Capitolul 4

CONSULTUL I SFATUL GENETIC

4.1. CONSULTUL GENETIC

Consultul genetic este un act medical specializat prin care se pune diagnosticul unei boli, se stabilete caracterul genetic al acesteia i se acord un sfat genetic. Consultul genetic este realizat de ctre un medic genetician n centre de genetic medical.

n general, consultul genetic este solicitat de un pacient sau un cuplu, n urmtoarele situaii:

pacientul este bolnav, cu o posibil afeciune genetic sau cu o anomalie congenital; el solicit diagnostic, tratament i aprecierea riscului de recuren (reapariie) la descendeni;

pacientul este sntos, dar cu risc genetic crescut, avnd o rud apropiat afectat; dorete s tie dac va face boala sau dac va transmite o gen mutant la descendeni;

membrii unui cuplu sunt sntoi i solicit un sfat atunci cnd:

au rude afectate, au tulburri de reproducere (infertilitate), vrsta mamei depete 35 de ani sau sunt consanguini;

au antecedente familiale de boal, au fost expui la ageni teratogeni sau au fost identificate semne de alarm la examenul ecografic;

dup naterea unui copil afectat sau cnd la un copil apar tulburri de cretere, de dezvoltare psihomotorie, tulburri pubertare.

Consultul genetic se realizeaz n mai multe etape:

1. Evaluarea iniial a bolnavului

2. Anamneza personal i familial

a) Anamneza medical personal urmrete toate etapele vieii individului i istoricul bolii.

b) Anamneza medical familial vizeaz culegerea de informaii cu privire la starea fizic i mental a indivizilor familiei, care sunt nregistrate i sunt reprezentate grafic sub form de arbore genealogic (pedigree). Pe baza datelor nregistrate n arbore se poate stabili modul de transmitere ereditar a bolii.

3. Examenul clinic

Examenul fizic este decisiv i se bazeaz pe evaluarea fizic general, dar i pe recunoaterea dismorfiilor.

a) Examinarea general: semne vitale, parametri de cretere, starea nutriional, examinarea structurilor anatomice etc.

b) Examenul dismorfologic urmrete depistarea dismorfiilor (vezi sfritul cap. 5).

Datele sunt nregistrate i interpretate; este important ca familia s neleag c diagnosticul nu este o urgen i necesit timp.

4. Alte examinri clinice i paraclinice

Datele obinute prin anamnez i examen clinic trebuie de cele mai multe ori confirmate de ali medici specialiti i o serie de explorri paraclinice: teste funcionale, explorri radiografice, explorri imagistice speciale.

5. Explorri genetice

Testele genetice au o importan deosebit pentru diagnosticul final: analize cromozomiale (bandare sau FISH), probe biochimice i teste de analiz a ADN.

a) Diagnosticul cromozomial

Examenele citogenetice sunt absolut necesare pentru diagnosticarea bolilor cromozomiale.

(1) Testul cromatinei sexuale

Cromatina sexual (vezi cromatina X i Y) ofer informaii cu privire la numrul cromozomilor sexuali i permite, astfel, stabilirea sexului genetic (XX sau XY) i a aneuploidiilor cromozomilor sexuali. Testul cromatinei sexuale este simplu i ieftin. n practic se folosete mai ales determinarea cromatinei X (testul Barr); testul Barr este pozitiv la femeia normal i negativ la brbatul normal.

(2) Analiza cromozomilor umani

Studiul cromozomilor se efectueaz prenatal (pe celule fetale recoltate din placent sau lichid amniotic) i postnatal (n cazul anomaliilor constituionale sau dobndite). Analiza cromozomilor necesit un laborator special utilat, este scump, dar diagnosticul este foarte precis. Analiza cromozomial nu permite, ns, evidenierea mutaiilor genice sau poligenice.

b) Diagnosticul molecular

Diagnosticul molecular se refer la tehnicile de studiu ale ADN-ului i ARN-ului celular; urmrete identificarea mutaiilor i polimorfismelor genice implicate n producerea bolilor, precum i identificarea precis a persoanelor (amprenta ADN).

6. Finalizarea consultului genetic

La final, geneticianul trebuie s stabileasc un diagnostic i prognostic, s alctuiasc un plan de ngrijire a pacientului i s stabileasc riscul genetic de recuren. Concluziile vor fi comunicate pacientului sau consultandului.

4.2. SFATUL GENETIC

Sfatul genetic reprezint un proces prin care se comunic pacienilor sau rudelor cu risc ce consecine are o boal ce poate fi ereditar, care este probabilitatea apariiei sau transmiterii ei n familie i care sunt cile prin care aceasta poate fi prevenit sau ameliorat. Sfatul genetic reprezint aciunea final a consultului genetic.

