INFLAMACIÓN Y CICATRIZACIÓN

Sánchez Cardel Alfonso

Introducción

• La inflamación es una respuesta protectora que elimina la causa inicial de la lesión celular, así como las células y tejidos necróticos resultantes de esa lesión.

• Esto se logra mediante la dilución, destrucción y neutralización de los agentes perjudiciales.

Respuesta Inflamatoria

• La inflamación es una reacción del tejido vascularizado a la lesión local, es resultado de una respuesta inmunitaria frente a microorganismos infecciosos.

• Entre las otras causas de inflamación figuran los traumatismos, cirugía, sustancias químicas, calor, frío extremo y el daño isquémico.

Inflamación Aguda

• Es una respuesta temprana a la lesión.

• Es inespecífica y puede ser inducida por cualquier lesión de corta duración.

• Características:

I. Dura poco

II. Aparece antes de que se establezca la respuesta inmunitaria

III. Esta destinada a eliminar el agente agresor

IV. Limita la magnitud del daño tisular.

Signos Cardinales

• Estos signos son:

I. Rubor (enrojecimiento)

II. Tumor (Tumefacción)

III. Calor

IV. Dolor

**En el siglo II dC el médico griego galeno agregó un quinto signo que era functio laesa (pérdida de función).

• Las manifestaciones que pueden aparecer durante un episodio de inflamación aguda se conocen como respuesta de fase aguda.

• Incluye dos componentes principales:

1. Etapa Vascular

2. Etapa Celular

Etapa Vascular• Los cambios vasculares comienzan casi inmediatamente

después de la lesión y se manifiestan:

I. Constricción momentánea de los vasos sanguíneos de pequeño calibre presentes en el área.

II. Seguida de una vasodilatación de las arteriolas y vénulas que irrigan la zona.

III. El área se congestiona y causa el rubor.

IV. Aumento de la permeabilidad capilar que causa la tumefacción, dolor y deterioro de la función.

• De acuerdo con la gravedad de la lesión los cambios vasculares que aparecen con la inflamación siguen uno de 3 patrones de respuesta.

1. Respuesta transitoria inmediata que se desarrolla con las lesiones menores

2. Respuesta sostenida inmediata que aparece con lesiones más graves, continua durante varios días y lesiona los vasos presentes en el área

3. Respuesta hemodinámica retrasada que incluye un aumento de la permeabilidad capilar que aparece de 4 a 24 horas después de la lesión.

Etapa Celular

• Se caracteriza por la movilización de los glóbulos blancos fagocíticos hacia el área de lesión.

• Participan dos tipos de leucocitos:

1. Granulocitos

2. Monocitos

Granulocitos• Son todas las células fagocíticas y se las identifica por

sus gránulos citoplasmáticos.

• Estos son esféricos y tienen núcleos multilobulares característicos.

• Los granulocitos se dividen en 3 tipos según las características tintoriales de los gránulos quedando divididos en:

I. Neutrófilos

II. Basófilos

III. Eosinófilos

Neutrófilos• Las neutrófilos constituyen el 55 – 65% del número total

de los glóbulos blancos.

• Tienen núcleos que se dividen en 3 a 5 lóbulos, por ello se denominan leucocitos polimorfonucleares

• Miden 12µm de diámetro, poseen un núcleo de 2-4 lóbulos unidos por finas hebras de material nuclear.

• Los lóbulos y sus hebras de conexión cambian de forma y posición e incluso de cantidad.

• Los neutrófilos tienen 3 tipos de gránulos:

I. Gránulos específicos: contienen enzimas como la colágenasa del tipo IV, activadores del complemento y otros agentes bacteriostáticos y bactericidas.

II. Gránulos azurófilos: aparecen en todos los granulocitos, contienen mieloperoxidasa que es un bactericida muy potente.

III. Granulos terciarios: son de dos tipos unos contienen fosfatasas y otros metaloproteinasas que según se cree facilitan la migración del neutrófilo a través del tejido conjuntivo.

• Por lo general se encuentran en la lesión después de 90 minutos de haberse producido esta.

