado durante el periodo postoperatorio (véase el apartado FARMACOCINÉTICA). Se requiere una supervisión cuidadosa de los pacientes con disfunción renal crónica grave (velocidad de filtración glomerular <25 ml • min-1 • 1,73 m-2).

Disfunción hepática

No es preciso ajustar la dosis en los pacientes receptores de un trasplante renal que padezcan una hepatopatía parenquimatosa grave.

Pacientes pediátricos

No se han demostrado la inocuidad y la eficacia de Myfortic en los pacientes pediátricos. Se dispone de datos farmacocinéticos limitados en pacientes pediátricos receptores de trasplantes renales (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Ancianos

No es necesario ajustar la dosis en esta población.

Tratamiento durante episodios de rechazo

El rechazo del injerto renal no modifica la farmacocinética del ácido micofenólico; no es necesario reducir la dosis ni interrumpir la administración de Myfortic.

Forma de administración

Los comprimidos de Myfortic no deben triturarse para no dañar el recubrimiento gastrorresistente (véanse los apartados FARMACOLOGÍA CLÍNICA E INSTRUCCIONES DE USO Y

MANIPULACIÓN).

5 Contraindicaciones

Myfortic está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al micofenolato sódico, al ácido micofenólico, al micofenolato mofetilo o a cualquiera de los excipientes (véase el apartado DESCRIPCIÓN Y COMPOSICIÓN).


6 Advertencias y precauciones

Pacientes con deficiencias hereditarias raras de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT)

Myfortic es un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). En consecuencia, en teoría, debe evitarse en pacientes con deficiencias hereditarias raras de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT), como el síndrome de Lesch-Nyhan o de Kelley-Seegmiller.

Mujeres en edad de procrear, embarazo y lactancia

El uso de Myfortic durante el embarazo se asocia con un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. El tratamiento con Myfortic no debe iniciarse en mujeres en edad de procrear hasta obtener una prueba de embarazo negativa. Véase la información sobre el uso durante el embarazo y la necesidad de usar métodos anticonceptivos en el apartado MUJERES EN EDAD DE PROCREAR, EMBARAZO, LACTANCIA Y PACIENTES DE SEXO MASCULINO.

Myfortic no debe usarse durante la lactancia (véase el apartado MUJERES EN EDAD DE

PROCREAR, EMBARAZO, LACTANCIA Y PACIENTES DE SEXO MASCULINO).

Cáncer

En los pacientes que reciben tratamientos inmunodepresores a base de asociaciones de fármacos, entre ellos Myfortic, aumenta el riesgo de presentar linfomas y otras neoplasias malignas, en particular cutáneas (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). El riesgo parece relacionarse con la intensidad y la duración de la inmunodepresión y no con el uso de un determinado fármaco. Una recomendación general para minimizar el riesgo de cáncer de la piel es limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta llevando ropa protectora y usando un filtro solar con un factor de protección elevado.

Infecciones

Es necesario indicar a los pacientes tratados con Myfortic que deben notificar de inmediato cualquier signo de infección, hematoma inesperado, hemorragia o cualquier otra manifestación de mielodepresión.

La inmunodepresión excesiva incrementa la sensibilidad a infecciones, incluidas las infecciones oportunistas o mortales y la septicemia (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS).

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), a veces mortales, en pacientes tratados con derivados del ácido micofenólico, como el micofenolato mofetilo y el micofenolato sódico (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). Los pacientes implicados presentaban generalmente factores de riesgo de LMP, como puede ser un tratamiento inmunodepresor o una disfunción inmunitaria. Si un paciente inmunodeprimido presenta síntomas neurológicos, el médico debe considerar la LMP en el diagnóstico diferencial y consultar a un neurólogo si el estado clínico lo requiere. En los pacientes inmunodeprimidos con deterioro de la función renal, el diagnóstico diferencial debe abarcar la nefropatía asociada al poliomavirus (NAPV), especialmente aquella causada por el virus BK (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). En los pacientes que presenten LMP o NAPV debe considerarse la posibilidad de reducir la inmunodepresión total; sin embargo, dicha reducción podría poner en peligro el injerto en los pacientes trasplantados.


Discrasias sanguíneas

En los pacientes tratados con Myfortic debe vigilarse la aparición de discrasias sanguíneas (p.ej. neutrocitopenia o anemia, véase el apartado REACCIONES ADVERSAS), que pueden relacionarse con el propio AMF, con medicamentos concomitantes, con infecciones víricas o con una combinación de estas causas. Los pacientes que tomen Myfortic deben someterse a hemogramas completos semanales durante el primer mes de tratamiento, quincenales durante el segundo y el tercer meses, y mensuales durante el resto del primer año. En caso de discrasia sanguínea (p.ej. neutrocitopenia con un recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 103/µl o anemia) puede ser conveniente interrumpir o suspender la administración de Myfortic.

Se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP) en pacientes tratados simultáneamente con derivados del AMF y otros inmunodepresores (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). Se desconoce el mecanismo por el cual los derivados del AMP inducen la AEP; también se desconoce la contribución relativa de los otros inmunodepresores y sus asociaciones incluidos en el régimen inmunodepresor. No obstante, los derivados del AMF pueden provocar discrasias sanguíneas (véase arriba). En algunos casos, la AEP fue reversible al reducir la dosis del derivado del AMF o al suspenderlo. Sin embargo, la disminución de la inmunodepresión puede poner en peligro el injerto. A fin de reducir al mínimo el riesgo de rechazo del injerto, el tratamiento con Myfortic sólo debe modificarse con una supervisión apropiada.

