Cap13 Linfoma Gastrico Tipo Malt

Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA

CAPTULO 13

Linfoma gstrico tipo MaltDr. Fernando Barreda Bolaos

INTRODUCCIN La incidencia del linfoma no Hodgkin de todos los grados histolgicos se ha incrementado en las 2 3 ltimas dcadas segn series occidentales, sugirindose inclusive un incremento de las presentaciones extranodales, especialmente del sistema nervioso central, piel y tracto gastrointestinal. De acuerdo a cifras del Centro de Investigacin en Cncer Maes Heller, se ha podido apreciar que el linfoma no Hodgkin de todas las categoras presenta un incremento en la incidencia de esta entidad a contraparte de la incidencia decreciente del cncer gstrico en Lima Metropolitana, a su vez, de acuerdo a cifras reportadas en Chile, hay evidencia de que la incidencia del linfoma gstrico est en incremento siempre respecto al cncer gstrico. Lo descrito anteriormente respecto al incremento de la incidencia del linfoma no Hodgkin en Lima Metropolitana se aprecia en el Grfico 1.

Nosotros traemos a colacin un dato muy interesante respecto a las tendencias en incidencias de neoplasias de acuerdo al nivel socioeconmico actualizado para Lima Metropolitana en el ao 1998 (Grfico 2). Dicho anlisis, muestra la divisin de Lima por distritos y nivel socioeconmico, siendo categorizados de la siguiente manera: los distritos de nivel socioeconmico alto con categora 1, y as sucesivamente hasta el nivel

Grfico 1. Tendencias en la incidencia de linfoma no Hodgkin. Centro de Investigacin en Cncer Maes Heller Lima Metropolitana, 1968 - 1993 196

Grfico 2. Tendencias en la incidencia de neoplasias por nivel socioeconmico. Centro de Investigacin en Cncer Maes Heller. Lima Metropolitana 1998

Linfoma gstrico tipo Malt - Dr. Fernando Barreda Bolaos

socioeconmico ms bajo, con categora 5. Hacia el lado izquierdo del grfico, vemos la tendencia en la incidencia x 100 000 hab., y hacia el lado derecho apreciamos la curva de variacin que afecta a cada neoplasia de acuerdo al nivel socioeconmico. En conclusin, se aprecia que el cncer gstrico afecta sin distincin y por igual a todos los niveles socioeconmicos, sin embargo, cuando observamos el cncer de colon y el linfoma no Hodgkin, apreciamos que la afeccin de estas neoplasias, suelen comprometer con mayor frecuencia al nivel socioeconmico ms alto respecto de los otros niveles. Con relacin al cncer de colon, lo reportado en la literatura mundial, es coherente con lo observado en Lima Metropolitana, sin embargo, cuando se analiza el linfoma no Hodgkin y sobretodo el linfoma gstrico, y conocindose sobretodo su asociacin con el Helicobacter pylori y sabindose adems que ste se encuentra mayormente en la poblacin de escasos recursos, sera de esperarse una mayor presencia del linfoma gstrico en dicha poblacin. Al respecto, se ha afirmado que los linfomas estn muy lejos de constituir un grupo homogneo de tumores, muy por el contrario, hay una serie de entidades nosolgicas englobadas bajo este diagnstico y lo que es ms importante, hay toda una gama de influencias ambientales y genticas fuertemente sospechosas de estar asociadas con su patognesis. Es lcito asumir que siendo los linfomas neoplasias del sistema inmunolgico, los factores ambientales que incluyen la malnutricin y la exposicin precoz y reiterada a agentes infecciosos, jueguen un rol importante en el desencadenamiento de la enfermedad inmunoproliferativa. Si reconocemos que malnutricin y sobreexposicin a infecciones, son las dos mayores consecuencias del sub-privilegio, hasta podramos correlacionar la distribucin de algunas formas de linfoma con la geografa de la pobreza. Sin embargo, esto puede no ser as, por lo que tal como sucede con el cncer gstrico donde la neoplasia es multifactorial y afecta a todos los estratos socioeconmicos de nuestra sociedad, con un