• Los recuentos de neutrófilos suelen aumentar durante el proceso inflamatorio, en especial ante bacterias.

• Tienen una vida media de 10 horas.

• Cuando existe una demanda excesiva de fagocitos se liberan formas inmaduras de neutrófilos denominadas bandas o en cayado.

Eosinófilos• Constituyen el 1-3% del numero total del glóbulos blancos

y aumentan de cantidad durante las reacciones alérgicas y las infecciones parasitarias.

• Los Eosinófilos utilizan marcadores de superficie para adherirse al parasito y entonces liberan sus enzimas hidrolíticas.

• El citoplasma contiene dos tipos de gránulos: gránulos específicos y gránulos azurófilos.

• Los gránulos específicos: contienen un cuerpo cristaloide, contienen 4 proteínas principales:

I. Proteína básica mayor (MBP)

II. Proteína catiónica de Eosinófilo (ECP)

III. Peroxidasa del Eosinófilo (EPO)

IV. Neurotóxina derivada del Eosinófilo (EDN)

MBP, ECP y la EPO ejercen un efecto citotóxico sobre los protozoos y los helmintos parásitos.

La EDN causa una disfunción del sistema nervioso en los organismos parásitos.

• Gránulos azurófilos: son lisosomas y contienen una variedad de las hidrolasas acidas lisosómicas y enzimas hidrolíticas que actúan en la destrucción de los parásitos y en la hidrolisis de los complejos antígeno-anticuerpo fagocitados por el Eosinófilo.

Basófilos

• Constituyen solo alrededor del 0,3- 0,55 de los glóbulos blancos.

• Los gránulos en los basófilos contienen heparina e histamina.

• Participan en respuestas alérgicas y el estrés.• Los orgánulos típicos son escasos.

• La membrana del basófilo posee abundantes receptores de Fc para los anticuerpos de inmunoglobulina E.

• Además expresa la proteína CD40I, esta interacciones con un receptor de linfocito B, lo que da como resultado el aumento de la sintesis de IgE.

El citoplasma contiene dos tipos de gránulos:

• Gránulos específicos: contienen sustancias como heparina, histamina, heparán sulfato y leucotrienos.

• Gránulos inespecíficos (azurófilos): son los lisosomas de los basófilos y contienen varias sustancias de las hidrolasas ácidas lisosómicas.

Monocitos y macrófagos• Son los glóbulos blancos más grandes y constituyen entre

el 3 y el 8% del recuento total de leucocitos.

• La vida media de los monocitos circundante es de alrededor de 1-3 días.

• Son denominados macrófagos cuando ingresan a los tejidos.

• Engloban materiales extraños mas grandes y en mayor cantidad que los neutrófilos

• Desempeñan un papel importante en la inflamación crónica y también participan en la repuesta inmunitaria mediante la activación de los linfocitos y la presentación del antígeno a los linfocitos T.

• En el transcurso de 24 horas las células mononucleares llegan al sitio inflamatorio y a las 48 horas los monocitos y los macrófagos son los tipos celulares predominantes.

• También migran a los tejidos linfáticos locales para comenzar la inmunidad específica.

Respuesta de los leucocitos

• Secuencia de acontecimientos:

1) Marginación

2) Migración

3) Quimiotaxis

4) Fagocitosis

Durante los pasos tempranos de la respuesta inflamatoria los líquidos abandonan los capilares aumentando así la viscosidad de la sangre.

La liberación de mediadores químicos y citocinas afectan las células endoteliales capilares y determina que los leucocitos aumenten la expresión de moléculas de adherencia, cuando esto sucede, la migración de los leucocitos se retrasa y comienza su marginación.

Migración: mecanismo por el cual los leucocitos emiten seudópodos, atraviesan las paredes capilares mediante un movimiento ameboide y luego llegan al interior de los espacios tisulares.

Después vagan a través del tejido guiados por las citocinas secretadas, los detritos bacterianos y celulares y las fracciones del complemento, proceso denominado quimiotaxis.

