Cap 2. Heterociclos Pi-Deficientes

1

CAP 2. HETEROCICLOS PI-DEFICIENTESPIRIDINA

INTRODUCCIONREACTIVIDAD

R. DE SUSTITUCION ELECTROFILAR. CON OXIDANTESR. DE SUSTITUCION NUCLEOFILAR. DE METALACIONR. CON REDUCTORESOTROS PROCESOS

DERIVADOSSINTESISSINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

2

N

NH2

O

N

OH

OH

OH

CH3 N

NH

CH3N

NH2

O

OHOH

O

OH

OH

O

OP

O

O

P

O

OOO

N

N

N

NH2

Niacina(Nicotiamida) Piridoxina

Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP)

Nicotina

+

PIRIDINA HETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

Derivados de piridina en procesos biológicos

3

N

Cl

Cl

S

Cl

Cl

CH3

O

O N ClNH

H

N

N

N N

N

NH

ONH2

N NH

SO O

NH2

N+

H

NOH

CH3

I-

NH

H

O

O

CH3

ClO

OCH3

CH3

ONH2

N+

N+

CH3

CH3

Cl

Cl

Paraquat(herbicida)

Davicil(herbicida)

Epibatidina(analgésico) Nemertilina

(antitumoral)

Isoniazida(antituberculoso)

Sulfapiridina(antimicrobiano)

Prialdoxima(antidoto)

Amlodipino(antihipertensivo)


Herbicidas, fungicidas y fármacos.

4

N Me N

OCH3

N OMeN

Me

pKa= 5.97 pKa= 6.02 pKa= 3.3 pKa=6.6

N

HX

N

H

X -

N N

NO2

BF4

-BF4

-O2N

+

Sustitución electrófila sobre N

1. Protonación

2. Nitración

pKa= 5.2+

+


5

N

NH2 O X

N

NH

N

NH2

N N

O

X= O2S

CH3 OH

O

OHOHδ+δ−

CH3 OH+

OOH

OH

N

CH3 O

OO

H

CH3 OH

O

3. Aminación

4. Formacion de N-oxidos

¿Para que sirven los N-oxidos?

HOSA X= SO3H

MSH K2CO3

+-

+-HI

Reactivos

AcOH, H2O2

+-

I

δ−

δ+

Mecanismo del proceso

δ+

Acido peracético

PIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

6

N

SOO

O

NH

NH

SO3H

N

BrBr

N

S OO

O

N

H

N

BrBr

5. Sulfonación

CH2Cl2

t.a

Sulfonato de piridinio

Es un agente sulfonante suave

En presencia de H2O se hidroliza

H2O

A)

B) HCl

6. Halogenación

Br2

CCl4

+ -HSO4

+ -

+ -


7

N

NMeMe

R Cl

O

R Cl

O

MeCN

RÓO

R

RŃHO

R

N

NMeMe

R O

N

NMeMe

R O

Cl- N

NMeMe

R OCl

-

7. Acilación

NaBPh4

R´-OHRŃH2

DMAP

Muy utilizada en procesos de esterificacióncon otros derivados de ácido, como anhidridos

+ +

BPh4

-

+


8

N

ICH3

NMe Me

Me

N

MeOOC

COOMe

COOMe

COOMeH

N

CH3

I

N

MeOOC

O OMe

NO

O

OMeMeO

COOMe

COOMe

8. Alquilacion

I-Me

Acetona, t.a

SN+básica, -nucleófila

Favorece la eliminación

9. Otras

DMAC

+-

+

-


9

PIRIDINA

N N

NO2

N ClCl N ClCl

NO2

N

N

D

N

DN D

Sustitución Electrófila sobre C

2. Nitración

HNO3c H2SO4

300ºC, 24h 6%Condiciones muy drásticas y muy mal Rto

O2N+BF4-

MeCN, calor 77%

I. estérico

Efecto -IOrienta a o-Condiciones no ácidas

1. Intercambio de D

D-Cl

D2O

D-Cl

+-

+ Cl-


10

PIRIDINA

N N

NO2

N

NO2

OS

OH

O

N OS

OH

O

NO2H

N

NO2

H

H

H HD

HH

H H

D

SOH

O

O

2. Nueva nitración de la piridina: Una transposició n sigmatrópica (1,5)

N2O5

O2N-O-NO2

+NO3-

NaHSO3Transposición sigmatróp. (1,5)

