Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

35
Bolile monogenice si sfatul genetic Cele patru tipuri de tulburari genetice sunt :1. perturbarile ce intereseaza o singura gena, 2. multifactoriale, 3. cromozomiale, 4. mitocondriale. Cand o anumita gena produce o boala inseamna ca aceasta reprezinta o tulburare monogenica sau o modificare de tip Mendelian. Bolile monogenice(mendeliene) – sunt produse de modificari sau mutatii ce au loc la nivelul secventei ADN a unei singure gene. In momentul in care exista o mutatie la nivelul unei gene, functia produsului proteic care rezulta este alterata si apare boala. Transmiterea autozomal dominanta – caracteristici: 1. transmitere pe verticala – boala apare la descendenti fara sa omita vreo generatie 2. mostenire de la un parinte heterozigot cu un risc de 1:2 pentru ca descendentii indiferent de varsta sa prezinte boala; transmiterea tata-fiu defineste acest tip de mostenire 3. ambele sexe sunt afectate cu aceeasi frecventa si severitate 4. proportia de cazuri produse de noi mutatii (primul caz in familie ce nu se mosteneste de la un parinte afectat) este crescuta in tulburarile ce sunt letale in uitero sau la varste mici. 5. membrii neafectati ai unei familii nu transmit boala urmasilor. Transmiterea autozomal dominanta este asociata frecvent cu malformatii, prezinta o variabilitate clinica si este mai putin severa decat transmiterea recesiva. Indivizii afectati de boli autozomal dominante sunt heterozigoti pentru gena ce produce boala, iar pentru forma de homozigot, aceste boli in majoritatea cazurilor sunt letale. 1. Sindromul Ehlers Danlos Este o boala genetica a tesutului conjunctiv ce afecteaza pielea, ligamentele, articulatiile, vasele sanguine si organele interne. Se caracterizeaza prin extensibilitate tegumentara, hipermobilitate articulara si fragilitate tisulara. Tipuri : Sindromul Ehlers-Danlos tip 1 si 2 – tipul clasic Se transmite autozomal dominant. Mutatia este localizata la nivelul genei COL5A1, COL5A2, COL1A1 pentru Ehlers Danlos tip 1 si pe gena COL5A2 pentru Ehlers Danlos tip 2. Clinic: prezenta cicatricilor cu hipermobilitate articulara sugereaza forma clasica. Criterii majore – hiperextensibilitate tegumentara, cicatrici atrofice intinse, hipermobilitate articulara, un istoric familal pozitiv; criterii minore – piele neteda, ca de matase, pseudotumori de tip molluscoid ce se asociaza cu 1

description

genetica

Transcript of Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Page 1: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Bolile monogenice si sfatul genetic

Cele patru tipuri de tulburari genetice sunt :1. perturbarile ce intereseaza o singura gena, 2. multifactoriale, 3. cromozomiale, 4. mitocondriale. Cand o anumita gena produce o boala inseamna ca aceasta reprezinta o tulburare monogenica sau o modificare de tip Mendelian.

Bolile monogenice(mendeliene) – sunt produse de modificari sau mutatii ce au loc la nivelul secventei ADN a unei singure gene. In momentul in care exista o mutatie la nivelul unei gene, functia produsului proteic care rezulta este alterata si apare boala.

Transmiterea autozomal dominanta – caracteristici: 1. transmitere pe verticala – boala apare la descendenti fara sa omita vreo generatie2. mostenire de la un parinte heterozigot cu un risc de 1:2 pentru ca descendentii indiferent de varsta sa prezinte boala; transmiterea tata-fiu defineste acest tip de mostenire3. ambele sexe sunt afectate cu aceeasi frecventa si severitate4. proportia de cazuri produse de noi mutatii (primul caz in familie ce nu se mosteneste de la un parinte afectat) este crescuta in tulburarile ce sunt letale in uitero sau la varste mici. 5. membrii neafectati ai unei familii nu transmit boala urmasilor.Transmiterea autozomal dominanta este asociata frecvent cu malformatii, prezinta o variabilitate clinica si este mai putin severa decat transmiterea recesiva. Indivizii afectati de boli autozomal dominante sunt heterozigoti pentru gena ce produce boala, iar pentru forma de homozigot, aceste boli in majoritatea cazurilor sunt letale.

1. Sindromul Ehlers Danlos Este o boala genetica a tesutului conjunctiv ce afecteaza pielea, ligamentele, articulatiile, vasele sanguine si organele interne. Se caracterizeaza prin extensibilitate tegumentara, hipermobilitate articulara si fragilitate tisulara.Tipuri : Sindromul Ehlers-Danlos tip 1 si 2 – tipul clasic

Se transmite autozomal dominant. Mutatia este localizata la nivelul genei COL5A1, COL5A2, COL1A1 pentru Ehlers Danlos tip 1 si pe gena COL5A2 pentru Ehlers Danlos tip 2.

Clinic: prezenta cicatricilor cu hipermobilitate articulara sugereaza forma clasica. Criterii majore – hiperextensibilitate tegumentara, cicatrici atrofice intinse, hipermobilitate articulara, un istoric familal pozitiv; criterii minore – piele neteda, ca de matase, pseudotumori de tip molluscoid ce se asociaza cu cicatricile si sunt localizate la nivelul punctelor de presiune(cot, genunchi), noduli subcutanati frecvent mobili, palpabili la antebrat si gamba, uneori calcificati si detectabili radiografic. Pot sa apara complicatiile hipermobilitatii articulare cum ar fi: entorse, dislocatii, subluxatii recidivante ale articulatiei umarului, genunchiului si articulatiei temporomandibulare, pes planus. Alte manifestari: hipotonie musculara, dezvoltare motorie intarziata, manifestari ale fragilitatii si extensibilitatii tisulare(hernie hiatala, prolaps anal in copilarie, incontinenta cervicala), complicatii chirurgicale(hernie postoperatorie).

Sindromul Ehlers Danlos tip 3 – tipul cu hipermobilitateSe transmite autozomal dominant, mutatia este localizata pe gena COL3A1.

Criterii majore: hiperextensibilitate variabila si/sau piele neteda, ca de matase, hipermobilitate articulara generalizataCriterii minore: subluxatii articulare recurente(umar, genunchi, articulatie temporomandibulara), dureri cronice ale membrelor si articulatiilor,istoric familial pozitiv

Sindromul Ehlers Danlos tip 4 – forma vascularaSe transmite autozomal dominant, mutatia este localizata pe gena COL3A1 locus 2q31.

Datorita mutatiilor genei ce codifica tipul 3 de procolagen(COL3A1) ce este componentul major al vaselor sanguine, viscere si uter, indivizii cu aceasta forma prezinta complicatii grave vasculare si gastrointestinale.

1

Page 2: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Criterii majore: piele translucida, fragilitate sau rupturi arteriale/intestinale/uterine, aspect facial caracteristic(buze subtiri, barbie ingusta, nas efilat, ochi mari), istoric familial pozitiv de sindrom Ehlers Danlos forma vasculara.

Criterii minore: acrogeria, hipermobilitatea articulatiilor mici, rupturi de tendoane si muschi, talus varus, vene varicoase, fistula arteriovenoasa, pneumothorax, subluxatii articulare, luxatie congenitala de sold, dureri acute abdominale(manifestari ale rupturilor arteriale sau intestinale), desen venos particular pe torace si abdomen, hipermobilitatea articulatiilor mari si hiperextensibilitatea tegumentara, anevrisme arteriale, rupturi arteriale postoperator.

Sindromul Ehlers Danlos tip 6 – forma cu cifoscoliozaSe transmite autozomal recesiv, mutatia genei PLOD ce codifica lizil hidroxilaza ducand

la o scadere a activitatii acesteiasi la modificari ale structurii colagenului. Exista 2 forme: 6A si 6B.

Criterii majore: laxitate articulara generalizata, hipotonie musculara severa la nastere, cifoscolioza prezenta la nastere sau in primii ani de viata, progresiva, fragilitate sclerala si ruptura globului ocular.

Criterii minore: fragilitate tisulara, habitus marfanoid, microcorneea, osteopenie radiologica, istoric familial.Alte manifestari: hipotonie musculara pronuntata, fragilitate sclerala ce poate sa duca la ruptura globului ocular dupa traume minore, complicatii cardiovasculare(ruptura vasculara, dilatare/disectie de aorta si rupturi ale arterelor medii), prolaps de valva mitrala.

Sindromul Ehlers Danlos tip 7 – forma cu artrocalazieSe transmite autozomal dominant. Exista 2 forme 7A si 7B. Pentru forma 7A exista

mutatii la nivelul genelor colagenului tip 1(COL1A1), iar pentru forma 7B pe gena COL1A2.Criterii majore: hipermobilitate articulara generalizata si severa cu subluxatii recurente,

luxatie congenitala de sold.Criterii minore: hiperextensibilitate tegumentara, fragilitate tisulara, cicatrici atrofice,

echimoze superficiale, hipotonie musculara, cifoscolioza, osteopenie radiologica.Alte manifestari: statura mica datorita cifoscoliozei sau luxatiei congenitale de sold.

Sindromul Ehlers Danlos tip 7C – forma cu dermatopraxieSe transmite autozomal recesiv. Se datoreaza mutatiilor homozigote in gena ADAMTS2.

Aceasta codifica peptidaza(capatul N-terminal) colagenului de tip 1, rezultand o deficienta a enzimei.

Criterii majore: fragilitate tegumentara severa, piele zbarcita, aspect asemanator cutis laxaCriterii minore: textura neteda, moale a pielii, echimoze superficiale, ruptura prematura

a membranelor, hernii importante.Alte manifestari: sclere albastre, micrognatia, laxitate articulara fara subluxatii, cute

palmare.Alte tipuri de sindrom Ehlers Danlos: tipul 5 cu transmitere legata de X, tipul 8(transmitere autozomal

dominanta), tipul 9 cu transmitere legata de X (utilizarea si transportul deficitar al cuprului datorita scaderii activitatii lizil oxidazei dependenta de cupru, necesara in biosinteza colagenului si a fibrelor de elastina), tipul 10 (transmitere autozomal dominanta, asociaza agregare plachetara datorita unui defect al fibronectinei) si tipul 11 cu transmitere autozomal dominanta.

2

Page 3: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

2. Sindromul MarfanSindromul Marfan este o boala genetica autozomal dominanta ce afecteaza tesutul

conjunctiv datorata unei mutatii a genei ce codifica fibrilina 1(FBN1) localizata pe cromozomul 15q21.1. Mutatiile fibrilinei-1 au mai fost evidentiate si in alte tulburari ale tesutului conjunctiv(fibrilinopatii de tip 1) care ar putea reprezenta un diagnostic diferential, cum ar fi: ectopia cristalinului(boala genetica autozomal dominanta), sindromul Shprintzen-Goldberg, sindromul Weill-Marchesani(autozomal dominant), anevrismul aortic familial, fenotipul MASS (prolaps de valva mitrala, dilatarea inelului aortic fara disectie, modificari scheletice si ale pielii), variante ale sindromului Marfan, modificari scheletice de tip marfanoid. Exista si o mutatie a genei fibrilinei-2 ce conduce la un fenotip asemanator cu cel din Marfan(arahnodactilie contracturala congenitala – sindromul Beals) – habitus marfanoid, arahnodactilie, camptodactilie(flexia ireversibila a uneia sau a ambelor articulatii interfalangiene la unul sau la mai multe degete), deformari ale urechii, contracturi usoare ale articulatiei cotului, genunchiului si soldului, hipoplazie usoara a musculaturii gambei.