• Los neutrófilos y macrófagos internalizan y degradan las bacterias y los detritos celulares en un proceso denominado fagocitosis, comprende 3 pasos:

1. Opsonización más adherencia

2. Internalización

3. Destrucción intracelular

La mayor fijación de un antígeno debido al anticuerpo o al complemento se denomina Opsonización.

Mediadores Inflamatorios• Pueden ser clasificados deacuerdo a su función:

1. Aquellos que poseen propiedades vasoactivas y causan contracción del músculo liso como la histamina, las prostaglandinas, los leucotrienos y el factor activador de las plaquetas.

2. Factores quimiotácticos como los fragmentos del complemento y las citocinas.

3. Proteasas plasmáticas que pueden activar el complemento y los componentes del sistema de la coagulación.

4. Moléculas y citocinas reactivas liberadas por los leucocitos que cuando son secretadas en el ambiente extracelular pueden dañar el tejido circundante.

Histamina

• Se encuentra distribuida ampliamente por el cuerpo.

• Se encuentra presente en una concentración elevada en las plaquetas y los basófilos circulantes.

• Es liberada por los mastocitos en respuesta a una variedad de estímulos que incluyen: traumatismos y reacciones inmunitarias en las que participan anticuerpos IgE.

• Causa dilatación y aumento de la permeabilidad capilar.

Proteasas plasmáticas

• Consisten en:

I. Cininas

II. Proteínas activadoras

III. Factores de la coagulación

La bradicinina causa un aumento de la permeabilidad capilar y dolor.

El sistema de coagulación contribuye a la fase vascular de la inflamación a través de fibrinopéptidos que se forman durante los pasos finales del proceso de la coagulación.

• El sistema del complemento contribuye a la respuesta inflamatoria principalmente por 3 mecanismos:

1. Causan vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular

2. Estimulan la activación, adherencia y la quimiotaxis de los leucocitos

3. Aumentan la fagocitosis

Metabolitos del Ácido Araquidónico

• La liberación del ácido araquidónico desencadena la producción de prostaglandinas, leucotrienos y mediadores de la inflamación.

• Sintesis de mediadores se consigue por dos vías:

I. Vía de la Ciclooxigenasa (Prostaglandinas)

II. Vía de la Lipoxigenasa (Leucotrienos)

PGE1 y PGE2 inducen la inflamación y potencian los efectos de la Histamina.

Tromboxano A2 promueve la agregación plaquetaria y la vasoconstricción.

• Los leucotrienos afectan la permeabilidad de las vénulas poscapilares, las propiedades de adherencia de las células endoteliales y la quimiotaxis y la extravasación de los granulocitos.

• Citocinas: son productos polipeptídicos que modulan la función de colonias que dirigen el crecimiento de las células precursoras medulares inmaduras y las Interleucinas (IL), los interferones (IFN) y el factor de necrosis tumoral (TNF).

Inflamación Crónica

• Es de una duración que va desde semanas hasta años.

• Puede desarrollarse como resultado de un proceso inflamatorio agudo recurrente o progresivo.

• Existe una infiltración de células mononucleares y linfocitos en ligar de neutrófilos.

• Existe la proliferación de fibroblastos en lugar de exudado.

• Existe un amplio peligro de cicatrización y deformidad.

• Los agentes que inducen la inflamación crónica son sustancias irritantes persistentes de baja intensidad:

I. Cuerpos extraños

II. Talco

III. Sílice

IV. Asbesto

V. Material de sutura quirúrgica

Los patrones de inflamación crónica son:

1. Inflamación crónica inespecífica

2. Inflamación granulomatosa

Inflamación Inespecífica

• Implica una acumulación difusa de macrófagos y linfocitos en el sitio de la lesión.

• La quimiotaxis continua causa infiltración de macrófagos en el lugar lesionado donde se acumulan debido a la supervivencia prolongada y la inmovilización.

• Conduce a la proliferación de fibroblastos, con la formación de una cicatriz que reemplaza el tejido conectivo funcional.

Inflamación Granulomatosa• Granuloma: es una lesión de 1-2 mm en la que hay un conglomerado de

macrófagos rodeados por linfocitos.