Ranes y col. 1999

Eliminación del Nu

Transposición sigmatrópica: Migración de un enlace σ a lo largo de una cadena de polieno, con movimiento de enlaces Π

-Na+

75%


11

N

Br Br

N N

SO3H

N

SO3H

NCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3SO3

NCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

NCH3

CH3

CH3 CH3

CH3

CH3

SO3H

N

SO3 N

Br

N

Cl

3. Sulfonación

4. Halogenación

60%oleum

H2SO4c

oleumRTO

H2SO4c

HgSO4 70%

+ -

SO3/SO2

+ -

Cl2

AlCl3

PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

12

N NH2N NH2

Br

N NH2

Br NO2

N

NH2

N

NH2

Cl

N

OH

N

OH

NO2

H O

H

NH

CH3CH3

N

OH

NCH3CH3

5. Sustituciones electrófilas en pyr. activadas

Br2/AcOH HNO3

H2SO4

Cl-Cl

AlCl3

HNO3

H2SO4

HClBase de Mannich

PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

13

N

Me

N

COOH

N Me

Et

N COOH

Et

O2, 4 atmDMF, ta

SeO2

70%

76%

piridina110ºC

PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

Reacciones con oxidantes

14

NN

Ph

H

N Ph

SN con desplazamiento de hidruroSN con desplazamiento de grupos salientes

1. Alquilación y arilación

Ph-Li

_

Li+

O2

SN con desplazamiento de hidruro

PIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAPIRIDINAHETEROCICLOS U. FARMACEUTICOHETEROCICLOS U. FARMACEUTICODEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

Reacciones con nucleófilos

15

Na H2N+ -

N

NNH2

H NNH

HNa +

NNH

H

NNH

NNH

H

N

NO2

N

NO2

NH2

a) H2N-OMe

t-BuOK

DMSO

b) H2OSeko y col. (1998)

N NH

O

-H2

2. Aminaciones (Reacción de Chichibabin)

-

+

-

Na+

H2O

3. Hidroxilaciones

NaOHCondiciones drásticas y rendimientos muy bajos.


16

N X

Nu¨δ+

δ−

NH

X

Nu

N NuN X

_

_

SN con desplazamiento de grupos salientes

Los halógenos en posicion 2 ó 4 (tambien otros grupos) pero no en posición 3son susceptibles de ser desplazados por Nu, via Adición-eliminación.

Proceso facilitado por a) Electronegatividad del X b) Nucleofugacidad como grupo saliente

F es el mejor grupo saliente en SN aromática

-

¿Por que no en posición 3?Nu


17N

Me

F N

Me

Ph

N

Br

Br

N

NH2

Br:NH3 ac

160ºC

NOMe

Cl N OMe

N Cl NS

Cl

Ph

N S-Ph

N Cl NNH2

Cl

N NH2

MeO-Na+/MeOH

PhLi

Et2O

-10ºC

-

+ NaCl

Ph-SH

Et3N

100ºC-

+ Et3NH+Cl-

:NH3 (g)

6-8 Kbar, RT-

+ ClNH4

SN con desplazamiento de grupos salientes


18

PIRIDINA

N

Br

N

N

N

N

N

N

N

Br

NH

N N

NaNH2, t-BuONa1 :1 90%

Para 3- ó 4-Brpiridina

arino

arino


SN via eliminación-adición

19

PIRIDINA

N

Br

N

Li

H C6H5

O

N

C6H5

OLi

C NPh

N

NLi

Ph

N

C6H5

OH

N

O

Ph

Bu-Li

-78ºC

Et2O H2O

H2OHCl

THF, -78ºC80%

61%


Reacciones con bases. Halopiridinas, litiación

20

PIRIDINA

N NH

NHH

HNH

HH

N

Reducción catalítica:

H2/ Pt

AcOH, t.a.

piperidina

Tambien Ni Raney

Hidruros metálicos

Con NaBH4 no hay reacciónCon LiAlH4

+LiAlH4


Reacciones con agentes reductores

21

PIRIDINA

N OH NH

O NH

+O

N

OH

NH

O

NH

+

O

N

NH2

NH

NH

N

OH

N

O

HH

N

NH2

N

NH

HH

N

N

NH2

NH2NH

NHN NH2

Oxi- y Aminopiridinas Estructura

+

-

-

+


22

PIRIDINA

N

OH

N

OH

H

NH

O

NH

O

H+

H+

H+

N

H

OH

N

H

OH

Reacciones de 3-hidroxipiridina y piridonas

1- Con E+ sobre N u O: Protonación2- SE sobre C3- Desprotonación y reacciones con E+4- Sustitución del O

1. Con E+ sobre N/O: Protonación

+pKa = 5.2

+

+ pKa = 0.8

Salvo excepciones, NO reaccionan con otros E+ por N u O


23

PIRIDINA

N

OH

NH

O NH

O

NH

O

NH

OH

NO2

NH

O

NO2

N O

CH3

N+

O

CH3

HCl

N O

CH3

Cl

N O

CH3

Cl Cl

N

OH

N

OH

N+

CH3

CH2

CH3 N

CH3CH3

N

OH

H

NCH3CH3

N

OH+

2. SE sobre C

SE más fácil que en la piridina

¨

HNO3H2SO4100ºC

+

¨38%

Cl2H2O

t.a.

80%

CH2OMe2NH

H2O, 100ºC

70%HCl


24

PIRIDINA

NH

O

NH

O

Base fuerte

Base fuerte

N O N O

N

O

N

O

3. Desprotonacion y reacción con E+

Acidos débiles (pka=11) -

-

Anionesbidentados


25

PIRIDINA

NH

O N O

Me

NH

O

BrCH3

CH3

N

O

CH3

CH3

KOH

NH

O N Cl N

NH

O

-H2C N N

N O

CH2 N N

N O

CH3

Sales de metales alcalinosCon haluros primarios

N-Sust. Sales de PlataHaluros secundarios

Diazometano

O-Sust.

NaOCH3

Me2SO4

IMe

74%

NaOCH3

4-Sustitución del oxígeno

POCl3

PCl5

Hidrogenolisis

+

+


26

PIRIDINA

N NH2 N

NH2

N

NH2

N

NH2

NH

+

NH3

+

Reacciones de aminopiridinas

1- Reacciones con E+ por el N: 1.1 Protonación 1.2 Alquilación 1.3 Acilación

2- SE sobre C3- Reacciones en el N exocíclico

Reacciones con E+ sobre el N

1.1 Protonación

pKa = 7.2 6.6 9.1

Se protonan en N endocíclicoα y γ son monobásicas

Acidosmuyfuertes


27

PIRIDINA

N

NH2

N

NH2

CH3 O N

NH

CH3

O

N NH

NCH3

CH3

N NN

CH3

CH3

Ph

N

NH2

N

NH2

Me

N

NH

CH3 O

AcO CH3

O

N

NH

CH3 O

O

CH3

1.2 Alquilación A temperatura ambiente es irreversible; Producto de control cinético

1.3 Acilación Producto de control termodinámico

a) Ac2O Et3N b)H2O

+

a) NH2Na

b) PhCH2Br

72%

IMe

+I-

Cuant.