Fibrilina este constituentul extracelular microfibrilar major si este raspandit in tesutul conjunctiv elastic si non-elastic. Mutatiile FBN1 au fost descoperite la pacientii ce nu indeplineau complet criteriile de diagnostic pentru sindromul Marfan. FBN1 este o gena mare ce contine 65 exoni. Majoritatea familiilor cu sindrom Marfan sunt purtatoare de mutatii unice si au fost raportate mai mult de 140 de mutatii diferite.

Sindromul Marfan este o tulburare sistemica a tesutului conjunctiv cu o variabilitate clinica mare. Printre manifestari se numara cele ce privesc analizatorul vizual, sistemul osos si sistemul cardiovascular. Miopia este afectarea principala a globului ocular, cu prezenta subluxatiei de cristalin ce apare la aproximativ 60% din indivizii afectati. Bolnavii cu sindrom Marfan sunt expusi riscului dezlipirii de retina, glaucom, si formarea precoce a cataractei. Afectarea sistemului osos este caracterizata de formarea in exces a tesului osos si laxitatea articulara. Extremitatile sunt disproportionate in raport cu trunchiul(dolicostenomelie), iar cresterea excesiva a coastelor poate sa duca la deformarea toracelui – pectus excavatum sau pectus carinatum. Scolioza este comuna si poate fi o forma usoara sau severa si progresiva. Morbiditatea si mortalitatea crescuta sunt date de afectarile sistemului cardiovascular. Printre modificarile acestuia se numara: dilatarea aortei la nivelul sinusurilor Valsalva, o predispozitie pentru ruptura si disectia aortei, prolaps de valva mitrala cu sau fara regurgitatie, prolaps de valva tricuspida si dilatatie de artera pulmonara proximala.

Criteriile Ghent: Pentru a diagnostica sindromul Marfan trebuie sa evidentiem criterii majore in cel putin doua sisteme de organe si criterii minore in al treilea sistem. Astfel incat pentru sistemul osos este nevoie de 2 criterii majore sau unul major si doua minore. Pacientii sunt inalti si slabi, iar extremitatile sunt disproportionate in raport cu trunchiul(dolicostenomelia). Arahnodactilia este o trasatura comuna. Criteriile majore pentru sistemul osos sunt: pectus carinatum, pectus excavatum ce necesita tratament chirurgical, reducerea segmentelor corpului sau anvergura bratelor mai mare de 1,05, semnele Walker-Murdoch si Steinberg pentru arahnodactilie(al incheieturii mainii si al policelui) sunt pozitive, scolioza>20º sau spondilolisteza, reducerea extensiei articulatiei cotului(<170º), pes planus(picior plat), protruzionarea intrapelvica a acetabulului in grade diferite. Criteriile minore sunt: pectus excavatum forma usoara,

3

Page 4: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

hipermobilitate articulara, palat arcuit cu malocluzie dentara, facies tipic(dolicocefacie, retrognatie, hipoplazie malara, enoftalmie.

Analizatorul vizual necesita un criteriu major sau cel putin doua minore. Criteriul major este reprezentat de ectopia cristalinulu(in majoritatea cazurilor apare bilateral), iar criteriile minore sunt: cornee anormal de plata, cresterea axiala a globului ocular, iris hipoplazic sau a muschiului ciliar.

Sistemul cardiovascular necesita un criteriu major sau unul minor. Criterii majore: dilatarea aortei asecendente cu sau fara regurgitatie aortica ce implica si sinusurile Valsalva si disectia aortei ascendente. Criteriile minore: prolaps de valva mitrala cu sau fara regurgitatie, dilatarea arterei pulmonare proximale in absenta stenozei pulmonare valvulare sau periferice, inainte de varsta de 40 de ani, calcificarea inelului mitral la pacientii sub 40 de ani si dilatarea sau disectia aortei toracice sau abdominale la pacientii sub 50 de ani.

Pentru sistemul pulmonar este nevoie de un criteriu minor: pneumothorax spontan si bule de emfizem apicale. La nivelul tegumentului criteriile minore sunt: vergeturi si hernie incizionala sau recurenta, iar pentru sistemul nervos, singurul criteriu major descris la nivelul durei este: ectazia lombosacrala. Istoricul familial este de asemenea important, astfel incat criteriile majore ce necesita a fi indeplinite pentru diagnosticarea sindromului Marfan sunt: existenta unui parinte, copil sau ruda ce prezinta independent criteriile de diagnostic, evidentierea unei mutatii in FBN1 cunoscuta a fi cauza sindromului Marfan, prezenta unui haplotip pe langa FBN1, mostenit de un desecendent si asociat cu sindromul Marfan.

3. Boala Huntington Este o boala genetica autozomal dominanta de tip neurodegenerativ ce duce la distrugere neuronala selectiva

sau localizata asociata cu atrofia nucleului caudat (evidentiat prin tehnici imagistice de vizualizare a sistemului nervos central) si pierderea controlului motor si al abilitatilor intelectuale pe parcursul a 5 pana la 10 ani. Deobicei debuteaza de la 30 – 50 de ani cu miscari necontrolate (coreea- poate fi precedata de o perioada prodromala in care exista simptome de natura psihiatrica si comportamentala usoare), rigiditate, halucinatii, dementa si modificari comportamentale. Boala este progresiva, decesul survenind in aproximativ 15 ani dupa aparitia simptomelor. In mod surprinzator homozigotii nu sunt mai grav afectati decat heterozigotii, iar noile mutatii sunt foarte rare.

Gena care contine 210kb este localizata pe bratul scurt distal al cromozomului 4 (4p16.3) intre markerii D4S127 si D4S125 si contine 67 exoni. Doua unitati transcriptionale de 10.3 si 13.6kb codifica o proteina de 3144 aminoacizi numita huntingtina implicata in functia neuronala si supravietuire, aceasta acumulandu-se in mod patologic sub forma de agregate intranucleare rezultand distrugerea neuronilor. Regiunea codificatoare 5’ a genei contine 4-35 copii ale unei secvente trinucleotidice repetitive de citozina, adenina si guanina(CAG) reprezentand un codon pentru glutamina. La indivizii ce prezinta boala aceste secvente repetitive ajung pana la 40-250 de repetitii CAG(boala se exprima de la un numar de 38-86 de repetitii). Varsta aparitiei bolii este invers proportionala cu lungimea secventelor repetitive CAG. Riscul de aparitie a unui numar crescut de repetitii este mai mare in timpul spermatogenezei decat in ovogeneza. Alelele ce contin un numar intermediar de repetitii nu produc intotdeauna boala si pot sa nu aiba o penetranta completa. Instabilitatea regiunii genei este mai importanta in transmiterea paterna si in cazurile de boala Huntington juvenila ce este mostenita de la un tata afectat.

4

Page 5: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

4. NeurofibromatozaEste o boala genetica cu transmitere autozomal dominanta descrisa de Recklinghausen, avand o incidenta de 1

la 3000 de nasteri. Gena NF1 este localizata in regiunea pericentromerica 17q11.2, are o lungime de 350kb de ADN genomic si contine aproximativ 60 de exoni si codifica o proteina de 240kDa numita neurofibromina ce functioneaza ca o proteina activatoare de GTP, regleaza in mod negativ o protooncogena p21-ras si in mod normal functioneaza ca un supresor tumoral. In lipsa acesteia semnalizarea mitogenica este supraexprimata ducand la crestere celulara necontrolata sau la aparitia tumorilor.

Exista o heterogenitata marcata in neurofibromatoza de tip I, astfel incat deletia completa a genei conduce la un fenotip caracteristic ce include malformatii ale fetei(macrocefalie, hipertelorism, ptoza, fisuri palpebrale, nas scurt, urechi mici, micrognatia) si intarzieri ale dezvoltarii. Alte forme de neurofibromatoza sunt reprezentate de neurofibromatoza mixta si cea localizata care include la randul sau neurofibromatoza segmentara(pete localizate café-au-lait, distributia segmentara a neurofibroamelor dermice, fara manifestari sistemice si neurofibroame atipice interne), gastrointestinala, spinala familiala si petele café-au-lait familiale. Forme inrudite: Sindromul Noonan, sindromul Watson( pete multiple café-au-lait, stenoza pulmonara, pete pigmentare la nivelul pliurilor, statura mica, inteligenta redusa)Caracteristici clinice:

Manifestarile cutanate includ petele café-au-lait prezente la aproape toti pacientii, sunt de forma ovala, discrete bine circumscrise, de culoare cafenie, leziuni maculare. Deobicei sunt prezente la nastere si ajung sa creasca in numar si dimensiune in prima decada a vietii. Semnul patognomonic este reprezentat de 6 sau mai multe pete café-au-lait ce depasesc 0,5 cm in diametru la copii in perioada prepubertara sau peste 1,5 cm in diametru la indivizii aflati in perioada postpubertara. Alte semne cutanate sunt petele hiperpigmentare ce pot fi asociate cu neurofibroame plexiforme congenitale, acestea prezentand un risc de aparitie al hipertrofiei localizate extensive. Mai pot sa apara pete(pistrui) in regiunea axilara, inghinala, si la nivelul pliurilor si neurofibroame dermice, deobicei prezente la adulti cu neurofibromatoza de tip I, dar si xantogranuloame si hemangioame.

Nodulii Lisch sunt hamartoame pigmentate, asimptomatice ale irisului, prezenti fiind in 97% din cazuri in perioada postpubertara, deobicei apar inainte de dezvoltarea neurofibroamelor si pot fi evidentiati la lampa cu fanta.Neurofibroamele periferice sunt benigne din punct de vedere histologic, pot sa contina viscere cum ar fi intestine, vezica biliara si ficat ce pot sa produca sangerari si obstructii, dar si desfigurari cu compromitere functionala. Acestea au o crestere mai accentuata in timpul pubertatii si sarcinii.

Formele extensive de neurofibromatoza se caracterizeaza prin neurofibroame localizate cutanate(nodulare sau polipoide), neurofibroame localizate intraneurale(nervul afectat este deformat fusiform), neurofibroame plexiforme(leziuni difuze ce implica nervi, muschi, tesut conjuntiv, elemente vasculare si piele, deobicei congenitale, reprezinta complicatii ale neurofibromatozei si pot sa se transforme in tumori de teaca neurala periferica), neurofibroame difuze si neurofibroame masive ale tesutului conjunctiv.Manifestarile clinice in diferite etape ale vietii:

5

Page 6: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

In perioada de nou-nascut-sugar pot sa apara pseudoartroze, crize epileptice, constipatie, glaucom congenital, surditate, gliom optic. In copilarie de asemenea se pot intalni tumori ale encefalului, cifoscolioze, genu valgum, crize epileptice, glioame optice, tulburari cognitive(intarziere in dezvoltare, tulburari de invatare, retard mental), tulburari de vorbire, statura mica, macrocefalie, pubertate precoce, hipertensiune, tumori embrionare, leucemie.