Vacunas

Debe advertirse a los pacientes que las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con el AMF y que debe evitarse el uso de vacunas atenuadas (elaboradas con microbios vivos), véase el apartado INTERACCIONES. Antes de prescribir la vacuna antigripal, deben consultarse las directrices nacionales al respecto.

Trastornos gastrointestinales

Dado que los derivados del AMF se han asociado con una mayor incidencia de reacciones adversas digestivas, que han incluido casos infrecuentes de ulceración, hemorragia y perforación gastrointestinales, Myfortic debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades graves y activas del aparato digestivo.

Asociación con otros fármacos

Myfortic se ha asociado con los siguientes fármacos en los ensayos clínicos: globulina antitimocítica, basiliximab, ciclosporina en microemulsión y corticoesteroides. No se ha investigado la eficacia ni la seguridad de Myfortic asociado con otros inmunodepresores.

7 Reacciones Adversas

Resumen del perfil de toxicidad

A continuación figuran las reacciones adversas registradas en dos ensayos clínicos comparativos que evaluaron la seguridad de Myfortic y del micofenolato mofetilo en 423 pacientes recién trasplantados y en 322 pacientes con trasplante renal en fase de mantenimiento (aleatorizados en una proporción 1:1). La incidencia de reacciones adversas fue similar entre los tratamientos en cada población.

Las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia (≥10%) al asociar Myfortic con ciclosporina en microemulsión y corticoesteroides fueron la leucocitopenia y la diarrea.


Neoplasias malignas

El riesgo de presentar linfomas y otras neoplasias malignas, en particular de la piel, es mayor en pacientes que reciben un tratamiento inmunodepresor que asocia varios fármacos, incluido el AMF (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). En los ensayos clínicos de Myfortic se registraron las siguientes incidencias de neoplasias malignas: afección linfoproliferativa o linfoma en 2 pacientes recién trasplantados (0,9%) y en 2 pacientes con trasplante renal en fase de mantenimiento (1,3%) tratados con Myfortic durante un año; carcinoma de la piel distinto del melanoma en el 0,9% de los pacientes recién trasplantados y en el 1,8% de los pacientes con trasplante renal en fase de mantenimiento tratados con Myfortic durante un año; otros tipos de tumores malignos en el 0,5% de los pacientes recién trasplantados y en el 0,6% de los pacientes con trasplante renal en fase de mantenimiento.

Infecciones oportunistas

El riesgo de contraer infecciones oportunistas es mayor en los pacientes receptores de trasplantes, y la inmunodepresión total aumenta este riesgo (véase el apartado ADVERTENCIAS

Y PRECAUCIONES). En los ensayos clínicos comparativos, las infecciones oportunistas más frecuentes observadas durante un periodo de un año en pacientes con un trasplante renal reciente tratados con Myfortic y otros inmunodepresores fueron las infecciones por citomegalovirus (CMV), candidiasis y herpes simple. La incidencia total de infecciones por CMV (seropositividad, viremia o manifestaciones clínicas) observada en los ensayos clínicos de Myfortic fue del 21,6% en los pacientes recién trasplantados y del 1,9% en los pacientes con trasplante renal en fase de mantenimiento.

Resumen tabulado de las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos

En la Tabla 1 a continuación, las reacciones adversas se clasificaron en orden decreciente de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1000) muy raras (< 1/10 000), incluidos los casos aislados. Las reacciones adversas figuran en orden de gravedad decreciente en cada categoría de frecuencia.

Las reacciones adversas de la Tabla 7-1 mostraron una relación posible o probable con Myfortic en los dos ensayos multicéntricos de fase III comparativos, aleatorizados y de doble enmascaramiento: uno de ellos se llevó a cabo en pacientes con trasplante renal reciente y el otro en pacientes con trasplante renal en fase de mantenimiento. En ambos se administró Myfortic con una dosis de 1440 mg al día durante 12 meses junto con ciclosporina en microemulsión y corticoesteroides. Las reacciones adversas aparecen por órgano o sistema según la clasificación del diccionario MedDRA.

Tabla 7-1. Reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con Myfortic en los dos ensayos clínicos fundamentales de fase III

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes Infecciones víricas y bacterianas y micosis

Frecuentes Infecciones de las vías respiratorias superiores, neumonía

Infrecuentes Infección de heridas, septicemia*, osteomielitis*

Trastornos de la sangre y el sistema linfático

Muy frecuentes Leucocitopenia

Frecuentes Anemia, trombocitopenia

Infrecuentes Linfocele*, linfocitopenia*, neutrocitopenia*, linfadenopatía*


Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes Cefalea

Infrecuentes Temblor, insomnio*

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Frecuentes Tos

Infrecuentes Congestión pulmonar*, sibilancia*

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes Diarrea

Frecuentes Distensión abdominal, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, gastritis, heces blandas, náuseas, vómito

Infrecuentes Dolor al palpar el abdomen, pancreatitis, eructos, halitosis*, íleo*, esofagitis*, úlcera péptica*, subíleo*, hemorragia gastrointestinal, xerostomía*, ulceración en los labios*, obstrucción del conducto parotídeo*, enfermedad por reflujo gastroesofágico*, hiperplasia gingival*, peritonitis*

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

Frecuentes Cansancio, fiebre

Infrecuentes Síndrome pseudogripal, edema de las extremidades inferiores*, dolor, escalofríos*, debilidad*

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Infrecuentes Anorexia, hiperlipidemia, diabetes sacarina*, hipercolesterolemia*, hipofosfatemia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Infrecuentes Alopecia, equimosis*

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes Anomalías en las pruebas de la función hepática

Trastornos cardíacos

Infrecuentes Taquicardia, edema pulmonar*

Trastornos oculares

Infrecuentes Conjuntivitis*, vista borrosa*

Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo

Infrecuentes Lumbalgia*, calambres musculares

Neoplasias benignas y malignas

Infrecuentes Papiloma cutáneo*, carcinoma basocelular*, sarcoma de Kaposi*, trastorno linfoproliferativo, carcinoma espinocelular*

Trastornos psiquiátricos

Infrecuentes Delirios*

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes Aumento de la creatininemia

Infrecuentes Hematuria*, necrosis de los túbulos renales *, estenosis uretral

* Reacción observada en un solo paciente (de un total de 372).