• La inflamación granulomatosa se asocia con cuerpos extraños como astillas, suturas, sílice, asbesto y microorganismos.

• Las células epiteloides presentes en la inflamación granulomatosa pueden agruparse en una masa o coalescer para formar una célula gigante multinucleada que intenta rodear el cuerpo extraño.

• Una membrana densa de tejido conectivo encapsula la lesión y la aísla.

Manifestaciones locales de la Inflamación

• La respuesta inflamatoria aguda se caracteriza por exudados, que varían deacuerdo al líquido, las proteínas plasmáticas y el recuento celular.

• Exudado seroso: líquidos acuosos con bajo contenido de proteínas que resultan del plasma que ingresa al sitio inflamado.

• Exudado hemorrágico: se forma cuando hay una lesión tisular intensa que causa daño en los vasos sanguíneos o cuando existe una fuga importante de eritrocitos desde los capilares.

• Exudado fibrinoso: contiene grandes cantidades de fibrinógeno y forman una malla espesa y pegajosa muy parecida a las fibras de un coágulo de sangre.

• Exudado purulento: contiene pus, que son glóbulos rojos desintegrados, proteínas y detritos tisulares.

• Un absceso es un área localizada inflamación que contiene un exudado purulento.

• Las abscesos tienen un núcleo central necrótico que contiene exudados purulentos rodeados por una capa de neutrófilos.

Manifestaciones Sistémicas de la Inflamación

• Las manifestaciones mas importantes son las de la fase aguda, las alteraciones del recuento de leucocitos y la fiebre.

• La sepsis o la respuesta inflamatoria sistémica representa una de las manifestaciones sistémicas graves de la inflamación.

Respuesta de la fase Aguda

• Suele comenzar en un plazo de horas o días desde el comienzo de la inflamación o la infección.

• Abarca cambios en las concentraciones de proteínas plasmáticas, aumento de la velocidad de eritrosedimentación, fiebre, incremento de la cantidad de leucocitos y catabolismo del musculo esquelético.

• Estas respuestas son generadas por la liberación de citocinas, IL-1, IL-6 y TNFα.

Respuesta de los Leucocitos.

• El recuento de leucocitos suele aumentar a 15 000 – 20 000 células/µL (valor normal 4 000 – 10 000 células/µL) en las enfermedades inflamatorias.

• Bacterias Neutrofilia• Parásitos y alergias Eosinofilia• Virus Neutropenia

Linfocitosis

Linfadenitis

• Representa una respuesta específica a los mediadores liberados por el tejido lesionado o una respuesta inmunitaria contra un antígeno específico.

• Los ganglios linfáticos palpables dolorosos son mas frecuentes en los pacientes con procesos inflamatorios.

• Mientras que los ganglios linfáticos indoloros se atribuyen a neoplasias.

Reparación Tisular

• Es una respuesta a la lesión de los tejidos y representa un intento de mantener la normalidad de la estructura y la función del cuerpo.

• Mediante:

I. Proceso de regeneración: durante el cual las células lesionadas son reemplazadas por células del mismo tipo.

II. Proceso de sustitución del tejido conectivo que produce una cicatriz permanente.

Regeneración Tisular

• Los órganos corporales están compuestos por dos tipos de estructuras:

1. Parénquima: contiene células funcionantes de un órgano o parte del cuerpo.

2. Estroma: consiste en tejidos conectivos de sostén, vasos sanguíneos, matriz extracelular y fibras nerviosas.

La regeneración tisular consiste en una reparación del tejido lesionado con células del mismo tipo parenquimatoso que deja poca o ninguna evidencia de la lesión anterior.

• La proliferación celular y la capacidad de regeneración varían con el tejido y el tipo de cada célula.

• Las células somáticas se dividen en 3 tipos según su capacidad de regeneración.

1. Células lábiles: continúan dividiéndose y multiplicándose durante toda la vida para reemplazar a las células que se destruyen de modo continuo.