AcO- + AcO-

50%


28

PIRIDINA

N

NH2

N

NN

N

F

NH

O

2. SE sobre C Más fácil que en Py : En o- y p-respecto al NH2

3. Reacciones en el N exocíclico

NaNO2

HCl, 0ºC

+


29

PIRIDINA

N CH3

Base

N CH2 N CH2

N

CH3

Base

N

CH2

N

CH2

N

CH3 Base

N

CH2

N

CH2

N

CH3

CH3

AlquilpiridinasAcidez en los H de los alquilos adyacentes al anillo: Se pueden desprotonar con las bases adecuadas.

_

_

etc

Orden de acidez: Isómero γ >Isómero α >>>>isómero β

Situaciones competitivas:El anion dependera de contraióny disolvente

Amiduros metálicos

Alquillitios

_


30

PIRIDINA

N CH3 N Ph

O

N

CH3

N

NO2

N

O

OEt

NLi

N

CH2

N CH3 NLi

EJEMPLOS Estos aniones (enaminatos semejantes a enolatos) son Nu y pueden reaccionarcon E adecuados

Como ejemplo TL 1999, J.J. Vaquero y col.

Ph-CO-OEt

H2N Na NH3 liq nPro-O-NO2

a) CO2

b) HCl, EtOH

PhLi

Na+

PhLi


31

PIRIDINA

N

CH2

N

O

O

O OEt

Et

NH

RR

N

NR

R

NR

O

O

O OEt

Et N

CH2

O

O

O OEt

Et

N R

OMe

MeO_

N R

OMeOMe

vinilpiridina

Adiciones tipo Michael sobre vinil y alquinil pirid inas

EtONaEtOH

MeONaMeOH

reflujoNa+

33%

reflujo89%


32

PIRIDINA

N COOH N

COOH

N

COOH

N

COO-

H

N COOH N+

O

O

H

N+

H

N

Ph

OH

N

Aldehidos, cetonas, acidos y esteres piridínicos

Reactividad análoga a los derivados bencénicos: No interaccionan mesomericamente con el N piridinico.

ac picolínico ac nicotínico ac isonicotinico

+

forma zwitterionica

_

Benzaldehido

b) H2O, base

b) H2O, base

H+


33

PIRIDINA

N+

CH3

NCH3

Nu

N+

CH3

CH3

N+

CH3

CH2

NCH3

CH2

N+

CH3

E

Nu_

Paso muy favorable

base E+

Sales cuaternarias de piridinio

Muy estable


34

PIRIDINA

N

CH3

N

CH3

H

OH

N

CH3

O

1. Adiciones Nu

1.1 Adición Nu de OH y oxidación a 2-piridonas1.2 Reducción1.3 Adición de organometálicos1.4 Otras adiciones nucleofilas: Sales de N-alquil Sales de N-acil Sales de N-alcoxi

2 . Piridinios con grupos alquilo

1. Adiciones Nu

1.1 Adición Nu de OH y oxidacion a 2-piridonas

NaOH

K3Fe(CN)6, H2O

+ (Fe3+)

