Cap 1. Heterociclos de Uso Farmaceutico
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1
CAP 1. HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO
CLASIFICACIONNOMENCLATURAESTRUCTURAREACTIVIDADSINTESIS
Consultar en: www.uah.es/otrosweb/quimica_organicaDocencia/lic de Farmacia/Heterociclos de Uso Farmacéutico
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
2
MERCADO FARMACEUTICO 10 MERCADO FARMACEUTICO 10 ““BLOCKBUSTERSBLOCKBUSTERS”” (JUL 2006(JUL 2006--JUL 2007)JUL 2007)
N
CH3CH3
O
NH
F
OH OH
OH
O
NH
CH3NH2
O
OO
CH3O
O
CH3
Cl
N
NH S
N
NCH3
CH3
S
N
HO OMe
Cl
N
CH3
O
SO
N
NH
CH3
CH3
OMe
OH
OH
CH3
NH
O42
O
CH3
F
F H
H H CH3
OOCEtCH3OH
SCH2FO
N
N
O
CH3
N
ON
N
S
N
N O
OH
AtorvastatinaLIPITORPfizerHipercolesterolemia
QuetiapinaSEROQUELAstraZenecaTrastorno bipolarEsquizofrenia
AmlodipinoNORVASCPfizerHipertension
OlanzapinaZYPREXAEly LillyEsquizofrenia
Darbepoietina alfaARANESPAmgenAnemia
ClopidogrelPLAVIXBMSArterioesclerosis
EsomeprazolNEXIUMAstraZenecaReflujo gástrico
SalmeterolFluticasona ADVAIRGlaxoSmithKlineAsma
RisperidonaRISPERDALJohnson&JEsquizofrenia
EtanercetENBRELAmgenArtritis reumatoide
1
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5
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8
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10
S. Ainsworth, Chem. & Eng. News, 3 Dec. 2007, pag 17
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
3
0
5
10
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20
25
30
1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006
HET NO HET
30%
70%HET NO HET
¿POR QUE ESTUDIAMOS HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTIC O?
NCE y NBE 1994-2006. PRODUCTOS HETEROCICLICOS
“To Market, To Market” Ann. Rep. Med. Chem. vols. 30-42
1994-2006, 405 FARMACOS
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
4
AMINAS AMIDAS
N NN
NH
NH
NH
N NH
S O
NH
NH
NH
O NH
O
NH
NH O O O O O O
Heterociclos aromáticos
Heterociclos no aromáticos
Piridina Piridazina
Piperidina Piperazina
Isoquinolina Pirrol Tiofeno Furano
Pirrolidina
Indol
Piperidin-2-ona Pirrolidin-2-ona
Tetrahidro-piridina
PirrolinaTetrahidro-furano
Dihidro-furan-2-ona
Tetrahidro-piran-2-ona
Tetrahidro-pirano
ENAMINAS ESTERES ETERES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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N NN
N
N
N
N
NH
NH
NH
N N
NH
S O
NH
N
S
N
O
N
NH
NS
NO
N
NH
ONH
NH
NN
NH
NNN
NH
NN
6 miembros y benzoanálogos 5 miembros y benzoanálogos
Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina
Piperidina Piperazina
Quinolina o Quinoleina
Isoquinolina o Isoquinoleina
Pirrol Tiofeno Furano
Pirrolidina
Indol
Imidazol Tiazol Oxazol
Pirazol Isotiazol Isoxazol
Tetrahidrofurano
1,2,3-triazol 1,2,4-triazol Tetrazol
HETEROCICLOS AROMATICOS. NOMBRES VULGARES MAS CORRI ENTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
6
H H
HH
H H
H H
HH
H H
..
...
..
. ..
..
I II III
CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONAN TES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONAN TES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONAN TES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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N
H
H
H H
H
N
:
. ..
...
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−
N N N N N+
+
+- - -
PIRIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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NNH H
H
H H
N
N
:
.. .
.. .
..
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−
N
N
N
NN
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
---
+
++
+
+ +
- --
PIRIMIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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N
N
NN δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−
δ+δ+δ+δ+ δδδδ
PIRIDAZINA Y PIRAZINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANT ES
Revisar formas canónicas
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N
H
H
H H
H
HN
H
+
+
. ..
...
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
++ +. . . .. .
+
+
SALES DE PIRIDINIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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O
H
H
H H
H
O +
:
..
..
..
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
OO O OO++¨ ¨
¨ ¨¨
¨+
+
+
¨¨
SALES DE PIRILIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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N
OH
N
O
H
N
O
H
O OO O
N
O
HN
O
H
N
O
H
+
_
O O O O+
+
4-Hidroxipiridina 4-Piridona
_
_
2-Pirona
+
_
+
_
+
_ _
+
HIDROXIPIRIDINAS Y PIRONAS, ESTRUCTURA Y FORMAS RES ONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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H
H H
H
-
-
---¨
.. .
.
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
++++
---
-
N
H
H
H
H
H
.
..
.¨
ANION CICLOPENTADIENILO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONA NTES
PIRROL, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
N
Hδ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ− δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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Z
H
HH
H
: Z=O FuranoZ=S Tiofeno
. .
..¨
S
O
S
O
0.52 D
1.42A
1.71A
1.37A
0.71 D
1.44A
1.37A
1.35A
1.87 D
1.68 D
FURANO Y TIOFENO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
z δ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ− δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−δ−
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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N
N
H
S
N
O
NN
z
Imidazol
Tiazol Oxazolδ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ− δ−δ−δ−δ−
NN
H
HH
H
.. . .
..¨
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
H
-+++
-
--
-
++
1,3-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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NN
H
SN
ONN
H
z
Pirazol
Isotiazol Isoxazolδ+δ+δ+δ+
δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−N
N
HH
H
... .