Scolioza, desfigurarile, transformarea maligna si problemele psihologice se regasec in perioada de adolescenta, iar compromiterea functiilor anumitor aparate si sisteme(durere, paralizie, hemoragie gastrointestinala si hipertensiune renovasculara), desfigurari si cresterea numarului si dimensiunii neurofibroamelor subcutanate si plexiforme apar in perioada de adult. In aceasta perioada exista un risc crescut de a dezvolta un tip specific de cancer, astfel incat neurofibrosarcoamele si tumorile de teaca neurala periferica se dezvolta din neurofibroamele plexiforme la bolnavii ce acuza simptome de durere si dezvoltare rapida a tumorii.

Manifestarile clinice la nivelul sistemului osos sunt: statura mica, scolioza, cifoza, modificari ale coloanei vertebrale cervicale, spondilolisteza., pseudoartroze congenitale, frecvent cu arcuirea tibiei si fibulei, macrocefalie, defecte de masiv osos cranian, hipertelorism, spina bifida, patela absenta, scapule ascensionate, subluxatii congenitale, sindactilie, absenta partiala sau completa a oaselor membrelor.

Din punct de vedere endocrinologic modificarile importante ce sunt evidentiate includ sexualizarea precoce sau dezvoltare sexuala intarziata, hipopituitarism, hipogonadism, gigantism, acromegalie, obezitate, hipoglicemie, diabet insipid, gusa, mixedem, hiperparatiroidism.

La nivelul sistemului cardiovascular sunt prezente urmatoarele: vasculopatiile(afecteaza vasele sanguine de la aorta pana la arteriole producand stenoze vasculare, ocluzii, anevrisme, pseudoanevrisme, rupturi sau fistule, arterele renale fiind cele mai afectate), hipertensiunea arteriala( poate fi esentiala, stenoza de artera renala, feocromocitom), patologie cardiaca congenitala(stenoza pulmonara, obstructie la nivelul inimii stangi- stenoza sau coarctatie aortica).

Afectarea neuropsihologica consta in tulburarile cognitive, de invatare, retard mental, dificultati comportamentale, hidrocefalie, pierderea functiei neurosenzoriale.

Alte complicatii: cefalee, prurit general sau localizat, constipatie la pacientii cu neurofibroame plexiforme in regiunea pelvica.

Manifestari patologice ale neurofibromatozei de tip I: la nivelul tesutului cutanat - pete café-au-lait sau macule pigmentare, la nivelul irisului - noduli Lisch, glioame optice, schelet – malformatii, vase sanguine – leziuni ale peretelui intern vascular(stenoza de artera renala cu hipertensiune secundara, ocluzii cu infarcte cerebrale sau viscerale, anevrisme cu hemoragii), sistem nervos – hamartoame gliale, astrocitoame, sistem endocrin – feocromocitom, intestine – somatostatinoame, tumori gastrointestinale autonome ale plexului nervos, tumori ale tecii nervilor – neurofibroame sau tumori maligne.

5. Boala renala polichisticaBoala genetica autozomal dominanta caracterizata de multiple chiste renale, fiind cea mai comuna boala

genetica la om cu o incidenta de 1 la 1000. Varsta la care se ajunge la boala terminala renala variaza. Sunt cunoscute 3 gene diferite ce produc aceasta boala, toate producand manifestari extrarenale(anevrisme si chiste hepatice).

Tipul I de boala polichistica renala este datorat mutatiilor in gena PKD1 de pe cromozomul 16p13.3 si reprezinta forma cea mai severa cu o rata de supravietuire scazuta si un risc mai crescut de progresie spre boala renala terminala. Tipul II de boala renala polichistica este datorat mutatiilor in gena PKD2 de pe cromozomul 4q21-q23 si este responsabila de aparitia unei forme mai usoare de boala dar fenotipic identica cu tipul I. Un mic numar de cazuri

6

Page 7: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

familiale au fost raportate, dar care nu aveau ca substrat genetic aceste doua gene, conducand la ideea ca ar mai exista si o a treia gena care inca nu a fost identificata.

Pacientii care aveau mutatii concomitente in gena PKD1 si PKD2(transheterozigoti) au prezentat o evolutie clinica mai severa decat cei cu o singura mutatie.

Proteinele codificate de aceste gene(policistin1 si policistin2) au acceasi omologie si intra in componenta complexului receptor/canal. Policistin 1 are o structura receptor-like, poate fi implicata in interactiunea celula-celula, celula-matrix si poate avea un rol reglator asupra unui canal ionic. Policistin 2 functioneaza ca o subunitate a unui canal ionic si produce permeabilitate cationica nonselectiva.

Defectul principal in boala polichistica renala ar putea fi responsabila de concentratia intracelulara de Ca++ reglata prin proteina policistin. Boala induce formarea de chiste in principalele organe ductale, rinichi si ficat. Crestere in dimensiune a chisturilor duce la distructie progresiva a tesutului renal normal si boala renala terminala in 50% din cazuri pana la varsta de 60 de ani. Hipertensiunea arteriala apare precoce si este observata la >50% dintre pacienti pe langa anevrismele vasculare, defectele valvelor cardiace si diverticulii colonici. Manifestari clinice:

In general boala polichistica renala debuteaza in a 4-a –a 5-a decada a vietii, ocazional in perioada fetala sau neonatala. Afectarea renala presupune aparitia chistelor renale bilaterale care produc modificari functionale(hipertensiune, capacitate de concentrare a rinichiului modificata), durere in hipocondru sau lombara, o durere acuta ce poate mima infectia, ruptura chistului sau nefrolitiaza, infectii de tract urinar, hematurie, proteinurie usoara si boala renala terminala.

Afectarea extrarenala consta in aparitia de chiste hepatice inainte de varsta de 16 ani in mod neobisnuit. Aceste chiste hepatice pot fi observate la 75% dintre pacienti cu varsta >60 de ani. Poate sa apara fibroza hepatica congenitala si dilatatia segmentara a tractului biliar. Complicatiile acute ale chistelor sunt diverse de la infectie, hemoragie, rupura pana la torsiune, iar cele cronice sunt date de cresterea in dimensiune a ficatului: masa abdominala, ascita, obstructie venoasa portala(sdr. Budd-Chiari), hipertensiune portala cu hemoragie la nivelul varicelor, compresie de vena cava inferioara si de ducte biliare, icter. De asemenea chistele pot sa fie prezente si la nivel biliar sub forma chistelor intrahepatice biliare ce sunt mai frecvente la femei si se pot exacerba in sarcina. Alte localizari ale chistelor sunt: pancreas, ovar, creier.

Manifestarile cardiovasculare sunt reprezentate de anevrisme intracraniene, artere dolicoectatice, dilatarea radacinei aortei, disectia de artere intracerebrale, coronare, toracice, iliace, aortice si splenice dar si defecte de valve cardiace. Alte semne: diverticuli colonici si hernii.

Factorii de risc ce trebuie luati in considerare in vederea progresiei bolii polichistice renale sunt: gena PKD1, sexul masculin, cresterea in dimensiuni a rinichiului, hematuria, proteinuria, insuficienta renala incipienta, hipertensiune, prezenta a mai multe de 10 chiste renale inainte de varsta de 12 ani, tensiunea arteriala peste percentila 75 raportata la varsta, inaltime si sex, si boala polichistica renala.

6. Sindromul Rubinstein –TaybiEste o boala autozomal dominanta, datorata deletiei sau mutatiilor heteroalelice ale genei CREBBP ce codifica

proteina de legatura pentru componentul responsiv al AMPc(CREB).Gena se gaseste pe cromozomul 16p13.3. CREBBP este o proteina nucleara mare implicata in reglarea transcriptiei, remodelarea cromatiniana si integrarea diferitelor cai de semnalizare. La pacientii cu sindrom Rubinstein – Taybi au fost raportate translocatii/inversii cromozomale, deletii la nivel sumbmicroscopic si microscopic si mutatii moleculare. Aceste mutatii ale genei CREBBP determina sindromul Rubinstein –Taybi si leucemia mieloda acuta .

7

Page 8: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Manifestarile clinice sunt variate. Exista modificari craniofaciale, printre care se numara microcefalia, frunte proeminenta, fisuri palpebrale, hipertelorism aparent, sprancene inalt arcuite, gene lungi, nas proeminent cu columela sub alae nasi, urechi malpozitionate, zambet cu grimase, maxilar hipoplazic, retrognatia usoara si bolta palatina ogivala. De asemenea se intalnesc si anomalii scheletice cum ar fi la nivelul policelui - falange terminale late, deformari severe ale angulatiei radiale cu modificari de forma ale falangei proximale, iar la nivelul degetelor picioarelor apar aceleasi modificari dar si falanga distala si proximala duplicata. Alte manifestari sunt: statura mica, clinodactilie(devierea laterala a degetelor mainii) la nivelul degetelui al 5-lea, falange terminale late, anomalii pelvice, ligamente laxe, articulatii hiperextensibile, anomalii vertebrale(spina bifida, cifoza, lordoza, scolioza), anomalii costale sau sternale(fuzionarea prematura, pectus excavatum sau carinatum, coaste cervicale, fuzionarea primei si celei de-a doua coaste), istoric de polihidramnios matern, hipotonie, intarziere in devoltare, retard mental variabil, tulburari de comportament/ psihiatrice, crize de epilepsie, patologie oftalmologica(strabism, erori de refractie, obstructie a canalului lacrimal, ptoza, coloboma, sindromul retractil Duane, vase “fantoma”, hipoplazia nervului optic, opacitati corneene, cataracta, glaucom congenital, modificari la nivelul retinei), patologie stomatologica(gingivita, carii, dinti malpoztionati), obstructie de cai aeriene superioare in timpul somnului datorita hipotoniei si anatomiei orofaringelui(orificii nazale mici, retrognatia, micrognatia, hipertrofia amigdalelor si obezitate), patologie gastroenterologica(reflux gastrointestinal, dificultati de alimentatie, constipatie).

Cardiovascular sunt prezente urmatoarele modificari: coarctatie de aorta, stenoza pulmonara, valva aortica bicuspida, stenoza aortica, sindromul hipoplaziei de cord stang, defecte complexe congenitale de cord, dextrocardia,tulburari de conducere, defect de sept atrial/ ventricular.

Pacientii cu sindrom Rubinstein – Taybi prezinta si anomalii renale(hidronefroza, reflux vezicoureteral, infectii de tract urinar, sindrom nefrotic, vezica neurogena, litiaza renala), manifestari cutanate(formarea de cicatrici cheloide si hipertrofice, unghii incarnate, paronichie unghiala, hemangioame capilare, areole mamare supranumerare, hirsutism), dar si patologie ortopedica(hipotonie, ligamente laxe, boala Legg-Perthes, subluxatii ale patelei, subluxatie congenitala de sold, scolioza, cifoza, lordoza congenitala sau dobandita, risc crescut de fracturi).

Pe langa aceste afecatari ale diferitelor sisteme si aparate sindromul Rubinstein-Taybi prezinta un risc crescut pentru dezvoltarea tumorilor maligne sau benigne(oligodendrogliom, meduloblastom, neuroblastom, meningiom, feocromocitom, rabdomiosarcom nazofaringeal, leiomiosarcom, seminom, carcinom embrional, chist dermoid, odontom).