denominador seguramente ms compartido por la mayora de la poblacin respecto a esta neoplasia, en el linfoma gstrico, no slo basta la presencia del Helicobacter pylori, sino que deben existir otros denominadores comunes para que una poblacin ms selecta sea afectada por esta variedad de neoplasia gstrica. Desde que la infeccin del Helicobacter pylori est asociada con un estatus socioeconmico bajo, entonces un factor causativo diferente deber estar envuelto ms que la infeccin en s, a pesar de que se sabe que el Helicobacter pylori es un iniciador o promotor altamente plausible del linfoma gstrico. Hay diferencias en la respuesta para aquella persona que tiene la infeccin con el Helicobacter pylori y pueda desarrollar Linfoma, por ejemplo, puede estar esto relacionado a factores del husped (edad a la cual se adquiere la infeccin o un componente gentico o un factor inmunolgico), variaciones en las diferentes cepas (produccin de citotoxina), o cofactores de la dieta o del medio ambiente (ingesta nutricional o exposicin viral). Por lo tanto, se debe prestar atencin a las diferencias individuales en la respuesta inflamatoria a la infeccin para Helicobacter pylori y sobre los factores que influencian esta respuesta. La clasificacin de los linfomas no Hodgkin ha evolucionado constantemente a travs del siglo 20, tal como ha sido puntualizado por el grupo de trabajo denominado The NonHodgkins Lymphoma Classification Project. Dicho equipo recuerda que en la dcada de los 40, Gall y Mallory, usaban los trminos de linfoma folicular gigante, linfosarcoma (como el descrito para el linfoma gstrico) y sarcoma a clulas reticulares, pero dichos trminos probaron ser muy imprecisos para la aplicacin clnica. Se menciona que en la dcada de los 50, Rappaport y col., puntualizaron la importancia en el patrn de crecimiento como en la forma y el tamao celular en algunos tipos de linfoma no Hodgkin, para ser reconocidos como las bases para una nueva y relevante clasificacin clnica. En la dcada de los 70, el conceptualizar a los linfomas no Hodgkin como tumores del sistema inmune, trajo

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como colacin que a su vez, stos se derivasen de las clulas T y B, y por ende, conllevase a la sustentacin de una clasificacin con perfil inmunolgico (de Lukes y Collins, posteriormente, la de Lennert y col. -la clasificacin de Kiel-). Entonces, como menciona Timothy Greiner y col., para 1982, haba de manera predominante 6 esquemas de clasificacin en competencia: el de Rappaport, el de Lukes y Collins, el de Kiel, el de la Organizacin Mundial de la Salud, el Britnico y el de Dorfman. La denominada Working Formulation fue propuesta en 1982, en un intento por unificar la terminologa y mejorar la efectividad de la comunicacin entre clnicos y patlogos. Sin embargo, durante las siguientes dos dcadas y en la prctica clnica, predomin en Europa la clasificacin de Kiel, mientras que en Estados Unidos, la clasificacin predominante fue la Working Formulation. Sin embargo, vale la pena recalcar que la Working Formulation, nunca fue diseada para ser un sistema de clasificacin, sino para proveer a los clnicos de un lenguaje comn que pudiese ser utilizado en los diferentes centros del mundo y para proveer al mdico de informacin pronstica para los varios tipos de linfoma no Hodgkin. De manera paralela y tambin durante las dos ltimas dcadas, a medida que se fue incrementando el conocimiento del sistema inmune y de las anormalidades genticas asociadas con los linfomas no Hodgkin, se empezaron a identificar varios tipos previamente no reconocidos de linfoma. Estos incluyeron: linfomas a clulas del manto, linfomas a clulas B monocitoides, linfoma extranodal de tejido asociado a la mucosa (MALT), linfoma de la zona marginal esplnica, linfoma a clulas B grandes primario mediastinal y una variedad de linfomas a clulas T. La clasificacin REAL reconoce una presentacin clnica que distingue a la variedad extranodal de linfoma a clulas B de bajo grado, tipo MALT:

En algunos pacientes hay predominancia deenfermedades autoinmunes tipo tiroiditis de Hashimoto o sndrome de Sjgren, en otros, hay una importante predominancia de gastritis y presencia de Helicobacter pylori.

Se sugiere que el MALT adquirido, secundarioa la enfermedad autoinmune o a la infeccin por Helicobacter pylori, pueda formar el sustrato para el desarrollo del linfoma.

La mayora se presenta en estadios localizados tipo I y II, de enfermedad extranodal.

Compromiso fundamental de tejidos epiteliales glandulares, sobre todo, el estmago, sin embargo; la piel y tejidos blandos pueden estar tambin comprometidos.

Los tumores localizados pueden ser curadoscon tratamiento local.

La proliferacin de ciertos tumorestempranos tipo MALT, pueden ser antgenodependientes y por ende, la terapia dirigida al antgeno (Helicobacter pylori en el linfoma gstrico), puede resultar en regresin de las lesiones tempranas.

Cuando se diseminan (antgeno-independiente), parecen ser indolentes y no curables.

Puede ocurrir la transformacin a linfomade clulas grandes. Nakamura, en un estudio que evala la importancia de la ultrasonografa endoscpica como valor predictivo luego de la erradicacin del Helicobacter pylori en los maltomas gstricos, encuentra que aquellos localizados en la mucosa tienen una tasa de regresin del 93% respecto a los que tienen invasin de la submucosa o ms all de la misma, en los cuales la regresin es nicamente del 23%, con una significancia de p:0,015 de acuerdo al Kaplan-Meier, por lo que los autores recomiendan que la ultrasonografa endoscpica sea parte del manejo para el estadiaje y seguimiento de los pacientes con maltoma gstrico. Es verdad, que la clasificacin de Ann Arbor y Mushoff, no subdivide el estadio clnico I en las diferentes capas de mucosa, submucosa, muscularis propia y serosa, por lo que, se

Neoplasia de adultos. Discreta predominancia en mujeres.