2. Células estables: son las que normalmente dejan de dividirse cuando cesa el crecimiento

3. Células permanentes o fijas: no pueden sufrir división mitótica, una vez destruidas son reemplazadas por tejido fibroso cicatrizal que carece de función

Reparación por tejido fibroso

• En una lesión grave o persistente que daña tanto las células parenquimatosas como la MEC conduce a una situación en la cual la reparación no puede lograrse con la regeneración.

• Se produce la sustitución con tejido conectivo un proceso que implica la formación de tejido de granulación y el desarrollo de tejido cicatrizal.

Tejido de Granulación

• Es un tejido conectivo muy vascularizado que contiene capilares recién formados, fibroblastos y células inflamatorias residuales.

• Incluye la angiogénesis, fibrinogénesis e involución hacia la formación de tejido cicatrizal.

Cicatrización de las Heridas

• Los tejidos lesionados se reparan por medio de la regeneración de las células parenquimatosas o por un proceso de reparación por tejido conectivo.

• El objetivo es llenar la brecha creada por la destrucción del tejido y restaurar la continuidad estructural de la zona lesionada.

Cicatrización por primera y por segunda intención

• De acuerdo con la magnitud de la pérdida de tejido el cierre de la herida y la cicatrización se producen por primera o segunda intención.

• Una incisión quirúrgica es un ejemplo de cierre por primera intención.

• Las heridas mas grandes que tienen una pérdida mayor de tejido y contaminación cicatrizan por segunda intención.

Fases de cicatrización de las heridas

• Suelen dividirse en 3 fases:

1) Fase Inflamatoria

2) Fase Proliferativa

3) Fase de Maduración o remodelado

En las heridas que curan por segunda intención el proceso depende de la magnitud de la lesión y del medio que rodea la curación.

Fase Inflamatoria

• Comienza en el momento de la lesión prepara el ambiente de la herida para la cicatrización.

• Incluye la hemostasia y las fases vascular y celular de la inflamación.

• Existe constricción de los vasos lesionados y se inicia la coagulación de la sangre por la vía de la activación y la agregación plaquetaria.

• Después de un breve periodo de constricción estos vasos se dilatan y los capilares aumentan su permeabilidad.

• Sigue la fase celular, donde se evidencia por la migración de los leucocitos que digieren y eliminan los microorganismos invasores.

• Los neutrófilos aparecen en la zona de la herida y permanecen ahí por 3-4 días.

• Alrededor de 24 horas los macrófagos ingresan en el área de la herida y permanecen durante un período más prolongado.

Fase Proliferativa

• La curación comienza 2-3 días después de producida la lesión y puede durar hasta 3 semanas en las heridas que curan por primera intención.

• El proceso principal de esta etapa es la producción de tejido nuevo para llenar el espacio de la herida.

• El fibroblasto, es la células mas importante de este período, ya que sintetiza y secreta colágeno para la cicatrización de las heridas.

• Existe una epitelización, que consiste en la migración, proliferación y diferenciación de las células epiteliales en los bordes de la herida para formar una nueva capa superficial que es similar a la destruida por la lesión.

Fase de Remodelado

• Comienza alrededor de 3 semanas después de producida la lesión y puede durar 6 meses o más de acuerdo a la magnitud de la lesión.

• Existe un remodelado continuo de tejido cicatrizal por la síntesis simultánea de colágeno por los fibroblastos y la lisis por las colagenasas.

• En la mayor parte de las heridas no se produce una recuperación plena de la resistencia a la tracción de la piel después de completada la curación.

• Una anormalidad en la curación por reparación con tejido cicatrizal es la formación de queloides que son masas similares a tumores causadas por la producción excesiva de tejido cicatrizal.

Factores que afectan la cicatrización de las heridas

• Entre las causas de la alteración de la cicatrización se encuentran:

1. Alteración de la nutrición

2. Disminución del flujo sanguíneo

3. Menor aporte de oxígeno

4. Deterioro de las Respuestas Inflamatorias e Inmunitarias

5. Infección

6. Edad

Bibliografía• C.M. Porth, Fisiopatología, Salud enfermedad: un

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• Ross M.H, Histología: Texto y atlas color con Biología Celular y Molecular, Editorial Medica Panamericana, 5 Edición, capitulo 10, pág.. 268 – 302.