7. Sindromul WaardenburgSe transmite autozomal dominant si este de 4 tipuri. Primele 3 se transmit autozomal dominant iar ultima

autozomal recesiv. In tipul I si III exista mutatii in gena PAX3 de pe cromozomul 2q35, iar in tipul II mutatia se gaseste pe gena MITF(microoftalmia associated transcription factor) de pe cromozomul 3p12-p14.1. Tipul IV este datorat

8

Page 9: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

mutatiilor genei pentru endotelina3 de pe cromozomul 13q22 sau receptorul pentru endotelina B de pe cromozomul 20q13.2-q13.3 si mutatiei genei SOX10 de pe cromozomul 22q13.Manifestari clinice: distrofia cantorum(pozitionarea laterala a canthusului medial), sprancene groase cu sinofris(sprancene unite pe linia mediana), nas ingust cu baza nasului proeminenta, hipoplazia osului nazal, maxilar scurt si retropozitionat, surditate neurosenzoriala, anomalii pigmentare(cutanate, oculare, albinism partial, heterocromia irisului, isohipocromia bilaterala a irisului, albinism ocular in tipul II), modificari musculoscheletice(ortoosteomiodisplazia membrelor superioare, defecte bilaterale ale membrelor superioare, contracturi in flexie, fuzionarea oaselor carpului, sindactilie), megacolon congenital aganglionar asociat tipului IV de boala. Alte modificari: despicatura labiala/palatina, defecte de tub neural, simetrie faciala, paralizie faciala, perioade de hipokaliemie cu paralizie, hipoplazia oaselor urechii medii, blefaroptoza, microftalmia, hipertelorism, coloboma irisului, pupile fixe dilatate, bolta palatina ogivala, prognatism, microcefalie, retard mental, atrezie esofagiana cu fistula traheo-esofagiana, anus imperforat, spina bifida, aganezie vertebrala, absenta vaginului si anexelor drepte, sindactilie, anomalii cardiovasculare, anomalii urinare, hiperkeratoza palmelor si plantelor, leziuni hiperpigmentate cutanate.

Criteriile majore pentru definirea sindromului Waardenburg sunt: surditatea neurosenzoriala, tulburari pigmentare ale irisului(heterocromia completa a irisului-ochi de culoare diferita, heterocromia segmentara sau partiala-zone de pigment albastru sau maro, ochi albastri hipoplazici), hipopigmentarea parului, distrofia cantorum si afectarea rudelor de grad I, iar cele minore: leucoderma congenitala, sinofris(sprancene ce se unesc pe linia mediana) , baza nasului sus implantata, alae nasi hipoplazic, albirea parului precoce (inainte de 30 de ani).

8. Sindromul Treacher-CollinsSe mai numeste si sindromul Treacher- Collins- Franceschetti sau disostoza mandibulofaciala si este o boala

genetica autozomal dominanta ce afecteaza dezvoltarea structurilor derivate din primul si al doilea arc branhial in timpul perioadei embrionare. Incidenta este estimata ca fiind de 1 caz la 50000 de nasteri.

Singura gena ce este cunoscuta a fi raspunzatoare de producerea sindromului Treacher-Collins este gena TCS(TCOF1) care se regaseste pe cromozomul 5q31.3-q33.3 si codifica o proteina bogata in serina/alanina numita “treacle”.Caracteristici clinice: modificari oculare(înclinaţia spre inferior a unghiului extern al fantei palpebrale – aspect antimongoloid, chiar un ectropion (o eversare- răsfângere) a pleoapelor inferioare, coloboma(constand dintr-o fanta (fisura) care poate fi localizata la nivelul irisului, coroidei, nervului optic si/sau pleoapei superioare) si hipoplazia pleoapei inferioare si canthusului lateral, absenta partiala a cililor pleoapei, hipertelorism), auriculare(anomalii ale urechii exerne, ale canalului auditiv extern, deformari ale oaselor urechii medii, surditate de transmisie ce rezulta din hipoplazia ductului auditiv extern si oaselor urechii medii),la nivel bucal si nazal(hipoplazia maxilarului, micrognatia mandibulei cu limba retropozitionata ce obstructioneaza hipo si orofaringele, deformari nazale, macrostomie, despicatura palatina/labiala, malocluzii, bolta palatina ogivala).Apar de asemenea malformatii osoase faciale cum ar fi hipoplazia oaselor malare, hipoplazia oaselor orbitei, maxilarului si mandibulei. Altele tulburari: apnee in somn si sindromul mortii subite la copil.

9

Page 10: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

9. Progeria Hutchinson GilfordEste o boala genetica foarte rara caracterizata prin imbatranire prematura si accelerata. Incidenta este estimata la

1 caz din 8 milioane de nasteri in SUA. Raportul barbati femei este de 1,5/1. Se transmite autozomal dominant, cauza fiind mutatia la nivelul genei ce codifica laminina A, localizata pe cromozomul 1q . Aceasta gena codifica doua proteine laminina A si laminina C, ce sunt constituente majore ale laminei interne a membranei nucleare. Tulburarea metabolica subiacenta consta in productia crescuta de acid hialuronic de catre fibroblastii progerici si acumularea de colagen de tip IV datorita unei interactiuni dintre limfocitele T activate si fibroblasti. Manifestari clinice:

La nastere indivizii sunt aparent normali, cu inteligenta si personalitate normala, dar cu voce de tonalitate inalta. Cresterea este profund alterata incepand cu varsta de 6 luni-1 an de viata, cu statura mica si falimentul cresterii in perioada pubertara. Se remarca o diminuare a tesutului adipos subcutanat in special la nivelul fetei si membrelor, iar maturarea sexuala este absenta.

Pielea este asemanatoare celei din sclerodermie, aspect vizibil dupa nastere si este localizat indeosebi la nivelul abdomenului si coapselor unde se poate prezenta ca o lipodistrofie. Este subtire, uscata si lucioasa in unele zone, iar in altele este laxa si zbarcita, aceste modificari gasindu-se la nivelul degetelor de la maini si picioare. Tesutul subcutanat este redus, apare un pattern venos proeminent, glandele ecrine au o secretie redusa in anumite cazuri si apare o hiperpigmentare progresiva asemanatoare pistruilor, mai evidenta in zonele expuse soarelui si zone cu piele subtire sclerotica, deobicei in partile inferioare ale trunchiului sau coapselor dar dupa cativa ani de evolutie a bolii.

Alopecia este prezenta de la nastere si se agraveaza la sfarsitul celui de-al doilea an. Firele de par de pe corp si fata sunt blonde si friabile. Unghiile sunt scurte, subtiri si distrofice, apare coilonichia si onicogrifoza. Un aspect caracteristic al fetei este demonstrat de craniul disproportionat de mare, cu fata relativ mica, ochi proeminenti, vene ale scalpului evidente, alopecie, absenta sprancenelor si genelor, buze subtiri, cianoza periorala, urechi protruzionate cu absenta lobului urechii si micrognatie.

Pacientii cu progeria pot prezenta edentatii, intarzierea aparitiei dentatiei, coloratia dintilor, dinti rotati, malpozitionati, in special cei anteriori, cu o incidenta crescuta a cariilor si o igiena orala precara si gingivita. De asemenea apare o intarziere in osificarea coroanei dintilor permanenti, cu camera pulpara si radacina canalelor stramta, atrofie reticulara pulpara, calcificari de-a lungul fibrelor nervoase si peretilor vasculari, resorbtie osteoclastica in portiunea apicala si formarea incompleta a radacinilor molarilor deciduali.

Manifestarile endocrine sunt reprezentate de maturarea sexuala incompleta si areole mamare hipoplazice.Cauza cea mai frecventa de deces se datoreaza bolii cardiovasculare. Ca patologie cardiaca putem intalni ateroscleroza prematura si severa, boala coronariana precoce si deces inainte de varsta de 10 ani, angina pectorala, infarct miocardic, insuficienta cardiaca congestiva, hematom epidural dupa o trauma craniana usoara datorata aterosclerozei vaselor intracraniene.

Modificarile musculoscheletice sunt numeroase: osteoporoza generalizata cu fracturi patologice, intarzieri in regenerarea osoasa dupa fracturi, clavicule scurte si distrofice, coxa valga, artropatie, necroza avasculara de cap femural, osteoliza falangelor distale, inchiderea intarziata sau persistenta fontanelei anterioare, contracturi articulare, subluxatie de sold, flexie usoara a genunchilor cu baza de sustinere larga, membre subtiri si atrofie musculara.

10

Page 11: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Transmiterea autozomal recesiva – caracteristici: 1. transmitere pe orizontala – boala apare numai la fratii/ surorile unui individ afectat, ambii parinti sunt obligatoriu purtatori, dar clinic neafectati.2. din incrucisarea a doi indivizi purtatori, fiecare descendent indiferent de sex va avea un risc de 1/4 sa fie afectat, jumatate vor fi purtatori, si ¼ neafectati.3. transmiterea la generatii consecutive este rara, in cazurile cand este prezenta, aceasta provine din incrucisarea unui individ afectat cu un purtator sau unul afectat, in acest caz toti descendentii vor fi afectati.4. consangvinitatea creste frecventa transmiterii autozomal recesive.

10. Fibroza chisticaEste cea mai comuna boala genetica letala ce se transmite autozomal recesiv, iar gena responsabila pentru

aceasta boala se regaseste pe cromozomul 7q31.2. Defectul este la nivelul genei responsabile de formarea proteinei unui canal de clor reglat de AMPc, numit si reglatorul conductantei transmembranare(CFTR). Rezultatul este dereglarea transportului sarurilor si al apei cu eliminarea unor cantitati crescute de sare la nivelul glandelor sudoripare. Se formeaza secretii vascoase ce obtureaza bronhiile, canalele pancreatice, caile biliare, canalele deferente (structuri prin care circula lichidul spermatic).Manifestari clinice: Triada clasica- insuficienta pancreatica exocrina, boala pulmonara cronica obstructiva,cresterea concentratiei de sodiu si clor in transpiratie. La nou nascut tractul respirator este normal din punct de vedere histologic, dar in primele luni de viata, se manifesta defectul canalului de clor la nivelul epiteliului conducand la secretii respiratorii anormale, infectii bronhopulmonare si obstructia cailor aeriene cu tuse, wheezing si tahipnee.

Apare asa numita boala sinopulmonara cronica. Infectiile si inflamatia endobronsica cu patogeni tipici fibrozei chistice sunt persistente: infectii cu Stafilococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa mucoid si non-mucoid(initial colonizare cu forma non-mucoida), hemophillus influenzae(deobicei la sugari), alti germeni(Burkholderia cepacia, Aspergillus, Mycobacteria, virusuri respiratorii). De asemenea pacientii cu fibroza chistica pot sa prezinte sinusurile opacifiate, polipi nazali, sinuzite, exacerbari pulmonare caracterizate prin tuse persistenta si sputa abundenta, dispnee, reducerea functiei pulmonare, chiar hemoptizie, modificari la radiografia pulmonara, bronsiolite, raluri bransice sau ronchusuri, diminuarea schimbului gazos, folosirea muschilor respiratorii accesori, pneumotorax spontan si boala pulmonara obstructiva ce duce la insuficienta respiratorie asociata bronsiectaziilor.