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insiste en la utilidad de la ecoendoscopa para precisar la profundidad de la pared, puesto que hay series que refrendan dicho concepto, por ejemplo, cuando 120 pacientes tratados con linfoma MALT obtienen remisin completa en el 81% de los mismos, se remarca que solamente en aquellos casos en los cuales el linfoma temprano compromete la mucosa y/o submucosa, es de esperarse la remisin completa en la mayora de dichos pacientes. Se ha recomendado el uso de un protocolo estandarizado que permita tomar preferentemente de 20 a 30 biopsias, tanto de la zona de la mucosa comprometida como de la mucosa sin la lesin, para evaluar adecuadamente la extensin horizontal y la multifocalidad de la misma, sea desde el inicio como de los controles posteriores, lo que se denomina como un estadiaje intragstrico. Se remarca que la histologa convencional es el gold standard para la documentacin de la remisin completa de la enfermedad, as como la persistencia de la monoclonalidad en pacientes con remisin histolgica permanece poco clara. En una reciente publicacin, se ha consignado 16 casos de linfoma gstrico tipo MALT, que si bien es un nmero pequeo de pacientes, se ha podido apreciar que el promedio de edad, fue de alrededor de 52 aos, 3 aos menor que el promedio general de los 169 pacientes con linfoma gstrico del estudio en referencia. La predominancia fue claramente del sexo femenino, que se suele describir en las series del linfoma gstrico tipo MALT, en cuanto al estadio clnico la mayora de los pacientes presentaron un compromiso ms bien localizado y sobretodo en el estadio I con el 75% de los mismos. Se tuvo dos pacientes con esta variedad de linfoma, que presentaron estadio IV con compromiso de la mdula sea, lo cual coincide con otra serie tambin sobre 16 casos de linfoma gstrico tipo MALT, que revel compromiso de mdula sea, tambin en dos pacientes, pero estadio IV en 8 de los 16 casos. Hay otras series que reportan el compromiso de la mdula sea en los maltomas gstricos en rangos que van del 0 al 15% de los casos, e inclusive se ha visto que a manera semejante del adenocarcinoma

gstrico, la mayor profundidad de la lesin tiene mayor posibilidad de compromiso nodal regional. Cuando analizamos exclusivamente a los 16 pacientes con maltoma, la sospecha inicial del patrn endoscpico de linfoma sube del 21% de los 169 pacientes, al 50% de los 16 pacientes, y esto en relacin directa al aspecto de mltiples lesiones ulceradas, nodulares y erosionadas, que sugieren firmemente la presencia del linfoma gstrico. Como queremos puntualizar un hallazgo a remarcar, encontramos que la localizacin del linfoma gstrico tipo MALT est en el cuerpo en el 50% de nuestros casos y en la combinacin de cuerpo y antro en la tercera parte de los pacientes, coincidiendo directamente con aquella evaluacin sobre 16 pacientes con maltoma gstrico (con cifras idnticas a las nuestras), donde revelan que el compromiso del cuerpo es mayor al compromiso antral, y la sintomatologa en ambas series, es ms bien inespecfica. De los 16 pacientes con maltoma del presente estudio, dos se perdieron de vista y no recibieron ningn tratamiento, de los 14 restantes, siete pacientes con estadio clnico I y sobretodo con formas endoscpicas que sugeran lesiones ulceradas, gastrticas o de neoplasias precoces, recibieron tratamiento inicialmente con antibiticos, presentando remisin de la enfermedad cinco de ellos y recurrencia de la misma en los dos casos restantes, por lo que tuvieron que recibir en un caso quimioterapia y en el otro, manejo quirrgico. Entonces, de los siete pacientes con maltoma que recibieron antibitico terapia, se tuvo remisin completa de la enfermedad en cinco de ellos. Por otro lado, de los otros siete pacientes con maltoma, y con estadio clnicos I-IV, pero con formas macroscpicas groseras de tumores no clasificables o de cncer avanzado tipo Borrmann, todos ellos tuvieron tratamiento con ciruga, quimioterapia o la combinacin de las mismas. No se lleg a precisar antes del inicio del tratamiento y sobretodo con los pacientes que recibieron antibiticoterapia (EC:I), la profundidad de la lesin, al no contar