Nota: Los pacientes con un trasplante renal recibieron 1440 mg diarios de Myfortic durante un año. El perfil de las reacciones adversas fue similar entre los pacientes recién trasplantados y los que se encontraban en fase de mantenimiento, aunque la incidencia tendió a ser inferior en este segundo grupo.


Reacciones adversas notificadas desde la comercialización del producto

Las siguientes reacciones adversas se han notificado desde la comercialización de Myfortic en forma de notificaciones espontáneas de casos y de casos publicados en la literatura científica. Dado que estas reacciones son comunicadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto es imposible calcular de forma fiable su frecuencia, por lo que se han clasificado en la categoría de “frecuencia desconocida”. Las reacciones adversas se enumeran por clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA, en orden de gravedad decreciente.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: el exantema se ha notificado como una reacción adversa en los ensayos clínicos posteriores a la aprobación del medicamento, desde la comercialización y en informes espontáneos.

Las siguientes reacciones adversas se consideran efectos de la clase farmacológica de los derivados del AMF

Infecciones e infestaciones: infecciones graves, a veces potencialmente mortales, que incluyen meningitis, endocarditis infecciosa, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Nefropatía asociada al poliomavirus (NAPV), especialmente aquella causada por el virus BK. Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, a veces mortales (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: neutrocitopenia, pancitopenia. Se han descrito casos de aplasia eritrocitaria pura en pacientes tratados con derivados del AMF junto con otros inmunodepresores (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Trastornos gastrointestinales: colitis, esofagitis (que pude incluir colitis y esofagitis por CMV), gastritis por CMV, pancreatitis, perforación intestinal, hemorragia gastrointestinal, úlceras gástricas, úlceras duodenales, íleo.

Población geriátrica

En general, en los ancianos es mayor el riesgo de reacciones adversas debido a la inmunodepresión. En los ensayos clínicos con Myfortic, los ancianos que recibieron Myfortic en el contexto de una politerapia inmunodepresora no mostraron un mayor riesgo de reacciones adversas que los individuos más jóvenes.

8 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones observadas por las que no se recomienda el uso concomitante

Azatioprina: no se recomienda coadministrar Myfortic con la azatioprina pues no se ha estudiado esta asociación (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Vacunas elaboradas con microbios vivos: no deben administrarse vacunas elaboradas con microbios vivos a pacientes con deficiencias inmunitarias. Puede observarse una menor respuesta de los anticuerpos a otras vacunas (véase también ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

Interacciones observadas que deben tenerse en cuenta

Aciclovir: en caso de disfunción renal pueden observarse concentraciones plasmáticas más elevadas tanto del glucurónido del ácido micofenólico (GAMF) como del aciclovir. En consecuencia, existe la posibilidad de que dos fármacos compitan por la secreción tubular, aumentando todavía más las concentraciones del GAMF y del aciclovir. Se requiere una estrecha supervisión de los pacientes que se encuentran en esta situación.


Fármacos gastroprotectores

Antiácidos a base de hidróxido de magnesio y de aluminio

La absorción del micofenolato sódico disminuye cuando se administra con antiácidos. La coadministración de Myfortic con antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y de magnesio reduce un 37% la exposición sistémica al AMF y un 25% su concentración máxima. Se recomienda cautela al coadministrar antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y de magnesio con Myfortic.

Inhibidores de la bomba de protones

En voluntarios sanos, la coadministración de 1000 mg de MFM y de 40 mg de pantoprazol dos veces al día disminuyó un 27% el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo (AUC) y un 57% la concentración plasmática máxima (Cmax) del AMF. No obstante, en el mismo estudio, no se observaron variaciones de la farmacocinética del AMF tras la coadministración de Myfortic y pantoprazol.

Ganciclovir: la adición del ganciclovir no afecta la farmacocinética del AMF ni de su glucurónido. La depuración del ganciclovir no varía en caso de una exposición terapéutica al AMF. Sin embargo, en los pacientes con disfunción renal, la coadministración de Myfortic con el ganciclovir requiere un estricto cumplimiento de la posología recomendada del ganciclovir así como una supervisión cuidadosa del paciente. Tacrolimús: en un ensayo de diseño cruzado sobre la calcineurina en pacientes con trasplante renal estable, se midieron los parámetros farmacocinéticos de Myfortic en el estado de equilibrio durante el tratamiento con Neoral® o con el tacrolimús. La media del AUC del AMF fue un 19% mayor, y la media de la Cmax cerca de un 20% menor. A la inversa, las medias del AUC y de la Cmax del glucurónido fueron un 30% más bajas con el tratamiento con el tacrolimús con respecto al tratamiento con Neoral®.

Ciclosporina A: al estudiarse en pacientes con trasplante renal estable, la administración de Myfortic en el estado de equilibrio no modificó la farmacocinética de la ciclosporina A.

Interacciones previsibles que deben tenerse en cuenta Colestiramina y fármacos que interfieren con la circulación enterohepática: dado que la colestiramina tiene la capacidad de bloquear la circulación entérica de fármacos, puede reducir la exposición sistémica al AMF. Por lo tanto, se requiere precaución al coadministrar la colestiramina o fármacos que interfieren con la circulación enterohepática porque podrían reducir la eficacia de Myfortic.