Afectarea gastrointestinala: La nastere se poate instala o obstructie a ileonului distal sau colonului proximal cu meconiu vascos ce a debutat in al doilea trimestru de sarcina, complicatia acestei patologii fiind peritonita meconiala. In copilarie, adolescenta si perioada de adult poate sa apara sindromul de obstructie distala de intestin cu durere abdominala, prolaps rectal, reflux gastroesofagian.

Afectarea pancreatica este determinata de insuficienta pancreatica exocrina(cu pierderea acinilor pancreatici cat si a functiei lor) si steatoree, episoade de pancreatita recurenta, dar si diabet zaharat care este rar inainte de varsta de 10 ani.

11

Page 12: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Afectarea hepatica: Icter obstructiv prelungit secundar obstructiei ductelor biliare extrahepatice asociat cu staza biliara intrahepatica, dar si boala hepatica cronica cu ciroza biliara focala sau multilobulara.

Afectarea genitourinara la barbati se manifesta prin absenta bilaterala congenitala a vasului deferent(azoospermie, infertilitate), iar la femei infertilitate datorata prezentei mucusului vascos in canalul cervical si amenoree.

Osteoartropatia pulmonara hipertrofica, artrita, formarea de os la nivelul periostiului caracterizeaza afectarea sistemului osos.

Pacientii cu fibroza chistica prezinta si carente nutritionale ce se manifesta prin oboseala, inapetenta, scadere ponderala, hipoproteinemie cu sau fara edeme, anemie si deficienta vitaminelor A,D,E,K, neuropatie periferica secundara deficientei vitaminei E, pubertate intarziata, malnutritie protein-calorica si malabsorbtie la varsta de 4 ani.Principala cauza de deces la pacientii cu fibroza chistica este insuficienta respiratorie.

11. Boala Tay-SachsEste o boala genetica autozomal recesiva in care defectul biochimic este reprezentat de deficienta isoenzimei β-

hexosaminidaza A(Hex A). Exista o mutatie la nivelul genei HEXA de pe cromozomul 15q23-q24 ce codifica subunitatea β-hexosaminidaza rezultand boala Tay-Sachs. S-au identificat peste 100 de mutatii diferite.Manifestari cinice:La nastere aspectul este normal, cu dezvoltare motorie normala in primele luni de viata. Apoi evolueaza cu slabiciune progresiva si pierderea abilitatilor motorii incepand cu 2-6 luni de viata, urmata de diminuarea interactiei sociale, sensibilitatea crescuta la zgomot(hiperacuzie) si un raspuns exagerat la acesta. De asemenea mai apare neurodegenerarea progresiva, decesul survenind intre 2 si 5 ani de viata datorita pneumoniei.

Pe langa acestea, tabloul clinic este completat de intarzierea in dezvoltare, letargie, inapetenta, hipotonie, hiperreflexie, opistotonus, hiperacuzie si prezenta unei pete de culoare rosie la nivelul foveei centralis a maculei, reprezentand pierderea celulelor ganglionare in regiunea foveei, celelalte celule fiind incarcate cu gangliozide. Neurodegenerarea progresiva conduce la regresia dezvoltarii, pacientii cu boala Tay-Sachs prezinta macrocefalie secundara acumularii materialului de depozit in creier dupa 15 luni de viata, crize convulsive mioclonice in special in primul an de viata, degenerarea maculara progresiva ce duce la pierderea vederii(la 1 an de viata), surditate, spasticitate si in fazele terminale dizabilitate completa.

12. Hiperplazia adrenala congenitalaEste boala genetica autozomal recesiva ce afecteaza glandele adrenale, consecinta fiind blocarea productiei de

hormoni. Deficitul de 21-hidroxilaza este cea mai comuna forma de boala. Gena ce codifica aceasta enzima se afla pe bratul scurt al cromozomului 6(6p21.3). Exista doua copii ale genei datorita unei duplicatii, o gena este numita CYP21 si este activa si CYP21P inactiva si care se gaseste in aceeasi regiune cromozomala ca si gena activa. Deficienta de 21-hidroxilaza rezulta din transferul informatiei genetice intre gena activa si cea inactiva.

Exista o forma clasica in care fatul este expus in perioada diferentierii sexuale la androgeni(testosteron si delta4 androstendion) rezultand virilizarea organelor genitale externe la feti de sex feminin(pseudohermafroditism). Alte forme in cadrul tipului clasic sunt: virilizarea simpla si cu pierdere de sare in care aldosteronul este inadecvat.

12

Page 13: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Forma nonclasica cu debut tardiv prezinta o deficienta moderata a enzimei in perioada postnatala cu semne de hiperandrogenism, iar fetii de sex feminin nu sunt virilizati la nastere.

21-hidroxilaza este responsabila de convertirea 17-OH-progesteronului in 11-deoxicortizol si a progesteronului in deoxicorticosteroizi, astfel incat o diminuare a acestei enzime conduce la o tulburare a metabolismului colesterol- cortizol, generand cantitati excesive de 17-hidroxiprogesteron si produce androstendion si alti androgeni din 17hidroxiprogesteron folosind o cale metabolica alternativa.

Deficitul de aldosteron produce o pierdere crescuta de sodiu prin intermediul rinichilor, colonului si glandelor sudoripare si excretia potasiului din tubulii renali.

Deficitul de cortizol prezinta mai multe efecte. In cazul in care se secreta glucocorticoizi, aceasta se manifesta prin contractilitate cardiaca crescuta, cresterea pulsului, cresterea sensibilitatii cardiace si vasculare la actiunea catecolaminelor si altor hormoni presori. In absenta glucocorticoizilor, creste pulsul si scade filtrarea glomerulara cu hiponatremie si imposibilitatea de a excreta apa.

Deficitul de 21-hidroxilaza asociata cu afectarea biosintezei cortizolului si aldosteronului este mai des implicata in aparitia socului si hiponatremiei severe.Manifestari clinice:

In forma cu pierdere de sare sunt prezente manifestari de tipul deshidratare severa, hipotensiune, hiponatremie severa, hiperkaliemie si hiperreninemie si poate progresa catre crize adrenale(azotemie, colaps vascular, soc hipovolemic, si deces) daca nu este instituit tratament de urgenta. Simptomele nespecifice sunt hipotensiunea, varsaturi, letargie, inapetenta, si scaderea ponderala.

Copii cu forma clasica de hiperplazie adrenala congenitala nu au o cantitate suficienta de cortizol pentru a face fata raspunsului de stres si frecvent fac boli minore. La acestia exista o inchidere prematura a epifizelor rezultand o statura mica cu toate ca ritmul de crestere este unul accelerat.

Tulburari de crestere: Se intalneste o maturare accelerata scheletica la pacientii netratati datorita nivelului crescut de androgeni, iar la cei tratati cu doze excesive de glucocorticoizi apare retardul de crestere.

Tulburari de reproducere la pacientii de sex feminin: organe genitale ambigue prezente in perioada neonatala(clitoromegalie cu sau fara fuzionarea plicilor labioscrotale sau fuzionarea completa a plicilor labioscrotale), semne de hiperandrogenism la femeile afectate fara terapie de substitutie cu glucocorticoizi( marirea clitorisului, acnee, hirsutism, pilozitate precoce axilara si pubiana, tulburari ale menstruatiei, fertilitate redusa, varsta osoasa avansata).

In adolescenta semnele caracteristice sunt: menarha tardiva la pacientele tratate inadecvat, chiste ovariene decelate ecografic similare cu cele din sindromul ovarului polichistic, anovulatie, sangerari neregulate, simptome de hiperandrogenism. Sarcina si rata nasterilor la termen sunt sever reduse in forma cu pierdere de sare, usor reduse la pacientii cu forma virilizanta simpla si normala la cei cu forma nonclasica.

Factorii ce sunt implicati a fi responsabili de diminuarea fertilitatii: productia excesiva de androgeni si progesteroni(17hidroxiprogesteron, progesteron si androstendion), hiperandrogenismul ovarian, sindromul ovarelor polichistice, resturi tumorale ovariene de tip adrenal, factori neuroendocrini, chirurgie genitala, factori psihosociali.

Alte tipuri de hiperplazie adrenala congenitala: deficitul de 11βhidroxilaza, deficitul de 17αhidroxilaza(infantil sexual datorita incapacitatii de a sintetiza hormoni sexuali) si deficitul de 3βhidroxisteroid hidrogenaza( usor virilizat datorita nivelului crescut de dehidroepiandrosteron).

Functia reproductiva la pacientii de sex masculin: semne de hiperandrogenism la pacientii fara tratament de substitutie(testicule mici, crestere staturala accelerata, varsta osoasa avansata, acnee, pilozitate axilara si pubiana precoce). Sunt prezente si resturi adrenale testiculare ce se manifesta prin cresterea in volum a testiculelor, deobicei la cei cu forma cu pierdere de sare. Alte tipuri de hiperplazie congenitala adrenala: deficitul de 11βhidroxilaza , deficitul de 3βhidroxisteroid hidrogenaza si deficitul de 17αhidroxilaza sau hiperplazia lipoida.

Hiperplazia congenitala adrenala tipul nonclasic prezinta un deficit enzimatica moderata, cu organe genitale externe nonambigue, normala sau usoara clitoromegalie la femeile afectate cu diminuarea 21hidroxilazei.

Semnele clinice sunt la copii pubarha precoce, la femei tinere – acnee severa, hirsutism, oligomenoree. Hiperplazia adrenala congenitala usoara la copii se manifesta prin infectii pulmonare sau sinusale moderate catre severe, acnee severa, hiperpigmentare in special a organelor genitale externe, statura inalta, pubertate precoce. La adulti exista un istoric pozitiv in perioada de copilarie, sincope, statura scunda in raport cu un parinte, hipotensiune in deficitul de 21hidroxilaza sau hipertensiune in deficitul de 11βhidroxilaza. La femei apare citoromegalia, labiile slab dezvoltate, hirsutism, tulburari de menstruatie, infertilitate si sindromul ovarelor polichistice.

13

Page 14: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

13. Boala GaucherEste cea mai frecventa boala de depozit lizozomala. Se transmite autozomal recesiv si este cauzata de mutatia la

nivelul genei pentru glucocerebrozidaza de pe cromozomul 1q2.1, rezultand reducerea activitatii βglucocerebrozidazei. Consecintele acestui deficit sunt: acumularea glucocerebrozidelor in lizozomii mcrofagelor derivate din monocite in sistemul reticuloendotelial, hipersplenism cu anemie progresiva si trombocitopenie, acumularea de glucocerebrozide in maduva spinarii cu osteopenie, leziuni itice osoase, fracturi patologice, dureri cronice de oase, osteonecroza.Manifestarile clinice: In tipul I de boala varsta medie de diagnostic este de 21 de ani si este caracterizata prin afectarea sistemului osos, hepatosplenomegalie(splina de dimensiuni crescute cu pancitopenie, infarct splenic si durere abdominala auta,ruptura de splina), pancitopenie(anemie, leucopenie, trombocitopenie), boala pulmonara(boala pulmonara interstitiala, hipertensiune pulmonara, sindrom hepatopulmonar), colelitiaza la pacientii adulti, complicatii renale si cardiace si complicatii neurologice secundare bolii osoase.