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con el equipo apropiado; sin embargo, se conoca de manera bastante cercana la presencia o no de lesiones ganglionares metastsicas, sean perigstricas o a distancia, por los estudios complementarios de imgenes de ecografa o tomografa abdominal. Hay revisiones recientes que sugieren la bondad del tratamiento con antibiticos para los maltomas gstricos con enfermedad circunscrita a la pared gstrica con EC:I. A pesar de la limitacin descrita previamente, la sobrevida a 36 meses en global de todos nuestros pacientes con diagnstico histolgico de linfoma gstrico MALT, fue del 92,31%, que est por encima de la sobrevida global del linfoma gstrico a clulas B grande difuso con el 62,21% a 3 aos y del linfoma a clulas T gstrico, el cual slo alcanza una sobrevida global a 36 meses de 29,63%, lo que concuerda con series donde el pronstico es mejor en linfomas a clulas B respecto a linfomas a clulas T. La diferencia del grupo de 16 pacientes con MALT, con relacin al otro grupo tambin de 16 pacientes con maltoma, fue que este ltimo grupo recibi un tratamiento uniforme de ciclofosfamida para todos los estadios y con sobrevida de todos los pacientes, luego de una media de seguimiento de 4,5 aos.

En la composicin fotogrfica se identifica una lesin corporal caracterizada por presentar reas deprimidas, superficialmente erosionadas, con bordes elevados, nodulares, con lmites anfractuosos y geogrficos, catalogada la lesin como un NM gstrico temprano tipo IIa + IIc (ms alejadamente, linfoma).

Foto 2. Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfomas gstricos 1995-2000 Endoscopa del maltoma

Foto 1. Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfomas Gstricos 1995-2000 Endoscopa del maltoma

Lesin catalogada originalmente como un cncer gstrico temprano tipo II-C, localizada hacia la cara posterior y curvatura mayor, se identifica zona de depresin o ulceracin superficial, a manera de carcomido, recubierta parcialmente con moco, con bordes irregulares discretamente elevados. La histologa fue concluyente para Maltoma con Helicobacter pylori positivo.200


ngulo hasta la regin pre pilrica, con bordes moderadamente prominentes. La radiologa muestra una lesin ulcerada, infiltrante, que estenosa parcialmente la luz en el tercio distal. La infiltracin es hasta la muscular propia y con ganglios negativos (0/48). La histologa es de un linfoma maligno de la zona marginal de clulas B (maltoma primario de estmago).

Foto 3. Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfomas gstricos 1995-2000 Endoscopa del maltoma

Esta composicin fotogrfica muestra un caso caracterstico del linfoma gstrico tipo MALT, con presencia de ulceraciones superficiales de aspecto anfractuoso, geogrfico y agrietamiento antral, a predominio de la curvatura menor. Recibi tratamiento con antibiticos como nico esquema y en controles posteriores se identific en la curvatura menor de la mucosa antral, slo congestin parcelar en grado moderado e histologa negativa a maltoma.

Foto 5. Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfomas gstricos. 1995-2000 Histologa del maltoma

Foto 4. Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfomas gstricos 1995-2000 Radiografa y pieza quirrgica de maltoma

Lesin ulcerada que compromete en el antro: la curvatura menor y ambas caras, desde el

En el grupo de fotos del primer paciente que se ha escogido como muestra del presente trabajo, se puede apreciar en la Foto 5, el hallazgo caracterstico de la lesin linfoepitelial, considerada prcticamente patognomnica de la entidad del maltoma gstrico. Se aprecia en la Foto 5b y con gran aumento, el estudio con inmunohistoqumica CD20 positivo, que ayuda a precisar el diagnstico del linfoma a clulas B, variedad maltoma. En la Foto 5c, se aprecia la remisin de la enfermedad luego del tratamiento nicamente con base a antibiticos.

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En la Foto 7, se aprecia otra paciente con las caractersticas propias de la lesin del Linfoma Gstrico tipo Maltoma, con un extenso compromiso en la muestra de biopsia remitida. En el control de la paciente, y luego del tratamiento nicamente con base a antibiticoterapia, se aprecia en la Foto 7b, una remisin de la enfermedad. Se trae estas fotos a colacin, por ser altamente representativas del manejo local con antibiticos y respuesta favorable para esta entidad. En la Tabla 1, se aprecia un grupo selecto de pacientes con linfoma gstrico tipo MALT, donde podemos apreciar que el promedio de edad es de 51,88 aos, menor al promedio general de 54,8 aos del total de pacientes evaluados. De la misma manera, el sexo en los 16 pacientes es predominantemente femenino con 13 de 16 (la relacin del linfoma gstrico en general es de 54,4% para el sexo femenino y de 45,6% para el masculino, en los 169 pacientes evaluados), y el tiempo de enfermedad promedio fue de 19,75 meses, que es ms del doble del promedio de 8,4 meses del linfoma gstrico en general.Tabla 1. Caractersticas epidemiolgicas. Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfoma gstrico tipo MALT. 1995-2000

Foto 6. Se identifica tanto en la 6a como en la 6b, la caracterstica lesin linfoepitelial y la inmunohistoqumica CD20 positiva. Esta paciente, tuvo una lesin con apariencia macroscpica de cncer gstrico tipo Borrmann III, por lo que el tratamiento fue quirrgico, por ende se aprecia, en la Foto 6c, el compromiso extenso de la pared gstrica de esta variedad de Linfoma tipo MALT.