Sfatul genetic poate fi solicitat:

- premarital (mai rar) atunci cnd unul dintre membrii cuplului este afectat de o boal genetic sau are o rud apropiat afectat sau n cazul cstoriilor consanguine;

- preconcepional n situaiile menionate anterior, la care se adaug vrsta matern peste 35 de ani, existena unor tulburri de reproducere (de exemplu, avorturi spontane repetate);

- prenatal n cazul expunerii accidentale la ageni teratogeni sau a descoperirii unor semne ecografice dealarm;

- postnatal dup naterea unui copil afectat de o boal genetic sau anomalii congenitale.

4.3. DIAGNOSTICUL PRENATAL N BOLILE GENETICE

Diagnosticul prenatal (DPN) este un act medical complex care reprezint cel mai important mijloc de profilaxie a bolilor genetice.

Indicaiile majore ale DPN sunt urmtoarele:

1) Vrsta reproductiv avansat a prinilor:

femeile de peste 35 de ani reprezint indicaia major de DPN, deoarece acestea au riscul naterii unor copii cu aneuploidii (n special cu trisomie 21);

brbaii de peste 55 de ani, deoarece dup 50 de ani n celulele germinative seminale se acumuleaz un numr mare de mutaii dominante.

2) Screening-ul serului matern pozitiv, la care se pot aduga i semnele ecografice de alarm.

3) Prezena unei anomalii cromozomiale la unul dintre prini.

4) Existena unui copil cu o anomalie cromozomial de novo.

5) Istoricul familial de boal monogenic (AD, AR, XR sau XD.

6) Istoric familial de boal legat de X, pentru care nu exist un test specific de DPN: n acest caz, determinarea sexului fetal ajut prinii cu risc s decid continuarea sau terminarea sarcinii.

7) Riscul de defect de tub neural: rudele de gradul I ale pacienilor cu defecte de tub neural au un risc crescut de a avea un copil cu astfel de anomalie.

8) Rude de gradul I cu o malformaie unic (n special malformaie de cord) sau cu un sindrom plurimalformativ.

9) Agresiuni teratogene n cursul sarcinii: expunerea gravidelor la teratogeni cunoscui, afeciuni materne (diabet zaharat, epilepsie tratat cu anticonvulsivante, distrofie miotonic).

10) Istoricul obstetrical pozitiv: avorturi spontane recurente, nou-nscui mori.

Testele trebuie efectuate ct mai precoce, iar rezultatele obinute rapid, pentru ca, n cazul n care gravida este purttoarea unui fetus anormal, acesta s poat beneficia de avortul terapeutic (selectiv), pe ct posibil n termenul stabilit de lege.4.3.1. Tehnici neinvazive utilizate n diagnosticul prenatal

4.3.1.1. Screening-ul prenatal al serului matern

Screening-ul prenatal se realizeat prin determinarea concentraiei unor markeri biochimici fetali (proteine produse de fetus pe perioada gestaiei sau hormoni fetoplacentari) n serul matern, care se modific semnificativ n sarcinile n care fetusul prezint anumite anomalii. Markerii investigai sunt:

Alfa-fetoproteina (AFP). Alfa-fetoproteina (echivalentul fetal al albuminei) este principala protein produs de ficat n primele stadii ale dezvoltrii fetale.

Dozarea alfa-fetoproteinei n serul gravidei, efectuat de obicei n a 16-a sptmn de gestaie, permite depistarea unor anomalii fetale.

Creterea peste valorile normale ale alfa-fetoproteinei n serul matern este ntlnit n principal (89-90% din cazuri) n cazul defectelor deschise de tub neural (anencefalie, spina bifida).

Concentraii sczute ale alfa-fetoproteinei n serul matern se nregistreaz n cazul fetuilor cu trisomie 21 sau monosomie X. n cazul feilor cu sindrom Down este semnificativ testul triplu cnd se deceleaz, alturi de scderea cncentraiei AFP, valori nalte ale gonadotrofinei corionice umane (-HCG) i scderea estriolului conjugat (uE3) n serul matern.