In tipul II de boala tabloul clinic este normal la nastere, apoi evolueaza cu aparitia hepatosplenomegaliei, incetinirea cresterii, semne bulbare(stridor, dificultate la deglutitie) si semne piramidale(opistotonus, retroflexia capului, spasticitate, trismus), tulburari oculomotorii(apraxie oculomotorie, nistagmus opticokinetic, strabism), ihtioza congenitala neonatala. Exista si o forma letala de boala Gaucher perinatala cu hidrops fetal nonimun, prematuritate, hepatosplenomegalie, trombocitopenie asociata cu purpura, anemie, ihtioza neonatala, invazia medulara de catre celulele Gaucher.

Afectarea neurologica este caracterizata de hipokinezie cu dismorfie faciala, contracturi ale articulatiilor distale, apnee progresiva si fatala sau aspiratie la varsta de 2-4 ani.

In tipul III de boala apare hepatosplenomegalie, anemie, trombocitopenie, afectare osoasa, infiltrate pulmonare si varice esofagiene asociate cu ciroza hepatica. Boala neurologica este confirmata de paralizia supranucleara, crizele epileptice, iar in faze avansate de dementa si ataxie.

In tipul IV de boala apar modificari la nivel cardiovascular cum ar fi calcificarea inelului aortic si valvelor mitrale, splenomegalie usoara, opacitati corneene si oftalmoplegie supranucleara.

14. Boala WilsonBoala Wilson afecteaza metabolismul cuprului din organism si produce modificari la nivel hepatic, neurologic

sau psihiatric la indivizii cu varste cuprinse intre 3 si peste 50 de ani. Este o boala genetica ce se transmite autozomal recesiv, iar defectul se gaseste in gena ATP7B ce codifica o ATPaza de tip P ce transporta cupru.

Purtatorii sunt heterozigoti pentru aceasta tulburare si nu prezinta risc pentru dezvoltarea acestei patologii. Heterozigotii pot sa aiba nivele scazute de ceruloplasmina, cupru urinar normal, dar care creste o data cu testul de provocare cu penicilamina, si cresterea cuprului hepatic.

Boala hepatica este mult mai frecventa la copii si tineri adulti, intre 6 si 45 de ani. Clinic apare icter recurent, posibil datorita hemolizei, anorexie, oboseala, durere abdominala, hepatita autoimuna(ce se manifesta prin fatigabilitate, artropatie si rash). Aceasta forma de boala hepatica raspunde terapiei cu chelatori chiar daca e prezenta ciroza.

14

Page 15: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Hepatita fulminanta este asociata cu coagulopatie severa, encefalopatie, hemoliza intravasculara acuta cu testul Coombs negativ si insuficienta renala progresiva si rapida. Activitatea aminotransferazelor este moderat crescuta iar concentratia fosfatazei alcaline este normala sau foarte scazuta. Acesti indivizi nu raspund tratamentului cu chelatori si necesita transplant hepatic.

Boala cronica hepatica cu hipertensiune portala, hepatosplenomegalie, ascita, concentratia albuminei scazuta si coagulopatie, steatoza hepatica si functie hepatica anormala, anemie hemolitica cu hemoliza acuta sau cronica datorita concentratie crescute de cupru nelegat de ceruloplasmina ce conduce la distructia eritrocitelor. Boala hepatica este mai des intalnita la acesti pacienti, cum este si inelul Kaiser-Fleischer datorat depozitelor de cupru la nivelul membranei Descemet din cornee(reflecta cantitati mari de cupru in organism). Hemoliza recurenta predispune la colelitiaza chiar si la copii.

Manifestarile neurologice sunt de doua categorii: cele referitoare la tulburarile de miscare si cele de distonie rigida.

Tulburarile de miscare debuteaza precoce si include tremor, coordonare slaba, pierderea controlului motor al miscarilor fine, micrografia, coree si/sau coreoatetoza. Distonia spastica se manifesta cu facies asemanator unei masti, rigiditate si tulburari de mers. Afectarea pseudobulbara cum ar fi disartria, scurgerea salivei si tulburarile de deglutitie sunt mai comune la pacientii in varsta, dar sunt prezente si la copii si adolescenti.

Semnele si simptomele la indivizii cu afectare hepatica pot fi subtile spre deosebire de manifestarile evidente la cei cu afectare neurologica. Pot sa apara tulburari de comportament(depresie, controlul slab al impulsului), reducerea performantei scolare si/sau dificultati de coordonare a miscarilor fine si grosiere.

Manifestarile psihiatrice includ depresii, fobii, comportamente compulsive, agresive sau comportament antisocial. Pacientii in varsta prezinta o psihopatologie mai subtila, cum ar fi dezorganizarea progresiva a personalitatii cu anxietate si modificari de afectivitate(stare labila si dezinhibitie). De asemenea intelectul se deterioreaza, apar dificultati in gandirea abstracta cu tulburari de memorie si atentie scazuta.

Alte afectari sunt cele renale cu proteinurie, hematurie microscopica si sindrom Fanconi, artrite ce vizeaza articulatiile mari cu acumularea de cupru sinovial, reducerea densitatii osoase cu osteoporoza, pancreatita, cardiomiopatie, aritmii cardiace, rabdomioliza muschilor scheletici, diferite tulburari endocrine, cataracta, rar carcinom hepatocelular.

Fertilitatea majoritatii indivizilor cu boala Wilson nu este afectata, dar au fost inregistrate cazuri de pierderea sarcinii si infertilitate.

15. GalactozemiaEste o boala genetica autosomal recesiva a metabolismului galactozei datorita deficientei de uridil galactoz-L-

fosfat transferaza(GALT). Gena pentru GALT este localizata pe cromozomul 9p13.GALT este responsabila de conversia galactoz-L-fosfatului si UDP glucozei in UDP galactoza si glucoza-L-fosfat. Este esentiala la sugarii ce consuma lactoza ca fiind sursa de carbohidrati primara. Deficienta de GALT conduce la cresterea nivelului de galacoza-L-fosfat si galactitol in tesuturi. Exista o varianta alelica numita Duarte(D) in care activitatea enzimatica este redusa, heterozigotii (D/N) pastreaza 75% din activitatea GALT, iar homozigotii prezinta doar 50% din activitatea enzimatica. Sugarii cu o alela galactozemica si una de tip Duarte prezinta doar 25% activitate GALT si galactoz-L-fosfat se acumuleaza in eritrocite.Manifestarile clinice pot fi prezente in ultima saptamana de viata, pot sa dezvolte cataracta, hepatomegalie, ciroza si retard mental. Este descris un sindrom toxic neonatal in care sugarii expusi la o dieta cu galactoza prezinta disfunctie multipla de organ(disfunctie hepatica cu icter si hepatomegalie, coagulopatie, inapetenta si scadere ponderala, varsaturi si diaree, letargie si hipotonie, disfunctie renala tubulara, edem cerebral, hemoragii vitreene, sepsis cu Escherichia coli. Inlaturarea din alimentatie a galactozei conduce la oprirea din evolutie a sindromului toxic neonatal reducand astfel mortalitatea si morbiditatea. Cataracta rezulta din acumularea galactitolului in cristalin, iar severitatea afectarii cristalinului depinde de tipul galactozemiei si de varsta la care s-a initiat terapia.

La femeile cu deficienta de GALT apare insuficienta ovariana cu hipogonadism hipergonadotropic, clinic manifestandu-se prin pubertate intarziata, amenoree primara, amenoree secundara si oligomenoree.Efectele la nivelul creierului sunt scaderea coeficientului de inteligenta, tremor si dispraxie.

16. Fenilcetonuria

15

Page 16: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Deficitul de fenilalanin hidroxilaza(PAH) caracterizeaza aceasta boala cu transmitere autosomal recesiva. In lipsa acesteia se acumuleaza fenilalanina in sange si diferite tesuturi incluzand creierul. PAH catalizeaza conversia fenilalaninei la tirozina utilizand tetrahidrobiopterinul ca si cofactor. Gena ce codifica aceasta enzima se afla pe cromozomul 12q24.1. Consecinta acumularii fenilalaninei si altor aminoacizi in sistemul nervos central duce la deteriorarea ireversibila a creierului in primele saptamani de viata si dificultati de invatare asociate problemelor comportamentale si psihologice.Clinic apare retard mental profund, handicapuri pishomotorii, microcefalie, abilitatea de comunicare intarziata, crize comitiale, par, piele si ochi de culoare deschisa datorita scaderii producerii de pigment melanic(lipsa formarii de tirozina). Datorita excretiei de acid fenilacetic urina are un miros caracteristic, varsaturi, iritabilitate,eczeme, simptome neurologice (reflexe hipertonice, tremor intentional), tulburari comportamentale(hiperactivitate, agitatie, comportament agresiv).

La copii ce provin din mame cu fenilcetonurie necontrolata apar modificari de tipul retardului psihomotor, retard de crestere intrauterina, microcefalie, defecte congenitale de cord, retard de crestere postnatal, deficite neurologice, dismorfie craniofaciala usoara. Aceste modificari apar mai des in conditiile nivelului crescut si necontrolat de fenilalanina in timpul sarcinii.

Transmiterea X-linkata – caracteristici: 1. transmitere oblica – afecteaza individul de sex masculin si unchiul din partea mamei.2. transmiterea tata –fiu nu este posibila, deoarece tatal nu transmite cromozomul X fiului.3. indivizii de sex masculin sanatosi nu transmit boala descendentilor indiferent de sex4. indivizii de sex masculin sunt mult ma afectati decat cei de sex feminin; in transmiterea dominanta X-linkata, femeile sunt mai frecvent afectate decat barbatii dar mai putin sever.5. toate fiicele unui individ de sex masculin afectat vor fi purtatoarele genei anormale si o vor exprima daca este dominanta.6. o mama purtatoare va transmite gena mutanta la jumatate dintre copii indiferent de sex 7. proportia mamelor purtatoare este corelata pozitiv cu severitatea bolii.

17. Distrofia musculara Duchenne si BeckerDistrofiile musculare sunt datorate mutatiilor in gena pentru distrofina si au o transmitere X-linkata recesiva.

Distrofia musculara Duchenne este cea mai comuna si severa afectiune neuromusculara a copilariei. Incidenta de 1 la 3500 de nasteri a fost redusa la 1 la 5000 datorita screeningului prenatal la sarcinile cu risc crescut. Distrofia Becker este o forma usoara de afectare musculara, iar incidenta este de 1 la 30000 de nasteri cu feti de sex masculin.In afectarea musculara Duchenne aproximativ 1/3 din cazuri sunt datorate noilor mutatii genetice, iar aproxmativ 2/3 din cazuri rezulta din mostenirea genei anormale de la mama purtatoare. Doar indivizii de sex masculin sunt afectati.