Foto 7. Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfomas Gstricos. 1995-2000 Histologa del maltoma

En la Tabla 2, la prdida de peso es un sntoma predominante con un promedio de 12,29 kg, semejante al promedio general. Dentro de los sntomas, los ms frecuentes fueron la dispepsia, la epigastralgia, la llenura precoz y los vmitos, todos presentes en ms del 50%202


de los pacientes, luego siguieron el dolor abdominal, la diarrea as como la hiporexia, la astenia y la disfagia. El nico signo apreciado en los pacientes con linfoma gstrico tipo MALT, fue la presencia de tumoracin abdominal en 3 pacientes (18,8%).

Tabla 3. Estadiaje. Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfoma gstrico tipo MALT. 1995-2000

Tabla 2. Caractersticas clnicas. Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfoma gstrico tipo MALT. 1995-2000

Tabla 4. Caractersticas endoscpicas. Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfoma gstrico tipo MALT. 1995-2000

En la Tabla 3, se puede objetivar que la mayora de los pacientes estn dentro de los estadios clnicos I y II, sobre todo en el estadio clnico I donde se encuentran 12 pacientes, lo que representa el 75% del total. De manera interesante, podemos apreciar que 2 pacientes con linfoma gstrico primario tipo MALT presentaron estadio clnico IV, lo que representa el 12,5% del total de 16 pacientes evaluados. En la Tabla 4, se muestra que la mitad de los pacientes con linfoma gstrico primario tipo MALT presentan un patrn endoscpico diagnosticado como linfoma, esto es, caracterizado por la presencia de lceras gstricas mltiples, lesiones nodulares o variedades de gastritis. Le sigue en frecuencia, la variedad endoscpica del patrn tipo203


Borrmann con caractersticas predominantes de Borrmann III y no clasificables, slo un caso de Borrmann tipo I. Las dos variedades de patrn endoscpico tipo Early, fueron bsicamente lesiones deprimidas tipo IIC nicas o mixtas. La localizacin en primer lugar est en el cuerpo, luego sigue la localizacin mixta de cuerpo y antro, y finalmente la localizacin antral propiamente dicha.

Dentro de la extensin de la enfermedad slo un paciente present compromiso de duodeno y de los 12 pacientes evaluados para ver presencia de Helicobacter pylori, todos tuvieron presencia de dicha bacteria. En el Grfico 3, se seala el algoritmo del manejo de los pacientes con linfoma gstrico primario tipo MALT, de los que se analizan 14 pacientes, puesto que 2 no recibieron

Grfico 3. Tratamiento de los maltomas Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfoma gstrico tipo MALT. 1995-2000204


tratamiento porque se perdieron de vista. De los 14 pacientes que recibieron tratamiento, 7 pacientes tuvieron un manejo inicial solamente con antibiticos y todos ellos estaban dentro del estadio clnico I de enfermedad, dentro de dicho grupo, 5 pacientes tuvieron slo tratamiento con antibiticos y remisin completa de la enfermedad, lo que representa el 71,43% del total evaluado al respecto, 2 pacientes tuvieron recurrencia del maltoma gstrico luego del tratamiento con antibiticos, por lo que recibieron manejo con quimioterapia y ciruga. Del otro grupo de 7 pacientes con estadios clnicos I- IV, el manejo fue bsicamente con quimioterapia, ciruga y en un paciente con tratamiento combinado de ciruga ms quimioterapia, siendo una caracterstica de este grupo, que todos los pacientes presentaron un aspecto endoscpico de cncer gstrico avanzado tipo Borrmann I-III y tambin del tipo V o no clasificable.Grfico 4. Supervivencia segn tipo histolgico. Instituto de Enfermedades Neoplsicas. Linfoma gstrico tipo MALT. 1995-2000