4.3.1.2. Ecografia fetalEcografia este cea mai folosit metod de vizualizare a fetusului, deoarece nu prezint riscuri pentru mam i ft. Ecografia se efectueaz de rutin la toate femeile gravide pentru evaluarea morfologiei i creterii fetusului. Perioada optim pentru efectuarea examenului ecografic este ntre sptmnile 16-18 de sarcin; din sptmna a 16-a este posibil vizualizarea organelor genitale, ns metoda nu este adecvat pentru specificarea sexului.

n sptmna a 18-a experii pot decela 90% dintre malformaiile grave: sistem nervos central (anencefalia, spina bifida, microcefalia, hidrocefalia, holoprozencefalia), membre (polidactilie, osteogeneza imperfect sever), cord (boli congenitale cardiace severe), rinichi (agenezie renal, obstrucie vezical, rinichi polichistic), tract gastro-intesinal (atrezia duodenal, hernia diafragmatic, defecte ale peretelui abdominal). Ecografia este recomandat n urmtoarele cazuri: gravide cu risc genetic nalt, bolnavele de diabet zaharat, valori crescute ale alfa-fetoproteinei serice materne, anomalii fetale n antecedente, expuneri la ageni teratogeni. n situaia n care se vizualizeaz anomalii fetale se impune efectuarea amniocentezei i a analizei citogenetice.

Sunt asociate cu risc crescut de anomalii urmtoarele trsturi fetale (semne ecografice de alarm):

- placenta mare sugereaz prezena triploidiilor, a hidropsului fetal sau a talasemiei;

- ntrzierea precoce a creterii se produce n cazul trisomiilor i al triploidiilor;

- ngroarea pliului nucal (edem nucal) identificat n primul trimestru de sarcin este sugestiv pentru sindromul Down;

- anomaliile structurale ale capului i corpului indic prezena unor defecte de tub neural sau a unor afeciuni neurologice;

- despicturile labiopalatine se observ la fetuii cu trisomii sau triplodie;

- excesul de piele pe ceaf este sugestiv pentru sindroamele Turner i Down. 4.3.2. Tehnici invazive utilizate n diagnosticul prenatalTehnicile invazive necesit prelevarea de celule fetale, acestea urmnd s fie analizate n laboarator. Toate metodele invazive de diagnostic prenatal se efectueaz sub control ecografic.

4.3.2.1 Amniocenteza

Amniocenteza const n aspirarea transabdominal, dup localizarea prealabil a placentei, cu un ac fin, a unei cantiti de 20 ml lichid amniotic n care se afl celule fetale provenite din descuamri ale pielii sau ale mucoaselor tubul digestiv sau urinar. Se efectueaz ntre sptmnile 15 i 17.

Lichidul recoltat poate fi folosit pentru analize biochimice, iar celulele pot fi supuse testelor ADN sau pot fi cultivate in vitro n vederea realizrii preparatelor cromozomiale; preparatele cromozomiale se obin, ns, dup 2-4 sptmni, ceea ce constituie un dezavantaj.

Afeciunle diagnosticate prin aceast metod sunt: DTN (prin determinri AFP), anomaliile cromozomiale, unele boli metabolice (prin determinri enzimatice) i unele boli moleculare (prin analiza ADN-ului).

Complicaiile sunt rare i constau n: avort (complicaia major) (0,5-1%), mai rar scurgeri mici de lichid amniotic, infecii i lezarea ftului;

4.3.2.2. Biopsia de viloziti coriale (trofoblast) Biopsia de viloziti coriale const n obinerea unor fragmente de viloziti coriale - structuri de origine embrionar derivate din trofoblast (partea extern a blastocistului). Metoda prezint avantajul de a putea fi efectuat mai precoce (ntre sptmnile 10 i 12 de sarcin). Recoltarea se efectueaz fie cu ajutorul unui cateter flexibil introdus n cervixul uterin (biopsie transcervical), fie transabdominal cu un ac fin. Afeciuni diagnosticate prin aceast metod sunt anomaliile cromozomiale

Complicaiile care pot surveni sunt: sngerri, avort (1-2%); producerea de malformaii ale membrelor i feei (dac este efectuat nainte de sptmna 9-a)

4.3.2.3. Cordocenteza presupune recoltarea de snge fetal prin puncia transabdominal a cordonului ombilical, la locul de intrare n placent; cantitatea recoltat este de 0,5-1 ml. Perioada optim pentru cordocentez este dup sptmna 18-a. Sngele fetal necesit numai cteva zile de cultur pentru obinerea preparatelor cromozomiale. Afeciunile diagnosticate prin aceast metod sunt: anomalii cromozomiale, boli hematologice sau imunologice, boli moleculare. Complicaiile cele mai frecvente sunt: avort (circa 2-3%), hemoragie matern sau fetal. 4.3.2.4. Diagosticul preimplantoriu