Gena pentru distrofina(dys) este cea mai mare gena umana, avand o lungime de 2,5 megabaze si incluzand 79 de exoni. Mutatia se gaseste la nivelul cromozomoului X, pe bratul scurt p(Xp21.1). O lipsa a distrofinei duce la degenerarea musculara si slabiciune progresiva, iar decesul survine in a doua decada a vietii. Contractia musculara duce la distrugerea membranei si activarea proceselor inflamatorii, apoi la necroza musculara, fibroza si pierderea functiei.In distrofia musculara Becker cadrul de citire este conservat, dar anumite portiuni ale proteinei sunt sterse, rezultand un fenotip de boala mai bland.Manifestarile clinice in distrofia musculara Duchenne:

Baietii cu distrofie Duchenne vor prezenta intarzieri in dezvoltarea motorie. In cazul in care se analizeaza nivelul de creatinkinaza, acesta va inregistra valori crescute. Simptomele apar inainte de varsta de 4 ani. Pacientii de sex masculin prezinta un mers patologic pentru varsta la care se raporteaza, caderi frecvente, dificultate in a urca scarile, imposibilitate de a sari. Mersul pe degete este comun (tendonul lui Achile este intins, rigid)la care se asociaza hipertrofia muschilor gambei ce au consistenta ferma la palpare. Pentru a mentine postura verticala apare o lordoza lombara compensatorie secundara atrofierii musculaturii soldului. Acest mers caracteristic este datorat unei slabiri a centurii pelviene iar manevra Gowers este pozitiva( baietii afectati isi folosesc mainile pentru a se catara pe picioare si a ajunge in pozitie verticala cand se ridica de la sol). Durerile de gamba sunt comune in aceasta etapa. La nivelul centurii scapulare exista o protruzie a elementelor osoase, fiind primul semn al afectarii musculare, boala progresand catre musculatura bratului care este mai sever afectata decat cea distala. Majoritatea bolnavilor ajung sa fie imobilizati

16

Page 17: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

intr-un scaun cu rotile de la varsta de 12 ani, iar 30 % dintre ei au IQul sub 75. Contracturile in flexie si scolioza sunt comune si necesita management activ, de asemenea si problemele cardiorespiratorii impun initierea unei terapii de suport nocturn. Supravietuirea dupa varsta de 20 de ani este neobisnuita.

In distrofia musculara Becker simptomele sunt mai atenuate, cu progresie intarziata, care apar dupa varsta de 6-12 ani. Astenie si atrofie musculara progresiva si simetrica, cu hipertrofia musculaturii gambei, mai severa la cea proximala decat cea distala. Uneori singurul semn ce anunta prezenta bolii ar putea fi atrofia muschiului cvadriceps femural. Pot sa apara crampe musculare, contracturi in flexie a articulatiei cotului in etapele avansate ale bolii si intr-un final imobilizarea in scaun cu rotile dupa varsta de 16 ani. Spre deosebire de boala Duchenne, in distrofia Becker, musculatura flexoare a gatului este conservata. Cauza cea mai comuna a decesului acestor pacienti este cardiomiopatia dilatativa, in ciuda afectarii minore a musculaturii, aceasta survenind in decadele 4 si 5 de viata.

18. Sindromul X fragilSindromul X fragil este cea mai comuna forma de retard mental mostenit ce afecteaza 1 din 4000 de barbati si 1

din 8000 de femei.Boala genetica nu respecta regulile transmiterii Xlinkate, astfel incat exista barbati asimptomatici ce transmit

afectiunea si femei purtatoare ce au mostenit gena. Sindromul X fragil este datorat mutatiilor secventei repetitive trinucleotidice CGG de la nivelul genei FMR1 localizata pe cromozomul Xq27.3. Un numar crescut de repetitii (>200), semnificand mutatie completa, produce boala. Mutatia completa duce la hipermetilarea unei regiuni promoter inactivand gena FMR1. Premutatia(50-200 de repetitii CGG) deobicei nu este asociata cu deficite cognitive. Trecerea de la premutatie la mutatie completa la purtatorii normali are loc in conditiile in care boala este transmisa de o femeie.Clinic la barbatii afectati apare dezvoltare intarziata a sistemului nervos central, retard mental usor catre sever, dificultati in gandirea abstracta , procesarea secventiala, matematica, memorie de scurta durata si coordonarea vizuala motorie redusa, crize comitiale, displazie de tesut conjunctiv(hiperextensibilitatea articulatiilor degetelor, picior plat, bolta palatina ogivala, prolaps de valva mitrala, dilatarea aortei ascendente, hernie inghinala, piele neteda si moale.

Pacientii de sex masculin cu sindrom X fragil prezinta trasaturi faciale caracteristice: fata si urechi alungite, frunte si maxilar proeminente. Alte semne: macroorhidism, pectus excavatum, scolioza, strabism, otite medii recurente in copilarie, functie reproductiva afectata datorita retardului mental semnificativ, anomalii comportamentale(stereotipii,contact visual scazut, deficit de atentie sau hiperactivitate, tulburari de vorbire, autism, personalitate schizoida, anxietate)

Heterozigotii de sex feminin cu mutatia completa a alelelor prezinta in procent de 50% deficite cognitive cu tulburari de invatare, IQ la limita sau retard mental, iar 50% sunt cu functie intelectuala normala. Heterozigotii de sex feminin cu premutatia alelelor(purtatoare) se afla la risc pentru insuficienta ovariana prematura.

17

Page 18: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

19. Hemofilia AHemofilia A este o tulburare de coagulare ce afecteaza indivizii de sex masculin.Se transmite Xlinkat si exista o

noua mutatie la 1/3 dintre pacienti. Hemofilia A se datoreaza absentei sau scaderii functiei factorului VIII de coagulare secundar mutatiei genei pentru factorul VIII localizata pe cromozomul Xq28. Alta cauza ce produce aceasta severa tulburare de coagulare o reprezinta rearanjamentul (inversia genei intronului 22) in cadrul genei pentru factor VIII, mutatie ce apare in timpul meiozei indivizilor de sex masculin si conduce la aparitia a 45% dintre cazurile de hemofilie A. Mama indivizilor cu mutatia noua (inversia) este purtatoare, iar evenimentul recombinant este identificat la nivelul alelei bunicului din partea mamei. 50% dintre indivizii cu hemofilie A prezinta mutatii punctiforme la nivelul exonilor sau la jonctiuni, in gena pentru factor VIII, iar 5 % prezinta deletii.

Aproape tot pacientii cu hemofilie A usoara sau moderata severa au activitate reziduala de factor VIII, ceea ce denota prezenta unei mutatii punctiforme la nivelul secventei codificatoare a genei pentru factor VIII, rezultand substitutia unui singur aminoacid,iar severitatea bolii se coreleaza cu nivelul rezidual de factor VIII.

Manifestarile clinice se datoreaza tulburarii de coagulare: hemartroze(cu sau fara antecedente de traume minore), hematoame musculare profunde, hemoragii intracraniene in absenta traumelor majore, cefalohematom sau sangerari intracraniene la nastere, hemoragii prelungite sau aparitia altor leziuni dupa chirurgie sau trauma, hemoragii gastrointestinale fara cauza sau hematurie, menoragie, epistaxisuri prelungite, recurente si bilaterale, hematoame subcutanate.

Hemofilia severa este acompaniata de hemoragii spontane la nivelul articulatiilor fiinnd cel mai frecvent simptom, rinichi, tractul gastrointestinal, creier.

Fara tratament apar hemoragii minore la nivelul leziunilor orale in copilarie, hemoragii intracraniene ce rezulta din traume craniene aproape intotdeauna cu hematoame subcutanate. Frecventa hemoragiei este corelata cu activitatea factorului VIII, variaza de la 2 la 5 episoade de hemoragie spontana in fiecare luna mai des in copilarie decat in perioada de adult.

Varsta la care se diagnosticheaza aceasta afectiune este in timpul primului an de viata si este strans corelata cu nivelul factorului VIII.

Hemofilia A moderat severa este precedata rareori de hemoragii spontane. Fara tratament apar hemoragii prelungite dupa traume minore, iar frecventa hemoragiilor variaza de la una pe luna la una pe an. Episoadele de hemoragie sunt mai frecvente in copilarie decat in perioada de adult. Deobicei este diagnosticata inainte de varsta de 5-6 ani.

Hemofilia A usoara nu prezinta hemoragii spontane, iar fara tratament acestea apar numai in conditiile chirurgiei, extractiei dentare si leziunilor majore. Frecventa hemoragiei variaza (de la un episod pe an la unul la fiecare 10 ani), iar episoadele de hemoragie sunt mai frecvente in copilarie decat in perioada de adult.

Femeile purtatoare prezinta un risc de 10% de hemoragie si simptome usoare.Complicatiile hemoragiilor netratate sunt semnificative: hemoragii intracraniene, boala cronica articulara ce

reprezinta cauza majora de dizabilitate.

18

Page 19: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

20. Sindromul RettEste o tulburare de dezvoltare neurologica ce afecteaza aproape exclusiv femeile si este cea mai comuna cauza

genetica de retard mental la femei dupa sindromul Down. Se transmite Xlinkat dominant iar regiunea de interes este localizata la nivelul cromozomului Xq28, mutatia fiind la nivelul genei MECP2(proteina 2 de legatura metil-CpG). Rezulta o pierdere a functiei proteinei prin intreruperea proprietatilor de legare a proteinei la ADN-ului metilat sau interfera cu asocierea de corepresorii transcriptionali.

Indivizii cu mutatia MECP2 pot sa prezinte encefalopatie neonatala si decedeaza datorita insuficientei respiratorii in al doilea an de viata, afectarea neurologica fiind mult mai severa la acestia decat la femei.

Manifestari clinice: Istoric perinatal si prenatal normal, circumferinta craniana, dezvoltare psihomotorie aparent normala pana la varsta de 6-18 luni de viata la fetitele afectate, apoi apare regresia cu pierderea achizitiilor(deteriorarea abilitatilor de comunicare, izolare sociala, pierderea controlului mainilor. In urmatorii ani continua degradarea cu pierderea vorbirii, cu functie motorie diminuata, miscari stereotipe ale mainilor, comportament asemanator celui din autism apoi urmeaza o perioada de stabilizare a bolii cu disfunctie psihomotorie severa. Unii pacienti pot recupera in ceea ce priveste abilitatile de comunicare. Apar simptome respiratorii cum ar fi apnee periodica, hiperventilatie, bruxism, de asemenea tulburari de deglutitie, distonie si deformari ale mainilor si picioarelor, scolioza, osteoporoza cu risc de fracturi, epilepsie in 50% din femeile afectate, risc de deces de cauza necunoscuta(intervale QT lungi, anomalii ale undei T, puls scazut).

Variantele sindromului Rett: forma usoara(regresie mai putin dramatica, cu retard mental si disabilitati de invatare mai usoare, abilitatea de comunicare si mers este pastrata, pacientul poate folosi mana, deobicei nu apar crize de epilepsie, iar la femeile cu cromozomul X inactivat nu exista simptome aparente), forma severa este asociata cu hipotonie congenitala, spasm infantil si lipsa dezvoltarii normale in perioada postnatala., forma cu regresie tardiva si forma de sindrom Rett ce afecteaza indivizii de sex masculin cu sindrom Klinefelter, mozaicism somatic si cu cariotip normal.

Sindromul Rett parcurge mai multe stadii in evolutia sa. Primul stadiu (6-18 luni)se refera la oprirea dezvoltarii, lipsa contactului vizual si posibil achizitiei de comunicare, apoi urmeaza stadiul cu evolutie rapid distructiva(deteriorarea dezvoltarii, pierderea functiei mainii, miscari stereotipe, ataxia mersului si apraxie, hiperventilatie). Stadiul pseudostationar debuteaza cu retard mental, ataxie si apraxie, caracteristici asemanatoare cu cele din autism, disfunctie motorie, crize comitiale, iar in stadiul de deteriorare tardiva motorie(5-25ani) mobilitatea este diminuata, apare spasticitate, scolioza, casexie si retard de crestere, privire fixa, contact emotional imbunatatit.