los maltomas con ms del 90% de sobrevida a 3 aos, y como contrapartida, con el ms bajo ndice de supervivencia estn los linfomas a clulas T con el 30%, y el grupo de linfomas a clulas B grande difuso, que es el grupo mayoritario, tiene una sobrevida mayor del 60%, expresando las curvas del grfico una significancia estadstica de p=0,0047. Revisando la historia de esta fascinante entidad del linfoma gstrico primario, se puede verificar que en 1983 se sugiri que haba un tipo distintivo de linfoma maligno que se presentaba en las clulas de los centros foliculares en el tejido linftico asociado a la mucosa, y que la histologa y el comportamiento clnico de algunos linfomas extra ganglionares estaban relacionados con el MALT ms que con el propio tejido linfoide ganglionar, esta forma de linfoma se caracterizaba por un patrn distintivo de invasin glandular, y dicha descripcin daba lugar al nacimiento de la variedad de linfoma gstrico posteriormente conocida como linfoma gstrico a clulas B tipo MALT de bajo grado. En 1988 ya se reconoca a los linfomas de clulas B tipo MALT de bajo y alto grado dentro de una clasificacin propuesta por PG Isaacson y col. que empezaba a reconocer entidades clnicas no clasificadas previamente y que fueron la base para que en 1994 fuera aceptada por la clasificacin Real la variedad del linfoma gstrico de clulas B de bajo grado tipo MALT, confirmado posteriormente en el 2001 por la World Health Organization (WHO). Wyatt y Stolte, demostraron que la adquisicin del tejido linfoideo organizado en el estmago esta casi siempre asociado con la infeccin por el Helicobacter pylori. Wotherspoon, mostr a su vez que tal tejido linfoideo tena las caractersticas del MALT. A inicios de la dcada del 90, se empieza a relacionar directamente al Helicobacter pylori con el linfoma gstrico por investigadores ingleses que sugeran, que el MALT adquirido en respuesta a la infeccin por Helicobacter pylori provea el basamento necesario sobre el cual factores an no identificados actuaban, los cuales a su vez llevaban al desarrollo del linfoma en una pequea proporcin de casos,

Tratamiento de los maltomas En el Grafico 4, se agrupa a los pacientes con linfomas a clulas B grande difuso, a los maltomas gstricos y a los pacientes con linfoma a clulas T (anaplsicos, perifricos y del adulto), y cuando se les compara, se obtiene una clara diferencia en cuanto a supervivencia, con el mejor pronstico para

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por lo que la erradicacin del Helicobacter pylori debera resultar en la eventual prdida del MALT, removiendo as el tejido linfoideo en el cual el linfoma se puede desarrollar. Los investigadores encontraron presencia de Helicobacter pylori en el 92% de 110 pacientes con linfoma MALT a clulas B. Esta relacin de un agente infeccioso como el Helicobacter pylori con una neoplasia como el linfoma gstrico, ha sido evaluado en un clsico estudio anidado tipo caso-control, que comprendi dos cohortes grandes con un total de 230 593 participantes, de los cuales 170 000 fueron personas que donaron sangre de Nueva York y 101 601 que fueron elegibles en Europa (Noruega), identificndose un total de 33 pacientes con linfoma gstrico no Hodgkin y de este grupo a su vez, se cotej con 4 grupos control de acuerdo a la cohorte, edad, sexo y el dato de la coleccin del suero. Se concluy que, en los pacientes con diagnstico de linfoma gstrico, era ms probable que tuviesen evidencia de una infeccin previa por presencia de Helicobacter pylori, que aquellos del grupo-control, expresado de manera significativa con un odds radio de 6,3, entonces los autores sealan que el linfoma no Hodgkin que afecta el estmago, pero no otros lugares, est asociado con la infeccin previa por el Helicobacter pylori, y adems, afirman que es plausible que exista un rol causal del organismo. Por todo ello, era de esperarse que el primer reporte acerca de la regresin del linfoma gstrico primario a clulas B de bajo grado, despus de la erradicacin con antibiticos del Helicobacter pylori, causase impacto en la comunidad cientfica pues mostraba una regresin en 5 de 6 casos, con erradicacin en todos ellos del Helicobacter pylori. Este reporte pionero a inicio de la dcada del 90, sugera que la erradicacin del Helicobacter pylori causaba a su vez la regresin del linfoma gstrico MALT de clulas B de bajo grado y se recomendaba que se debera dar un tratamiento para el Helicobacter pylori justamente para este tipo de linfoma, debiendo ser as, la primera lnea de tratamiento.