Anticonceptivos orales: los anticonceptivos orales son metabolizados por oxidación, mientras que Myfortic es metabolizado por glucuronidación. Los anticonceptivos orales normalmente no tienen un efecto clínico significativo en la farmacocinética de Myfortic. No obstante, dado que no se conoce el efecto a largo plazo de Myfortic en la farmacocinética de los anticonceptivos orales, es posible que la eficacia de estos últimos sea afectada (véase el apartado MUJERES EN EDAD DE PROCREAR, EMBARAZO, LACTANCIA Y PACIENTES DE SEXO

MASCULINO).

9 Mujeres en edad de procrear, embarazo, lactancia y pacientes de sexo masculino.

Mujeres en edad de procrear

El tratamiento con Myfortic no debe iniciarse hasta obtener una prueba de embarazo negativa.


Las mujeres en edad de procrear deben utilizar un método anticonceptivo de eficacia comprobada antes de empezar el tratamiento con Myfortic, durante el mismo, y en las seis semanas posteriores a la última dosis de Myfortic (véase el apartado INTERACCIONES).

Embarazo

El uso de Myfortic durante el embarazo se asocia con un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Aunque no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas tratadas con Myfortic, según los datos del National Transplant Pregnancy Registry (NTPR) (Registro nacional de mujeres embarazadas receptoras de un trasplante de los EE.UU.), la coadministración del micofenolato mofetilo con otros inmunodepresores durante el embarazo se asoció con una incidencia de malformaciones congénitas del 22% (4 casos en 18 bebés de madres expuestas a estos medicamentos), frente a un 4-5% de malformaciones en las pacientes receptoras de un trasplante. Las malformaciones congénitas comunicadas con el uso del micofenolato mofetilo incluyen, entre otras, anomalías del oído externo y otras anomalías faciales como labio leporino y palatosquisis, hernia diafragmática congénita, anomalías de las extremidades distales, el corazón, el esófago y el riñón. El uso del micofenolato mofetilo durante el embarazo también se asoció con un aumento del riesgo de aborto espontáneo. Dado que el MFM se convierte en AMF después de la administración oral o intravenosa, los riesgos mencionados también deben tenerse en cuenta en el caso de Myfortic. Los estudios en animales confirmaron que el AMF puede ser teratógeno (véase el apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA).

Myfortic debe usarse durante el embarazo únicamente si los beneficios potenciales superan el riesgo potencial para el feto. Debe señalarse a las pacientes que, si se embarazan, deben consultar inmediatamente a su médico.

Lactancia

No se sabe si el AMF se excreta en la leche materna humana.

Myfortic no debe usarse durante la lactancia (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

En vista de que muchos fármacos se excretan en la leche materna humana y de que es posible que los lactantes sufran reacciones adversas, debe decidirse si conviene interrumpir la lactancia durante el tratamiento y durante las 6 semanas posteriores a la suspensión del mismo, o si conviene abstenerse de usarlo, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Pacientes de sexo masculino

Se recomienda que los varones sexualmente activos usen condones durante el tratamiento y durante un periodo total de 13 semanas después de la última dosis de Myfortic, y que sus parejas femeninas utilicen un método anticonceptivo de eficacia comprobada durante el tratamiento y durante un periodo total de 13 semanas después de la última dosis de Myfortic.

10 Sobredosis

Existen datos empíricos de sobredosis deliberadas o accidentales de Myfortic, pero no todos los pacientes han presentado reacciones adversas.

En los casos de sobredosis en los que se registraron reacciones adversas, éstas correspondieron al perfil toxicológico conocido de la clase farmacológica. En consecuencia, una sobredosis de Myfortic podría dar lugar a una depresión excesiva del sistema inmunitario,


aumentando la sensibilidad a infecciones como infecciones oportunistas, infecciones mortales y septicemia. Si ocurren discrasias sanguíneas (p.ej. neutrocitopenia con un recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 103/µl o anemia), puede ser apropiado interrumpir o suspender definitivamente la administración de Myfortic (véanse los apartados ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES Y REACCIONES ADVERSAS).

Aunque puede recurrirse a la diálisis para eliminar el metabolito inactivo (glucurónido del ácido micofenólico), no será posible eliminar cantidades clínicamente significativas del principio activo (AMF) porque se une considerablemente a las proteínas plasmáticas (97%). Los quelantes de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden reducir la exposición sistémica al AMF porque interfieren con la circulación enterohepática del AMF.

11 Farmacología Clínica

Código ATC

Grupo farmacoterapéutico: inmunodepresor, código ATC: L04 A A06

Mecanismo de acción

El MPA inhibe con mayor intensidad la proliferación de los linfocitos T y B que la de otras células porque, a diferencia de otros tipos celulares que pueden utilizar vías de recuperación de purinas [24,25], los linfocitos dependen esencialmente de la síntesis de novo de purinas para proliferar. Por lo tanto, el modo de acción es complementario del de los anticalcineurínicos, que interfieren la transcripción de citocinas y los linfocitos T en reposo [26,27].

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El micofenolato sódico se absorbe considerablemente tras la administración oral. Las concentraciones máximas de AMF se alcanzan en aproximadamente 1,5 a 2 horas gracias a la película de recubrimiento gastrorresistente. Los estudios in vitro han demostrado que la formulación gastrorresistente de Myfortic impide la liberación del AMF en un medio ácido como el estómago.