..¨
NN
H
NN
H
NN
H
NN
H
NN
H
NN
H
-+++ ---
- +
+
1,2-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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NN
N
HN
N
N
H
NN
N
H
NN
N
HN
NN
H
NN
N
HN
N
N
HN
N
NH
NN
N
H
NN
NN
H
NN
NN
HNN
NN
H
1,2,3-triazol
δ+δ+δ+δ+δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−
1,2,4-triazol
1H 2H 1H
δ+δ+δ+δ+δ−δ−δ−δ−
δ−δ−δ−δ−
1H 1H 4H
benzotriazol
tetrazol
δ+δ+δ+δ+
TRIAZOLES Y TETRAZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS TAUTOME RICAS
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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N
H
H
H
H
H
H
HN
quinolina
.
..
. ..
....
..
δ−δ−δ−δ− δ+δ+δ+δ+
δ+δ+δ+δ+
N
H
H
H
H
H NH
¨
. .. .
....
indolδ−δ−δ−δ−
δ+δ+δ+δ+
N N N N N
+
---
+
....+
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
-+
--
+
....+
BENZOHETEROCICLOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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N X
H
N XH N
H
X
N
XH
I II III IV
N O
H
N O
Me
N OMe
229 (3.85) 230 (3.78) 270 (3.55) 300 (3.70) 305 (3.70)
λmax(EtOH)log ε log ε log ε
N
OH
N
O
H
+
_
TAUTOMERIA DE DERIVADOS DE PIRIDINA
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
X=O, predominan I y III; X=N, predominan II y IV
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N
N
H
N
N+
H
H
N+
N
H
H
N
N
H
No es posible distinguir un N de otroIgual en pirazol
N
H
OEtN
H H
OEt
Z
OH
Z
O
HH
I II
Z=S predomina IZ=O, NR predomina II
TAUTOMERIA EN AZOLES
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO ππππ-DEFICIENTESUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA
N
N
E
N
E
H
N
E
H
N
E
H
N
E
N E N
E
E+
+
E+
N-sustitución
+
+ +
-H+
¿Por que no se forma?
Buen gruposaliente
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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N
N NuNu
_
N NuH
N NuH
N NuH
-H
_
_ __
Aromatización
REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO ππππ-DEFICIENTESUSTITUCIÓN NUCLEOFILA
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
N
H Nu
N
H Nu
N
Nu
N
HNu
_
_
Prod. secundario
_
25
NH
NH
+ EH
NH
EH N
HE
H NH
E
NH
+
EH
NH
EH
NH
E
-H+
Prod. secundario
E++
+
+-H+
REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO ππππ-EXCEDENTESUSTITUCIÓN ELECTROFILA
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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NH
NH
NuH
N
E
Nu_
N
_
No estabilización
NuH
E+
REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO ππππ-EXCEDENTESUSTITUCIÓN NUCLEOFILA
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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O
O
O
OH HO+
OH
O
OH
O
O
O
O O
O
O
OHOH
_
O
NH2
O
NH2H2N+
OH
NH2
OH
H+H+
_
_
H+
enolato
enol
H+H+
enol
FORMACION DE ENLACES C-C: CONDENSACION ALDOLICA
CATALISIS ACIDA
CATALISIS BASICA
ENAMINAS
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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O
S HS H
O
S H
OH
O
NH2 HNH2
+H
O
NH
H
OH
H+
_
FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
29
FORMACION DE ENLACES C-C CON DESHIDRATACION
OH
NH2H2N+
OH
H
NH2
OH
H
NH2
OH2
+
H
NH2
+H
NH2
H+-H+ H+
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
30
O
H
NH2 HNH2
+H
O
H
NH
H
OH2
+
H
NH
+H
H
N H
H
NH
H
FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO CON DESHIDRATACI ON
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
31
X X
C-C
+_
+ _
SINTONES
SINTESIS, ESTRATEGIAS
Prof. Elias J. CoreyHarvard UniversityPremio Nobel Química 1990
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
32
X XX
XX X
C-HET C-C
+_
+_
+_
+ _
SINTONES SINTONES
C-HET C-C
+_
+_
+_
_ +
SINTESIS DE HETEROCICLOS, ESTRATEGIAS
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
33
RNH2
O O
H
NH2O
H
OH
H
OHNH OH
H
OHN
OHNH
NH
+N
+
-OH_
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (5+ 1) PARA H. HEXAGONAL
X
C-HET
+_
+_
X
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
34
O O
H H
N
R
H H
OH OH
RNH2
N O
H H
ROH N
R
H H
OH
N
R
H
OHN
R
H
N
R
+
-OH_
+
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (4+ 1) PARA H. PENTAGONAL
X X
C-HET
+_
+_
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
35
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+ 3) PARA H. HEXAGONAL
O
O
ONH
HOH
OHNH
OH
H
OHNH
+H
OHNH
NH
+N
NH2
-OH_
X X
C-C
+_
+ _
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
36
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+ 3) PARA H. HEXAGONAL
O
O
OOHN
HOH
OOH
N
OH
HO
O
O
R
NH2
H
OO
NH2
HOH
O
R
N
H
ON
OH
H
ON
OH
ON
H
O
R
NH2
H
H
-OH_
-OH_
_
_
-H+-H+
X X
C-C
+_
+ _
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
37
SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+ 2) PARA H. PENTAGONAL
X X+_
+_
O
R
HX
O
-OH_
-OH_
OH
R
HX
O
OXH
ROH
X
ROH
OH
H
X
ROH
H
X
ROH
HX
R
H
X
R
H+H+
++
HETEROCICLOS HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA
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