Como previamente hemos puntualizado, el Helicobacter pylori es una infeccin bacteriana muy comn en humanos, se presenta en casi la mitad de la gente; sin embargo, el linfoma gstrico MALT se desarrolla slo en un muy pequeo porcentaje, siendo la incidencia estimada de este linfoma en los Estados Unidos de 1 en 30 000 a 1 en 80 000. Por lo tanto, el punto al cual la infeccin por el Helicobacter pylori debiera ser tratada es controversial; sin embargo, hay hallazgos que sugieren que el anlisis de la clonalidad de las clulas B por el PCR puede ayudar al clnico en el manejo de los pacientes con gastritis y Helicobacter pylori, particularmente a aquellos que presentan infiltrados y folculos linfoideos sospechosos en el examen histolgico. En pacientes con una poblacin monoclonal a clulas B, que a su vez pueden representar un paso temprano y reversible en el proceso de la linfagnesis, se cree que el tratamiento con antibiticos de la gastritis debera ser considerado con el objeto de reducir el riesgo de linfoma. Hace 15 aos, la idea de que los agentes infecciosos causaran linfomas, habra sido considerada una hereja, hoy, una variedad de agentes infecciosos han sido identificados, sea como estar ligados a, o como ser los causantes directos del linfoma. Pacientes con linfomas de bajo grado pueden probablemente beneficiarse de modalidades de tratamiento que, adems de remover el estmulo antignico disparador, esto es, la eliminacin del Helicobacter pylori, puedan inhibir directamente las interacciones patogenticamente relevantes que ocurren entre las clulas clonales tipo B y los linfocitos reactivos tipo T. Hay evidencia creciente de que el antgeno truncado FldA del Helicobacter pylori, est asociado con la patognesis del maltoma gstrico, puesto que se ha evidenciado el incremento de la respuesta de anticuerpos en dichos pacientes. El anticuerpo a dicho antgeno por lo tanto, podra ser utilizado como un marcador serolgico de la enfermedad. El Campylobacter jejuni deber ser agregado a la lista creciente de patgenos humanos

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responsables de infecciones crnicas que estn tambin implicadas en la gnesis de estados inmunoproliferativos conducidas por antgenos. Se ha demostrado la asociacin de la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado con el Campylobacter jejuni (que es reminiscente de la asociacin entre el Helicobacter pylori y el linfoma gstrico MALT), y por lo tanto, dicha identificacin podr llevar a la mejora en el diagnstico, manejo y prevencin de esta enfermedad, por lo menos en un subgrupo de pacientes. Otras series revelan que por lo menos un tercio de los casos no responde a la erradicacin del Helicobacter pylori y datos recientes sugieren que adems de las translocaciones cromosomales descritas, aquellos que presenten la expresin nuclear del bcl10, estn asociados con la falla en la respuesta al tratamiento en mencin. Los eventos moleculares tempranos en la evolucin del linfoma gstrico MALT, que sean positivas para esta translocacin, pueden representar un subgrupo de progresin al linfoma avanzado, otro evento molecular temprano en la linfagnesis es la sobreexpresin de la protena BCL-2, por lo tanto la inhibicin de la apoptosis parece estar comprometido en la linfagnesis. Finalmente, la expresin de la protena p53 est inversamente correlacionado con la expresin del BCL-2, que es mas comn en los linfomas de alto grado, por lo tanto las mutaciones del gen p53 pueden estar relacionados a la transformacin histolgica del linfoma de bajo grado al linfoma de alto grado. De la misma manera que para otras neoplasias, se ha podido determinar que la inactivacin parcial del p53 puede tener un rol importante en el desarrollo del linfoma MALT de bajo grado, tambin se ha visto que la inactivacin completa puede estar asociada a la transformacin a variedades ms agresivas. Parece estar claro que, la va supresora tumoral es la principal ruta patogentica en la gnesis del linfoma de clulas B de alto grado, seguida como ya se mencion, de la prdida completa de la funcin del p53, que a su vez se asocia con la amplificacin de los genes satelitales.

Est bien reconocido el potencial carcinognico de los agentes infecciosos ligados a las condiciones inflamatorias prolongadas. La Agencia Internacional de Investigacin en Cncer revis la evidencia relevante y concluy que el Helicobacter pylori es carcinognico para el estmago humano, el mecanismo est en investigacin, pero se est dando atencin especial a su papel en los estados que inducen una hiperproliferacin y en la atraccin de los leucocitos, los cuales pudieran generar radicales de oxgeno mutagnicos. De la misma manera que las cepas de Helicobacter pylori que expresan la protena CagA+, estn fuertemente asociadas con la gastritis severa, la lcera duodenal y el adenocarcinoma gstrico, se ha podido demostrar tambin que dichas cepas parecen jugar un rol crucial en la patognesis del linfoma gstrico tipo MALT. Cuando uno se enfrenta a maltomas cuya profundidad puede llegar a la serosa y tener adems un compromiso metastsico a distancia, el manejo convencional con base a la ciruga, la quimioterapia, la radioterapia o la combinacin de las mismas, es similar a la de aquellos pacientes con linfoma a clulas B grande difuso. Si bien es cierto que hay reportes aislados con seguimiento a 5 aos que revelan la respuesta teraputica favorable seguida a la erradicacin del Helicobacter pylori en pacientes con linfoma difuso a clulas grandes tipo B localizado en el estmago, (admitindose que la terapia para esta variedad de linfoma sigue siendo la convencional, llmese ciruga, quimioterapia o radioterapia), esta modalidad con base a la antibitico terapia se propone que podra ser considerada en situaciones especficas tales como aquellos pacientes que rechazan la ciruga, la radioterapia o la quimioterapia, o en pacientes ancianos con condiciones mdicas subyacentes que de otro lado no toleraran adecuadamente los esquemas convencionales. Hay reportes de casos individuales del linfoma gstrico a clulas B grande difuso con reas de MALT, con estadio clnico I, que han sido tratados con antibiticos nicamente y que se ha demostra-