En pacientes con un trasplante renal estable que recibían un tratamiento inmunodepresor con ciclosporina en microemulsión, la absorción gastrointestinal del AMF fue del 93% y la biodisponibilidad absoluta del 72%. La farmacocinética de Myfortic fue proporcional a la dosis y lineal en el intervalo de dosis estudiado de 180 a 2160 mg. Con respecto a pacientes en ayunas, la administración de 720 mg de Myfortic con una comida rica en grasas (55 g de grasas, 1000 calorías) no modificó la exposición sistémica al AMF (AUC), que es el parámetro farmacocinético de mayor interés en relación con la eficacia. No obstante, se observó una disminución del 33% de la concentración máxima (Cmax) del AMF.

Distribución

El volumen de distribución del AMF en el estado de equilibrio es de 50 litros. Tanto el AMF como su glucurónido se unen extensamente a las proteínas (97% y 82%, respectivamente). La concentración de AMF libre puede aumentar ante afecciones que implican menos sitios de unión a las proteínas (uremia, insuficiencia hepática, hipoalbuminemia, coadministración de fármacos con un alto grado de unión a las proteínas), y esto puede elevar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con el AMF.


Biotransformación / metabolismo

La semivida del AMF es de 11,7 horas y su depuración de 8,6 l/h. El AMF es metabolizado fundamentalmente por la glucuroniltransferasa, convirtiéndolo en el glucurónido fenólico del AMF (GAMF), que es el metabolito predominante del AMF pero que carece de actividad biológica. En pacientes con un trasplante renal estable que recibían un tratamiento inmunodepresor con ciclosporina en microemulsión, aproximadamente el 28% de la dosis oral de Myfortic fue transformada en GAMF por metabolismo presistémico. La semivida del GAMF es más prolongada que la del AMF (15,7 horas aproximadamente) y su depuración es de 0,45 litros/hora.

Eliminación

Aunque la cantidad de AMF presente en la orina es insignificante (<1,0%), la mayor parte se elimina por vía renal en forma del glucurónido. El GAMF secretado en la bilis es desconjugado por la flora intestinal, lo que permite la reabsorción del AMF resultante de la desconjugación. Aproximadamente 6 u 8 horas después de administrar Myfortic se detecta un segundo pico de las concentraciones de AMF, que concuerda con la reabsorción del AMF desconjugado.

Farmacocinética en pacientes con trasplante renal que reciben un tratamiento inmunodepresor con ciclosporina en microemulsión

La Tabla 11-1 a continuación presenta las medias de los parámetros farmacocinéticos del AMF tras la administración de Myfortic. La farmacocinética tras dosis únicas permite predecir la farmacocinética tras dosis múltiples y dosis crónicas. Al inicio del periodo postoperatorio, las medias del AUC y de la Cmax del AMF fueron de aproximadamente el 50% de los valores determinados seis meses después del trasplante.

Tabla 11-1 Media (DE) de los parámetros farmacocinéticos del AMF tras la administración oral de Myfortic a pacientes con trasplante renal que recibían un tratamiento inmunodepresor con ciclosporina en microemulsión

Adultos Dosis única n = 24

Dosis (oral) Tmax (h)

Cmax (µg/ml)

AUC0-∞ (µg*h/ml)

720 mg 2 26,1 (12,0) 66,5 (22,6)

Adultos Dosis múltiples x 6 días Dos veces al día n=12


Cmax (µg/ml)

AUC0-12 (µg*h/ml)

720 mg 2 37,0 (13,3) 67,9 (20,3)

Adultos Dosis múltiples x 28 días Dos veces al día n = 36


Cmax (µg/ml)

AUC0-12 (µg*h/ml)

720 mg 2,5 31,2 (18,1) 71,2 (26,3)

Adultos Dosis múltiples, crónicas Dos veces al día (estudio ERL B301) n=48

Dosis Tmax (h)

Cmax (µg/ml)

AUC0-12 (µg*h/ml)


14 días después del trasplante

720 mg

2 13,9 (8,6) 29,1 (10,4)

3 meses después del trasplante

720 mg

2 24,6 (13,2) 50,7 (17,3)

6 meses después del trasplante

720 mg

2 23,0 (10,1) 55,7 (14,6)

Pacientes pediátricos Dosis única n=10

Dosis Tmax (h)

Cmax

(µg/ml) AUC0-∞ (µg*h/ml)

450 mg/m2 2-2,5 31,9 (18,2) 76,2 (25,2)

Poblaciones especiales

Disfunción renal

La farmacocinética del AMF es independiente del grado de disfunción renal, desde una función normal hasta la insuficiencia renal absoluta. No obstante, la exposición al GAMF aumenta en función del grado de disfunción renal. La exposición al GAMF es aproximadamente 8 veces mayor en presencia de anuria. La hemodiálisis no afecta la depuración del AMF ni del GAMF. La concentración de AMF libre también puede aumentar de manera significativa en caso de insuficiencia renal, probablemente debido a la disminución de la unión del AMF a las proteínas plasmáticas ante concentraciones sanguíneas elevadas de urea.

Disfunción hepática

En voluntarios con cirrosis alcohólica, la hepatopatía parenquimatosa casi no afectó los procesos de glucuronidación hepática del AMF. Los efectos de la afección hepática en este proceso dependen probablemente de la enfermedad específica. Sin embargo, si predominan las lesiones biliares, como en la cirrosis biliar primaria, el efecto puede ser distinto.