19

Page 20: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Sfatul genetic

Sfatul genetic reprezintă un proces prin care se comunică pacienţilor sau rudelor cu risc ce consecinţe are o boală ce poate fi ereditară, care este probabilitatea apariţiei sau transmiterii ei în familie şi care sunt căile prin care aceasta poate fi prevenită sau ameliorată. Sfatul genetic reprezintă acţiunea finală a consultului genetic.

Acest proces implica persoanele ce ofera consultatia de sfat genetic in scopul de a ajuta individul sau familia sa inteleaga faptele medicale, incluzand diagnosticul, evolutia probabila a bolii si managementul disponibil, sa aprecieze cum ereditatea contribuie la aparitia bolii si riscul recurentei la rude, sa inteleaga optiunile pentru a se confrunta cu riscul recurentei, sa aleaga varianta cea mai buna din punct de vedere al riscului si al tintelor lor si sa actioneze in conformitate cu aceasta decizie.

Sfatul genetic poate fi solicitat:- premarital (mai rar) – atunci cand unul dintre membrii cuplului este afectat de o boală genetică sau are o rudă apropiată afectată sau in cazul căsătoriilor consanguine;- preconcepţional – in situaţiile menţionate anterior, la care se adaugă varsta maternă peste 35 de ani, existenţa unor tulburări de reproducere (de exemplu, avorturi spontane repetate);- prenatal – in cazul expunerii accidentale la agenţi teratogeni sau a descoperirii unor semne ecografice dealarmă;- postnatal – după naşterea unui copil afectat de o boală genetică sau anomalii congenitale.

Cele mai frecvente indicatii pentru efectuarea unei consultatii si sfat genetic sunt: varsta materna avansata(mai mare de 34 de ani), valori serice ale diferitilor parametri materni pozitivi, pacient sau membru al familiei cu o boala mendeliana cunoscuta, prima sarcina cu prezenta unei boli genetice, istoric familial de retard mental sau defect la nastere, anomalii fetale sau markeri detectati de ecografie, avorturi/recurenta pierderilor de sarcina, infertilitate, screeningul purtatorilor raportat la etnie, consangvinitate, boli materne sau/si expunere la agenti teratogeni si solicitare din partea parintilor.

Varsta materna este strans asociata cu un risc crescut de aneuploidie fetala, acesta fiind mai pronuntat la varsta de 35 ani. Riscul unei femei de a fi expusa anomaliilor fetale cromozomale la varsta de 35 de ani este comparabil cu riscul pierderii sarcinii in cursul unei amniocenteze(1/200 sau 0,5%).

Cu toate ca varsta materna avansata reprezinta un factor de risc pentru aparitia bolilor genetice, orice sarcina poate fi afectata, majoritatea copiilor cu sindrom Down apar la varsta de sub 35 de ani. Riscul individual per fetus la femeile tinere este mai mic decat al celor in varsta, acestea nu recurg la teste de diagnostic prenatal. In acest scop a fost introdus un test screening de trimestru II pentru identificarea sarcinilor cu risc crescut(alfafetoproteina, gonadotropina umana corionica, estriolul neconjugat si inhibina au reprezentat componente ale testului screening). Nivelul seric crescut de alfafetoproteina a fost corelat cu defecte de tub neural, anomalii de perete abdominal, anomalii renale si deces fetal. Pe de alta parte nivelul scazut al alfafetoproteinei a fost asociat cu tulburari cromozomale(sindromul Down). Screeningul de prim trimestru(betaHCG liber si PAPP-A) si ecografia cu vizualizarea translucentei nucale s-au dovedit a fi mai eficiente pentru depistarea anomaliilor cromozomale. Acest teste detecteaza 85% din fetusii cu sindrom Down.

20

Page 21: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Este important ca pacientii care au in familie membri afectati de boli genetice sa fie consiliati cu scopul de a clarifica toate nelamuririle pe care acesta le adreseaza medicului genetician. Riscul de recurenta al bolii la copii cuplurilor care au avut patologii identice la sarcinile anterioare este de aproximativ 1%(sau riscul corelat varstei), de aceea este necesar ca acestia sa participe la sedintele de consiliere genetica in vederea propunerii celor mai avantajoase solutii pentru fiecare caz in parte. Retardul mental sau anomaliile congenitale se datoreaza mai multor factori, incluzand bolile genetice, cromozomale, iar riscul recurentei bolii la sarcinile viitoare depinde de tipul anomaliei, asocierea cu o patologie de fond sau de sexul copilului afectat.

Deseori se intampla sa fie decelate anomalii ecografice la sarcinile cuplurilor care nu prezinta nici un risc, de aceea anumiti markeri ecografici au o importanta deosebita in stabilirea unui diagnostic corect. Aproximativ 15% din sarcini sfarsesc prin avorturi spontane in primul trimestru si mai mult de 50% dintre acestea sunt datorate anomaliilor cromozomale. Este importanta realizarea cariotipului fetilor avortati pentru a determina riscul recurentei la sarcinile viitoare. In aproximativ 5% din cuplurile cu multiple avorturi, un parinte este afectat de o translocatie. Aneuploiditatea unui segment cromozomal poate sa conduca la avort, nasteri de feti morti sau poate sa rezulte nasterea unui copil cu anomalii congenitale sau/si retard mental.

Infertilitatea joaca un rol important in transmiterea defectelor genetice urmasilor. O proportie semnificativa a persoanelor cu probleme de fertilitate prezinta aranjamente cromozomale sau modificarea numarului cromozomilor ce contribuie la patologia acestora. Barbatii sanatosi(10-15% cazuri) cu fertilitate scazuta prezinta o deletie la nivelul unei regiuni cruciale pentru spermatogeneza a cromozomului Y si o proportie semnificativa sunt purtatori al unei mutatii in gena ce codifica reglatorul transmembranar al fibrozei chistice.

Screeningul purtatorilor raportat la etnie este un aspect important cu atat mai mult cu cat se considera ca fiecare individ este purtator a aproximativ 5-10 boli genetice recesive si exista diferite grupuri etnice care au o frecventa mai mare a prezentei unor alele recesive specifice.

Consangvinitatea predispune la aparitia defectelor genetice, deoarece cuplurile consangvine au o proportie a genelor in comun mai mare si pot sa apara mutatii genetice letale ce se transmit autozomal recesiv.

O indicatie importannta pentru initierea unei consultatii si sfat genetic este expunerea materna la teratogeni. Nu de putine ori se intampla ca defectele genetice sa fie urmarea bolii materne(de exemplu disfunctia tiroidiana, fenilcetonuria, diabetul zaharat dependent de insulina, lupus si patologia convulsiva) sau efectul medicatiei destinate tratarii afectiunii de fond.

Sfatul genetic cuprinde mai multe etape: validarea diagnosticului, obtinerea istoricului familial, estimarea riscului recurentei, ajutarea familiei sa ajunga la o concluzie, sa ia cea mai potrivita decizie si sa mentina o supraveghere continua a familiei.

Validarea diagnosticuluiDeobicei pacientul se adreseaza medicului genetician pentru recunoasterea unui sindrom mai putin intalnit in

practica medicala obisnuita sau pentru teste biochimice sau citogenetice. Deseori diagnosticul este deja pus de catre un medic inainte de prezentarea la genetician, iar pacientul doreste sa cunoasca consecintele bolii asupra familiei. In cazul in care diagnosticul este unul definitiv , medicul trebuie sa aiba in vedere heterogenitatea genetica si care este momentul propice pentru desfasurarea altor proceduri diagnostice. Medicul genetician trebuie sa colaboreze cu medici din alte specialitati si sa stie cand anume sa apeleze la acestia.

In practica medicului genetician trebuie acordata o atentie speciala componentei emotionale care deseori este neglijata in contrast cu stabilirea unui risc estimat statistic. Multi parinti au avut nevoie de consultatia si sfatul genetic deoarece au supraestimat riscul si era necesar sa fie linistiti pentru a-si redobandi comfortul psihologic, altii dimpotriva trebuiesc avertizati de existenta riscului crescut al transmiterii bolii.

Istoricul familial Se obtine de la pacientul chestionat si se creeaza un arbore genealogic al bolii. Informatiile utile pentru elaborarea unei concluzii ale consultatiei si sfat genetic se refera la caracteristicile familiei(etnie, religie, ocupatie, locul de nastere

21

Page 22: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

al bunicilor), varsta si starea de sanatate a rudelor de gradul I,II si III, avorturile si nasterile cu feti morti in randul rudelor apropiate sunt de asemenea inregistrate.

Estimarea risculuiSe realizeaza prin raportarea cazurilor la legile lui Mendel pentru fiecare situatie(familie) in particular,

estimandu-se probabilitatea recurentei. Alteori prin calcule matematice se poate cizela rezultatul riscului estimativ, depinzand de numarul copiilor neafectati sau in cazul bolilor cu debut tardiv, de varsta membrilor familiei. Pentru bolile cromozomale si multifactoriale riscul estimativ se coreleaza cu datele din literatura de specialitate.

Comunicarea riscului estimat se poate realiza inca de la primul interviu daca situatia este clara sau de la al doilea interviu daca determinarea riscului necesita investigatii suplimentare. Riscul estimat poate sa varieze de la o valoare mica (<5%) la valori crescute (25%, 50% sau 100%), oricare ar fi acesta el trebuie mentionat alaturi de riscul de 2%-3% de aparitie a unui defect major pe care il prezinta oricare copil la un moment dat.

Decizia si gestul potrivit situatieiDupa ce consilierea genetica a luat sfarsit, indivizii care au luat parte la aceasta pot sa opteze pentru formarea

unei familii sau sa limiteze numarul de copii din familie. Contraceptia poate fi luata in considerare pentru o anumita perioada de timp cu scopul de a observa evolutia copilului prezent. Unele cupluri decid sa adopte un copil ca mai apoi sa incerce din nou sa devina parinti, pe cand alti parinti recurg la sterilizarea unuia dintre ei. In cazul bolilor cu transmitere autozomal recesiva sau cand barbatul este purtator al genei mutante, optiunea cea mai buna ar fi fertilizarea in vitro, dar rareori este aleasa pentru problemele genetice.

Supravegherea continua a familieiPoate fi folositoare din doua motive: pentru consilierea rudelor ce prezinta un risc crescut si pentru introducerea

masurilor de preventie. In cazul bolilor autozomal dominante, Xlinkate sau a rearanjarilor cromozomale, ar rezulta un beneficiu important prin consiliera indivizilor cu risc crescut Supravegherea continua a familiei este importanta in cazul bolilor in care masurile de preventie sunt disponibile pentru a proteja individul impotriva efectelor redutabile ale genelor mutante.

22

Page 23: Bolile Monogenice Si Sfatul Genetic

Referinte:

1. http://hihg.med.miami.edu/thromboticstorm/genetics-overview/single-gene-disorders2. http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/medicine/assist.shtml3. Atlas of Genetic Diagnosis and Counselling, Harold Chen4. Prenatal Diagnosis, Mark I. Evans5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1762720/

Cret Livia Monica – medic rezident genetica medicala AN I

23