Fe3+ Fe2+


Sales cuaternarias de piridinio

35

PIRIDINA

N

CH3

+N

CH3

N

CH3

+ N

CH3

N

CH3

N

CH3

R

O

N

CH3

R

OH H

N

CH3

N+

CH3[H ]_

[H ]_

1.2 Reducción

Hidrogenación catalítica

H2/ Pt

EtOH, pa, ta95%

Reducción con NaBH4

NaBH4

+

P.mayoritario P.minoritario

Reducción con otros agentes

+

Condiciones fisiológicas

NaDP NaDPH

NaD NaDH+

+

EtOH

H+

¨

Na2 S2O4


36

PIRIDINA

N

CH3

CH3

R

HN

CH3

CH3

R

N

PhO O

CH3 MgBr

N

CH3

CH3

H

EtN

CH3

CH3

Et

MgBr

N

PhO O

H

N

PhO O

HMgBr

N

CH3

CH3

N

CH3

CH3

R-Li

+

+

+

AgNO3

Agº

Et2O, reflujo

Et2O, 5% CuI, -20ºC

50%

81%THF

Oxidante

En muchos casos se obtienen mezclas

+

+


1.3 Adición de reactivos organometálicos

37

PIRIDINA

NH

N

OPh

+

N

OPh

H

NH

+

H

N

OPh

H

NH

N

CH3

NO2

+ N

CH3

NO2

H

COOEtEtOOCO

O

O

O

Et

Et

THF

Adiciones a 2- (c. cinético) o a 4- (c. termodinámico), dependiendo de reactivos y condiciones.

53% y trazas de 2-

NaOCH3/CH3OH


1.4 Otras adiciones de nucleófilos

38

PIRIDINA

N

R

CH2N

R

CH2

N

CH3

N

CH3

CH3

N

CH3

CH3 O

N

CH3

Ph

N

Ph

N

R

CH3

N

CH2

CH3 N

CH3

Ph

OH

N

Ph

CH3 O

O CH3

O

N

Ph

CH3 O

En sales cuaternarias de alquilpiridinas, la deprotonación puedeconseguirse en condiciones mucho mas suaves

Base

+

Anhidrobase. Forma resonante SIN separación de carga.

I-Me

+

+

Ac2O/ AcOH

+

64%

95%

Estirilpiridina

a )piperidina, EtOHb) Benzaldehido

Benzaldehido

+

+

+ +


Sales de piridinio con grupos alquilo

39

PIRIDINA

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O+N

CH3 O

O

OH

CH3 O

OH

AcOH, H2O2

65ºC

1. Preparación de N-oxidos2. Reducción de N-óxidos3. Reacciones con E por el O: Alquilación Reactividad de sales de N-alcoxipiridinio4. SE en el anillo5. Reacciones con Nu6. Otras reacciones

1. Preparación de N-oxidos

+

+

+

+

+

_

+

_

+_


N-OXIDOS DE PIRIDINA

40

PIRIDINA

N

O

NO2N NH2

N

O

NO2 PClCl

ClN NO2

N

O

CH3

PPhPh

Ph N

CH3

P

PhPh

PhO

Existen muchos métodos (SmI2, SnCl2, AF/Pd , hidrogenación catalílica etc)Pero muchos afectan a otros grupos funcionales presentes

+

H2/ Pd

EtOH

Los métodos mas frecuentes: Transferencia de O a P trivalente o S divalente

++ POCl3

+

+


2. Reducción de N-óxidos

41

PIRIDINA

N

O

N

O C6H5

N

O

Ph

H

H

N

Ph

O H

N

O

R

N

O R

SR

N

OC

PhH

+ EtOH

PhCH2Cl

+ 80%

sales de alcoxipiridinio

Reacción con bases fuertes e H en posición adecuada

+

NaOH

Sintesis de aldehidos

Reacción con Nu débiles como tiofenóxido, anilinas y acetato

+ +

+

R-SH

NaOH


3. Reaccion de N-óxidos con electrófilos

42

PIRIDINA

N CN

N

CN

N

OCH3

CH3 N CH3NC N

OCH3 N

CN

N

OCH3

H

CN

N

OCH3

CNH

N

OCH3

a) Adiciones "normales" dependiendo sel tamaño del NU y del impedimento estérico

NaCN

H2O

0-20º

+

NaCN

H2O

0-20ºC50%

+

NaCN

H2O

0-20ºC

+rel. 1:3

60%


Adiciones sobre sales de N-alcoxi piridinio.

43

PIRIDINA

N

O

CH3

N

O

CH3

H NO2

N

O

CH3

NO2

N

O

N

O

SOH

O O

N

O

Br

+

HNO3

H2SO4

100ºC + +66%

+

oleumHgSO4

240ºC + 63%+60%

Br2 oleum

70ºC


SE sobre N-óxidos de piridinio.