Pacientes pediátricos

No se han establecido la inocuidad y la eficacia en niños. Son escasos los datos sobre el uso de Myfortic en niños. La tabla anterior muestra las medias (DE) de los parámetros farmacocinéticos del AMF en pacientes pediátricos con un trasplante renal estable que recibían un tratamiento inmunodepresor con ciclosporina en microemulsión. Con respecto a adultos con trasplante renal, estos pacientes pediátricos mostraron una mayor variabilidad del AUC y de la Cmax del AMF. Con esta dosis, el AUC media del AMF fue superior a la normalmente medida en adultos tratados con 720 mg de Myfortic. La depuración aparente media del AMF fue de aproximadamente 7,7 l/h. Se calcula que una dosis de Myfortic entre 200 y 300 mg/m2 producirá un AUC del AMF de 30 a 50 µg.h/ml.

Sexo

La farmacocinética de Myfortic no presenta diferencias de importancia clínica entre varones y mujeres.

Pacientes de edad avanzada

Según datos preliminares, la exposición al AMF no varía de manera clínicamente significativa en función de la edad.


Grupos étnicos / raza

Tras la administración de una dosis única de 720 mg de Myfortic a 18 voluntarios sanos japoneses o de raza blanca, la exposición (AUCinf) al AMF y al MPAG fue un 15% y un 22% menor en los japoneses que en los sujetos de raza blanca. Las concentraciones máximas (Cmax) del MPAG fueron similares entre las dos poblaciones, aunque la Cmax del AMF fue un 9,6% mayor en los japoneses. Estos resultados no indican ninguna diferencia de importancia clínica.

12 Estudios Clínicos

La aprobación de Myfortic (AMF) en adultos se basó en los resultados de dos estudios fundamentales multicéntricos, aleatorizados y de doble enmascaramiento, en los que se utilizó el producto comercializado Cellcept (MFM) como fármaco de referencia. Ambos estudios demostraron que el AMF era comparable al MFM en cuanto a eficacia y seguridad. El primer estudio, que incluyó a 423 adultos con un trasplante renal reciente (ERL B301), reveló que la eficacia del AMF era equivalente a la del MFM, y que su perfil toxicológico era comparable. El segundo estudio en 322 pacientes con trasplante renal en fase de mantenimiento (ERL B302) indicó que los pacientes que recibían un tratamiento inmunodepresor de mantenimiento con el MFM podían sustituirlo sin riesgo por el tratamiento con el AMF sin menoscabo de la eficacia.

Adultos con trasplante renal reciente (estudio ERL B301)

Este estudio aleatorizado, de doble enmascaramiento y doble placebo (ERL B301) incluyó a 423 pacientes recién trasplantados (AMF=213, MFM=210) de 18 a 75 años. Su objetivo era evaluar de manera prospectiva la equivalencia terapéutica del AMF y del MFM, calculando la incidencia de ineficacia (es decir, rechazo agudo comprobado con biopsia RACB, pérdida del injerto, muerte o pérdida de vista del paciente durante el seguimiento) en los primeros 6 meses de tratamiento (variable principal), así como la incidencia de muerte, pérdida del injerto o pérdida de vista del paciente después de 12 meses (covariable principal).

Los pacientes recibieron 1,44 g diarios de AMF o bien 2 g diarios de MFM en las 48 horas siguientes al trasplante durante un periodo de 12 meses, asociados con ciclosporina y corticoesteroides. El 39,4% y el 42,9% de los pacientes de los grupos tratados con el AMF y el MFM, respectivamente, recibieron un tratamiento de inducción con anticuerpos.

La equivalencia terapéutica se demostró basándose en la incidencia de ineficacia a los 6 meses (del 25,8% con el AMF frente al 26,2% con el MFM; IC del 95%: [-8,7, +8,0]). Después de 12 meses, la incidencia de RACB, pérdida del injerto o muerte fue del 26,3% con el AMF y del 28,1% con el MFM, y la incidencia de RACB solo del 22,5% y el 24,3%, respectivamente. Entre los pacientes con RACB, la incidencia de rechazo agudo grave fue del 2,1% con el AMF y del 9,8% con el MFM (p =ns).

Tabla 12-1 Análisis de la variable principal de eficacia y de sus componentes después de 6 y 12 meses (estudio ERL B301)

AMF 1,44 g/día (n = 213)

MFM 2 g/día

(n = 210)

IC del 95% AMF-MFM

Después de 6 meses n (%) n (%)

Rechazo agudo comprobado con biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida de vista del paciente durante

55 (25,8) 55 (26,2) (-8,7, 8,0)


AMF 1,44 g/día (n = 213)

MFM 2 g/día

(n = 210)

IC del 95% AMF-MFM

el seguimiento

Episodio de rechazo agudo comprobado con biopsia

46 (21,6) 48 (22,9) (-9,2, 6,7)

Pérdida del injerto o muerte 8 (3,8) 11 (5,2) (-5,4, 2,5)

Pérdida del injerto 7 (3,3) 9 (4,3) (-4,6, 2,6)

Muerte 1 (0,5) 2 (1,0)

Pérdida de vista del paciente durante el seguimiento*

3 (1,4) 0

Después de 12 meses

Rechazo agudo comprobado con biopsia (RACB), pérdida del injerto, muerte o pérdida de vista del paciente durante el seguimiento

60 (28,2) 59 ( 28,1) (-8,5, 8,6)

Episodio de rechazo agudo comprobado con biopsia

48 (22,5) 51 (24,3) (-9,8, 6,3)

Pérdida del injerto o muerte 10 (4,7) 14 (6,7) (-6,4, 2,4)

Pérdida del injerto 8 (3,8) 9 (4,3) (-4,3, 3,2)

Muerte 2 (0,9) 5 (2,4)


5 (2,3) 0

* “Pérdida de vista del paciente durante el seguimiento”: pacientes que se perdieron de vista pero que no habían presentado un rechazo agudo comprobado con biopsia, una pérdida del injerto ni habían muerto. Se cumplieron los criterios de equivalencia terapéutica ya que el IC del 95% de la diferencia de incidencia de la variable principal (RACB, pérdida del injerto, muerte o pérdida de vista del paciente a los 6 meses) estuvo incluido totalmente en el intervalo (-12%, 12%).