Diagnosticul genetic preimplantoriu const n biopsia embrionului aflat n stadiul de 8-10 celule (la trei zile dup fecundare, adic nainte de implantare); celulele prelevate sunt analizate genetic. Se efectueaz exclusiv n centrele de fertilizare in vitro i permite diagnosticarea trisomiilor frecvente i a bolilor moleculare (prin analiza PCR).

d) Fetoscopia const n vizualizarea direct a fetusului prin introducerea transabdominal n uter a unui fetoscop; permite, de asemenea, efectuarea de biopsii cutanate, musculare sau hepatice fetale. Se efectueaz optim dup sptmna 20-a de sarcin, metoda nefiind nc practicat de rutin (numai experimental, n centre specializate). Riscul de producere a unui avort este mai mare: 3%.In continuare sunt prezentai civa termeni i cteva repere utilizate pentru descrierea dismorfiilor:Cranio-facial:

Dolicocefalie (gr. dolichos - lung, sens de alungit; kephale cap): alungirea diametrului antero-posterior cranian;

Brahicefalie (gr. brachys - scurt): diametrului antero-posterior cranian micorat, turtit (dezvoltarea craniului numai n diametrul lateral); Microcefalie (gr. mikros mic): craniu cu dimensiuni inferioare datelor antropometrice corespunztoare vrstei; Fant palpebral mongoloid: fant oblic n sus i n afar; unghiul extern situat mai sus dect unghiul intern;

Fant palpebral antimongoloid: fant oblic n jos i n afar; unghiul extern situat mai jos dect unghiul intern;

Epicantus (pliu epicantic): pliu cutanat n unghiul intern al ochiului; Microftalmie/Anoftalmie (gr. mikros - mic; an - lipsit de; ophtalmos ochi): glob ocular mic, respectiv absent; Hipertelorism: distan interpupilar mrit; Hipotelorism: distan interpupilar micorat; Pete Brushfield: iris ptat, pestri; Colobom (gr. koloboma defect): fisur a pleoapelor, irisului, coroidei sau retinei; Narine anteversate: nri ndoite, rsucite anterior; Urechi jos inserate: marginea superioar a alipirii urechii sub linia intercantal (capul fiind drept); Microstomie (gr. stoma gur): micorare exagerat a orificiului bucal; Macrostomie (gr. makros mare): mrire exagerat a orificiului bucal; Macroglosie (gr. makros - mare; glossa limb): mrire de volum a limbii; Protruzie lingual (lat. protrudere - a mpinge nainte): proeminare anterioar foarte pronunat a limbii; Micrognatism (gr. mikros - mic; gnathos falc): dezvoltarea insuficient a unui maxilar (de obicei a mandibulei), cu deformarea consecutiv a feei; Retrognatism (lat. retro - napoi; gr. gnathos falc): nfundarea etajului mijlociu sau inferior al feei prin lipsa de dezvoltare a maxilarului; Cheilognatopalatoschizis (gr. cheilos - buz; gnathos - falc; lat. palatum = palat; schisis - diviziune, despictur): gur de lup.Membre:

Polidactilie: deget supranumerar implantat n marginea ulnar i/sau la picior; Brahidactilie: scurtarea degetelor datorit lipsei unei articulaii interfalangiene;

Clinodactilie: deget V ncurbat; Sindactilie (gr. syn - cu, mpreun, sens de unire; dactylos deget): lipirea degetelor de la mini sau de la picioare;

Plic simian: pliu palmar transvers unic (pliu unic de flexie palmar).Viscere:

Anencefalie (gr. an- - lipsit de; enkephalos creier): monstruozitate incompatibil cu viaa, caracterizat prin absena cerebelului i a encefalului, asociat cu absena oaselor plate ale cutiei craniene; Arhinencefalie (gr. a- - lipsit de; gr. rhis nas; enkephalos creier): form de anencefalie parial n care exist o lips total sau parial a rinencefalului (arhipallium hipocamp, paleopallium lobii olfactivi): nasul are forma unei trompe i este situat spre frunte;

Holoprosencefalie (gr. holos - ntreg; gr. prosenkephalos - creier anterior): tulburare de dezvoltare a creierului anterior i a etajului mijlociu al feei, caracterizat prin despictur labio-palatin, hipotelorism, absena complet a fisurii interemisferice; microcefalie; Atrezie (gr. a, an - lipsit de; tresis orificiu): imperforaie congenital a unui lumen sau lips de dezvoltare a unei formaiuni anatomice; Stenoz (gr. stenos - strmt, ngust): ngustarea unui lumen sau a unui orificiu; Hipoplazie (gr. hypo - sub, mai puin; plassein - a forma): dezvoltare incomplet a unui esut. PAGE - 81 -