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do una regresin histolgica del linfoma con seguimiento a mediano plazo, reportndose dicho hallazgo ms bien como una muestra de que en el futuro se podra identificar a aquellos pacientes con esta variedad histolgica que puedan beneficiarse de esta terapia y evitar un tratamiento ms agresivo. De manera semejante, hay otros reportes aislados (sobre 8 pacientes), en donde se muestra tambin la regresin del linfoma gstrico a clulas B de alto grado despus de la curacin con antibiticos de la infeccin por el Helicobacter pylori. En general, se ha visto una remisin completa en aquellos que tenan el linfoma localizado con estadio clnico I, sin embargo los pacientes con estadio clnico II y metstasis ganglionar tuvieron necesidad de terapia quirrgica o de quimioterapia complementaria con remisin parcial. Se sugiere que la terapia con antibiticos para la infeccin del Helicobacter pylori en pacientes con linfoma gstrico de alto grado parecera influenciar el componente tumoral de bajo grado y as inducir la remisin completa del componente de alto grado, estos hallazgos requieren confirmacin, por lo que se recomienda mantener la terapia estndar para el linfoma de alto grado sea con quimioterapia, radiacin o ciruga. Como resulta obviamente sorprendente, se menciona que la erradicacin del Helicobacter pylori ha resultado en la regresin del linfoma localizado en partes diferentes al estmago, esto ha sido reportado para casos que mostraron regresin del linfoma de glndulas salivales, del linfoma duodenal, de la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado y del linfoma rectal. Finalmente, se pueden presentar problemas diagnsticos en el linfoma gstrico MALT de bajo grado, ante la eventual presencia de un nmero en incremento de clulas grandes, lo cual a su vez puede sugerir una progresin histolgica al linfoma de alto grado. Se debe reconocer que slo los linfomas MALT de bajo grado compuestos principalmente de clulas pequeas, han sido incluidos dentro de los linfomas a clulas B de la zona marginal extranodal, tanto en la clasificacin REAL

como en la WHO, mientras que los linfomas de alto grado debern ser definidos como linfomas a clulas B grande difuso (con o sin reas de linfoma MALT de la zona marginal). Verdaderamente, estos linfomas son una enfermedad distinta con hallazgos clnicopatolgicos agresivos. En conclusin, se puede decir que el manejo del linfoma gstrico a clulas B de la zona marginal extranodal cuando es a base de antibiticos sobre todo para las variedades tempranas o superficiales, y sin compromiso nodal metastsico, es pertinente en aquellos pacientes que tengan el estadio I de la enfermedad con maltoma gstrico, que tengan el Helicobater pylori positivo, que la infiltracin tumoral no sea mayor de la mucosa o submucosa, que sean jvenes, y cuya localizacin sea distal. Probablemente ste sea el grupo que pueda beneficiarse de la terapia de erradicacin para el Helicobacter pylori. BIBLIOGRAFA SELECCIONADA1. Sabbagh Luis Carlos. Gastric lymphoma: Is the worldwide incidence rising?. Gastrointest Endosc 2002; 56(6): 955-6. 2. Severson Richard K, Davis Scott. Increasing Incidence of Primary Gastric Lymphoma. Cancer 1990, 66:1283-1287. 3. Centro de Investigacin en Cncer Maes Heller. Registro de Cncer de Lima Metropolitana. 1990 1993. Medicina y Desarrollo S.A. Agosto 1998; Vol II. 4. Llorens S. Pedro. Diagnstico endoscpico del linfoma gstrico primario con especial referencia al tipo MALT. XXVIII Congreso Panamericano de Enfermedades Digestivas. XV Congreso Panamericano de Endoscopa Digestiva. XII Congreso Uruguayo de Gastroenterologa. Punta del Este Uruguay, 28 de Setiembre al 04 de Octubre, 2003. 5. Paredes Omar. Tendencias en la incidencia de neoplasias por nivel socioeconmico. Comunicacin personal. INEN - 2004. 6. Potter JD. Epidemilogic environmental and lifestye issues in colorectal cancer. Prevention and early detection of colorectal cancer. Eds. W. B. Saunders Company Ltd. 1996. Section I: Biological Basis for Colorectal Cancer Prevention. Chapter 2:23-43. 7. Ramrez Ramos A Gilman Robert H. Epidemiologa de la infeccin del estmago por el Helicobacter pylori. Helicobacter pylori en el Per. Eds. Dr. Alberto Ramrez Ramos, Dr. Robert H. Gilman. Universidad Peruana Cayetano Heredia - MEDCO. 2003. Captulo IV, pp: 53-70.

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Cap13 Linfoma Gastrico Tipo Malt

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