Los perfiles toxicológicos y hematológicos generales fueron similares entre los dos grupos. La incidencia de reacciones adversas posiblemente relacionadas con el medicamento fue del 51,1% en el grupo del AMF y del 60,5% en el del MFM. No se observó ninguna diferencia en la incidencia total de infección. La incidencia total de infecciones graves fue del 22,1% en el grupo del AMF y del 27,1% en el del MFM. La incidencia de neumonía grave fue inferior en el grupo del AMF (0,5% frente al 4,3%, p =0,01). No hubo diferencias en la incidencia total de reacciones adversas gastrointestinales (80,8% con el AMF frente al 80% con el MFM, p =ns).

Adultos con trasplante renal en fase de mantenimiento (estudio ERL B302)

El estudio sobre la fase de mantenimiento se realizó en 322 pacientes (AMF=159, MFM=163) entre 18 y 75 años, con un trasplante renal de al menos 6 meses, que habían estado recibiendo 2 g diarios de MFM asociado con ciclosporina y con corticoesteroides (o sin ellos) durante al menos 4 semanas antes de ingresar en el estudio. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 al tratamiento con el AMF (1,44 g diarios) o con el MFM (2 g diarios) durante un periodo de 12 meses. La variable de eficacia fue la incidencia de ineficacia (RACB, pérdida del injerto o muerte) después de 6 y 12 meses.

Después de 12 meses se observaron porcentajes similares de ineficacia en ambos grupos (AMF: 2,5%; MFM: 6,1%; p =ns), de rechazo agudo confirmado con biopsia (AMF: 1,3%; MFM: 3,1%; p =ns) y rechazo crónico confirmado con biopsia (AMF: 3,8%; MFM: 4,9%; p =ns).


Tabla 12-2 Variables secundarias de eficacia (estudio ERL B302)

Myfortic 1.44 g/día (n = 159)

MFM 2 g/día

(n = 163)

(IC del 95% ) Myfortic-MFM

Después de 6 meses n (%) n (%)

Episodio de rechazo agudo comprobado con biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida de vista del paciente durante el seguimiento

6 (3,8) 10 (6,1) (-7,1, 2,4)

Episodio de rechazo agudo comprobado con biopsia, rechazo crónico comprobado con biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida de vista del paciente durante el seguimiento

9 (5,7) 11 (6,7) (-6,4, 4,2)

Rechazo agudo 2 (1,3) 3 (1,8) (-10,9, 5,5)

Rechazo agudo comprobado con biopsia 2 (1,3) 2 (1,2) -

Rechazo crónico comprobado con biopsia 4 (2,5) 4 (2,5) -


4 ( 2,5) 6 (3,7) -

Pérdida del injerto o muerte 0 2 (1,2) -

Después de 12 meses n (%) n =110

n (%) n = 113

-

Episodio de rechazo agudo comprobado con biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida de vista del paciente durante el seguimiento

10 (9,1) 14 (12,4) -

Episodio de rechazo agudo comprobado con biopsia, rechazo crónico comprobado con biopsia, pérdida del injerto, muerte o pérdida de vista del paciente durante el seguimiento

13 (11,8) 15 (13,3) -


7 (6,4) 8 (7,1)

Pérdida del injerto o muerte 1 (0,9) 4 (3,5)

* “Pérdida de vista del paciente durante el seguimiento”: pacientes que se perdieron de vista pero que no habían presentado un rechazo agudo comprobado con biopsia, una pérdida del injerto ni habían fallecido.

El estudio sobre la fase de mantenimiento también demostró un perfil de toxicidad global similar, excepto por la incidencia de infecciones graves (del 8,8% con el AMF frente al 16% con el MFM; p<0,05). La incidencia total de infecciones fue del 59% en cada grupo. Hubo menos casos de neumonía en el grupo del AMF (1,9%) que en el grupo del MFM (4,9%), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Fue similar la incidencia total de reacciones adversas gastrointestinales (69,2% frente al 61,8% con el AMF y el MFM, respectivamente), aunque la incidencia numérica de “Total de RA gastrointestinales” fue mayor en los pacientes tratados con el AMF durante un periodo de hasta 12 meses (incidencia del 29,6% frente al 24,5% en el 12º mes), y la gravedad gastrointestinal tendió a aumentar menos entre los pacientes tratados con el AMF.

13 Datos sobre toxicidad preclínica

Poder cancerígeno, poder mutágeno y trastornos de la fecundidad

En un estudio de carcinogenia de 104 semanas realizado en ratas, el micofenolato sódico administrado por vía oral con dosis diarias de hasta 9 mg/kg no resultó cancerígeno. La mayor dosis estudiada produjo una exposición sistémica aproximadamente 0,6 a 1,2 veces superior a


la observada en pacientes con trasplante renal tratados con la dosis recomendada de 1,44 g/día. Un estudio paralelo realizado con el micofenolato mofetilo en ratas arrojó resultados similares. El micofenolato sódico administrado por vía oral con dosis diarias de hasta 200 mg/kg no resultó cancerígeno en la prueba de carcinogenia de 26 semanas que se realizó en un modelo de ratón transgénico P53 (heterocigoto). La mayor dosis estudiada fue de 200 mg/kg y dio lugar a una exposición sistémica unas 5 veces mayor que la observada en pacientes con trasplante renal (1,44 g/día).