44

PIRIDINA

N

O

N

OH

H

Ph

N

OH

Ph N

O

Ph

CH3

O O

Ph

CH3

O

N

H

PhN

+

PhMgBrTHF, -50ºC t.a.

45%

Ac2Ocalent.

46%


Adición nucleófila y sustitución

45

PIRIDINA

N

O

CH3

O

O

OCH3

N

O

O

CH3

O

H

CH3

O

N

O

O

CH3

CH3O

O

N O CH3

O

N OH NH

O

N

O

CH3

CH3

N

CH3

O

CH3

O

CH3

O

O

OCH3

N

O

O

CH3

CH3

CH3N

O

O

CH3

CH3

CH2N

O

CH3

O

CH3

CH2

+

H3O+

Con alquilos en 2- o 4-

+

+

_

+

AcO_

+

Transposiciónsigmatrópica

100ºC

70%


Otros: Transposiciones con anhidridos

46

PIRIDINA

N

O

CH3+

NCH3

CH3

O

H

N

ON

CH3

CH3

H

+

N

O

OCH3 N

OH

O

ClCH3

a) Con compuestos carbonílicos en medio básico

KOH

b) N-oxidos de 2 o 4 alcoxipiridinas son sensibles al medio ácido

+

HCl


6. Otras reacciones

47

PIRIDINA

N

NH2

O OCH3 CH3

CH CH

1- Compuesto 1,5-dicarbonilico + NH 3

+ +

NH3

Se obtienen 1,4 DHP que se pueden oxidar

Sintesis de piridinas

1- Compuesto 1,5-dicarbonilico + NH3

2- Compuesto 1,3-dicarbonílico + aldehido + amoniaco (sintesis de Hantzsch)

3- Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona ( o 3-aminoacrilato)

48

HNH2

O O

H

NH2O

H

OH

H

OHNH OH

H

OHN

OHNH

NH

+N

HNH2

O O

H

NH

H

+

-OH_

[O]

PIRIDINA

;

1. 1,5-Dicarbonilo+Amina o amoniaco


49

PIRIDINA

UN EJEMPLO DE SINTESIS A PARTIR DE 1,5-DICARBONILO

CH3 O

NCH3CH3

O

CH3 O

CH2NH2

+ CH3CH3

O

CH3 OO

NH

CH3CH3 NH

CH3 OH OH

NH

CH3

O

NCH3 OH OHOH

NCH3

OH

HH

NCH3

170ºC

Michael

NH3

EtOHHNO3

80%

60%

NH2OHEtOH


50

PIRIDINA

NH

CH3

O

CH3

O

OR1

OR2

R

CH3

O

OR1

O CH3

O

OR2

O

HR

O

NH3

Dos posibles mecanismos


2. Síntesis de Hantzsch

5120031001

PIRIDINA

;

CH3

O

OR1

O

HR

O

CH3

O

OR1

O

CH3

O

O

R1

O

RCH3

O

OR2

O

CH3

O

OR1

O

R

CH3

O

OR2

O

NH

CH3

O

CH3

O

OR1

OR2

R

Mecanismo A

Base

Cond.aldólica Ad. Michael

NH3


5220031001

PIRIDINA

;

CH3

O

OR1

O

HR

O

CH3

O

OR1

O

CH3

O

OR1

O

R

CH3

O

OR2

O

NH

CH3

O

CH3

O

OR1

OR2

R

CH3

O

OR2

NH2

CH3

O

OR1

OH

R

CH3

O

OR2

NH

Mecanismo B

Base

Cond.aldólica

Ad. Michael

NH3

FormaciónEnamina


53

PIRIDINA

O

O

OCH3

CH3

O H

NO2

O

O

O CH3

CH3

NH3

O

O

OCH3

CH3 H

NO2

O

O

NH2 CH3

CH3

H2N CH3

O

CH3

O

OCH3

NO2OCH3

O

NH2 CH3

O

CH3

O

O

CH3

NO2O

CH3

ONH

CH3

O

CH3

O

OCH3

NO2OCH3

OHNH

CH3

O

CH3

O

OCH3

NO2OCH3

t.a. 2 dias

cond.aldólica

formacionde enamina

NIFEDIPINO(Antagonista decanales de Ca+)