El poder genotóxico del micofenolato sódico se determinó en cinco ensayos. El AMF resultó genotóxico en el ensayo de mutación del gen de la timidina-cinasa en células de linfoma de ratón, en el ensayo de micronúcleos en células V79 de hámster chino y en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. El micofenolato sódico no fue genotóxico en el ensayo de mutaciones bacterianas ni en el ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. La dosis mínima que ejerció efectos genotóxicos en los micronúcleos de la médula ósea del ratón produjo una exposición sistémica (AUC o Cmax) aproximadamente tres veces superior a la observada en pacientes con trasplante renal que habían recibido la dosis clínica estudiada de 1,44 g diarios de Myfortic. Es probable que la actividad mutágena observada se debiera a un cambio de la abundancia relativa de nucleótidos en la reserva celular utilizada para la síntesis del ADN.

Con dosis orales de hasta 40 mg/kg/día, el micofenolato sódico no afectó la fecundidad de ratas macho. La exposición sistémica que se logra con esta dosis es cerca de 9 veces mayor que la exposición clínica alcanzada con la dosis clínica estudiada de 1,44 g de Myfortic al día. No se observaron efectos en la fecundidad de las hembras con dosis de hasta 20 mg/kg, con la que ya se había observado toxicidad materna y embrionaria.

Toxicidad y farmacología en animales

Los sistemas hematopoyético y linfático fueron los más afectados en los estudios de toxicología del micofenolato sódico en ratas y ratones. Se determinó que la anemia aplásica regenerativa era la toxicidad que limitaba la dosis en los roedores expuestos al AMF. La evaluación de los mielogramas mostró una disminución importante de las células eritroides (eritroblastos y normoblastos policromáticos), hipertrofia del bazo en función de la dosis y aumento de la hematopoyesis extramedular. Estos efectos se observaron con una exposición sistémica equivalente o inferior a la exposición clínica alcanzada con la dosis recomendada de 1,44 g/día de Myfortic en pacientes con trasplante renal.

El perfil de toxicidad preclínico del micofenolato sódico parece coincidir con los acontecimientos adversos observados en los seres humanos expuestos al AMF, que ahora constituyen datos de toxicidad más pertinentes para la población de pacientes (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Dosis orales únicas de AMF son moderadamente bien toleradas por la rata (DL50 entre 350 mg/kg y 700 mg/kg), bien toleradas por el ratón y el mono (DL50 de más de 1000 mg/kg), y extremadamente bien toleradas por el conejo (DL50 de más de 6000 mg/kg).

En un estudio teratológico del micofenolato sódico en ratas en el que se administraron dosis de tan solo 1 mg/kg, se observaron malformaciones en las crías que incluyeron anoftalmia, exencefalia y hernia umbilical. Con esta dosis, la exposición sistémica representa unas 0,05 veces la exposición clínica alcanzada con la dosis de 1,44 g diarios de Myfortic (véase el apartado MUJERES EN EDAD DE PROCREAR, EMBARAZO, LACTANCIA Y PACIENTES DE SEXO

MASCULINO). En un ensayo sobre el desarrollo prenatal y posnatal en ratas, el ácido


micofenólico (en forma de sal sódica) provocó retrasos del desarrollo (reflejo pupilar anormal en las hembras y separación prepucial en los machos) con la dosis más elevada de 3 mg/kg.

14 Datos farmacéuticos

Incompatibilidades

No procede.

Precauciones especiales de conservación

No debe conservarse por arriba de los 30 °C.

Los comprimidos gastrorresistentes de Myfortic (180 ó 360 mg) deben protegerse de la humedad.

Conserve este medicamento en su envase y caja originales.

La información puede diferir en algunos países.

Myfortic debe conservarse fuera de la vista y del alcance de los niños.

Instrucciones de uso y manipulación, y eliminación (si procede).

Los comprimidos de Myfortic no deben triturarse para no dañar el recubrimiento gastrorresistente (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN Y FARMACOLOGÍA

CLÍNICA).

Se ha comprobado que el micofenolato sódico es teratógeno (véase el apartado MUJERES EN

EDAD DE PROCREAR, EMBARAZO, LACTANCIA Y PACIENTES DE SEXO MASCULINO). Si se llegaran a triturar por algún motivo los comprimidos de Myfortic, evítese la inhalación del polvo o el contacto directo con la piel o las mucosas.

Precauciones especiales para su desecho.

Cualquier producto no utilizado o resto de producto debe eliminarse de acuerdo con las exigencias locales.


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Nuevas citas bibliográficas añadidas a la BPI modificada el 5 de junio de 2007

77 [Marrast AC (2007)] Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS) – Section 4.8 Undesirable effects. Section 6.6 Instructions for use and handling. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 26-Apr-07

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Nueva cita bibliográfica añadida a la BPI modificada el 15 de mayo de 2008

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Nueva cita bibliográfica añadida a la BPI modificada el 14 de julio de 2009

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Nueva cita bibliográfica añadida a la CDS modificada el 18 de julio de 2011.

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88 [Barve Avantika] 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Clinical Pharmacology, special populations Novartis. 05-Jul-11

89 [Krieger Nancy] 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Creation of section 12 Clinical studies Novartis. 05-Jul-11

90 [Hermann Viktoria] 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Women of childbearing potential and pregnancy. Novartis. 05-Jul-11

91 [Hermann Viktoria] 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Update of safety sections. Novartis. 05-Jul-11

92 [FSR_10352_DAT_C] Myfortic. 360 mg Film-coated tablet. Follow-up stability report: data tables. Novartis. 07-Jun-11

CDS-Myfortic 18-07-11 sp clean · 2014-12-22 · donde este documento de Novartis refleja la...

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