+

EJEMPLO DE SINTESIS DE HANTZSCHNIFEDIPINO US 3 485 847 (BAYER 1969)


54

PIRIDINA

O

O

OCH3

CH3

O H

Cl

O

O

NH2 CH3

CH3

NH

CH3

O

CH3

O

OCH3

ClO

Cl

CH3O

O

OCH3

CH3 H

Cl

Cl

t.a. 2 dias

FELODIPINO(Antagonista decanales de Ca+)

TEA

EtOHreflujo

EJEMPLO DE SINTESIS DE HANTZSCHFELODIPINO EP 7 293 (HÄSSLE-ASTRA 1978)


5520031001

PIRIDINA

;

3- Compuesto 1,3-dicarbonílico + 3-aminoenona ( o 3 -aminoacrilato)

N

O

R

R O

NH2

CN

NH2 O

O

NH2

R

O

R O

R

O

R O

R

O

N

R

R

O

N

Distintas combinaciones de reactivos

+

+

_

_


5620031001

PIRIDINA

;


O

O

OOHN

HOH

OOH

NH

OH

HO

O

O

R

NH2

H

OO

NH2

HOH

O

R

NH

+

H

ONH

+

OH

H

ONH

OH

ON

H

O

R

NH2

H

H

-OH_

-OH_

_

_

-H+-H+


5720031001

PIRIDINA

;


O

O COOR

OHNH

OH

HO

NH

COORHOH

COOR

NH

+

OH

H

NH2

COOR

COOR

NH

OH

COOR

NH

+

COOR

N

Iminio

Enamina


5820031001

PIRIDINA

Otra combinación similar


C

O

N

COOR

NH

OH

H

NHC

NH

COORHOH

N

NH2

COOR

NH

OH

NH2

COOR

COOR

NH

+NH2

COOR

N

Imina Enamina

59

PIRIDINA

N

O

O

H

HNH2 O

N

NH2 O

N

N

O

OHH

HNH O

N

N

O

OHH

HNH

O

N

N

OH

OHH

H

N

NH

O

NN

NH

O

NH2

ON

NH

O

NH2

morfolina

_

70%

90%H2SO4

100ºC86%

Br2, NaOH

60%

AMRINONA(cardiotónico)

EJEMPLO DE SINTESIS DE GUARESCHIAMRINONA GB 2 070 008 (STERLING 1981)


60

PIRIDINA

EJEMPLOS DE SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

CARDIOTONICOPD III INHIBITOR

MILRINONA US 4 312 875 (Sterling Drug;1982).

N

CH3

CH3 O

O

CH3

N O

CH3

NCH3

CH3

O

OCH3

CH3

N O

CH3

NCH3

CH3

N

CH3O

NCH3

CH3

NH2

O

CN

NH

O

CN

CH3

N

nBuLi

DMF dimetilacetal

NaOCH3

Milrinona


61

PIRIDINA


CONTRASTE RADIOLÓGICO

PROPILIODONA GB 517 382 (ICI; appl. 1938).BE 516 687 (Glaxo; appl. 1953; GB-prior. 1952).


63

PIRIDINA

EJEMPLOS DE SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOSTROPICAMIDA US 2 726 245 (HOFMANN-LA ROCHE 1955)

MIDRIATICO

PIRIDINA

64

PIRIDINA


TRIPROLIDINA US 2 712 020 (Burroughs Wellcome; 1955)

ANTIHISTAMINICO

Cap 2. Heterociclos Pi-Deficientes

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