CancerStat 10-IV Menichetti Colon Umbria - rtup.unipg.it · codificati secondo la decima...

Anno IV No. 10

Ottobre 2013 ISSN 2039-814X

Registro Tumori Umbro di Popolazione

Registro Nominativo delle Cause di Morte

Registro Regionale dei Mesoteliomi Direttore: Francesco La Rosa Coordinatore: Fabrizio Stracci

Dipartimento di Medicina sperimentale. Sezione di Sanità Pubblica. Università degli Studi di Perugia.

Regione dell’Umbria. Direzione regionale Salute, coesione sociale e società della conoscenza

Il ruolo dell’igienista nel

Servizio Sanitario Nazionale

P. Menichetti pag. 447

Epidemiologia del cancro del

colon-retto S. Leite, M. De Lucia, T. Marzulli

INDICE:

Introduzione pag. 462

Materiali e metodi pag. 462

Epidemiologia pag. 463

Fattori di rischio e fattori protettivi pag. 471

Bibliografia pag. 476

CancerStat Umbria

Anno IV No. 10, Ottobre 2013 ISSN 2039-814X Codice CINECA-ANCE E205269

Pubblicato da:

Registro Tumori Umbro di Popolazione Dipartimento di Medicina sperimentale. Sezione di Sanità Pubblica. Università degli Studi di Perugia. Via del Giochetto 06100 Perugia

Tel.: +39.075.585.7329 - +39.075.585.7366 Fax: +39.075.585.7317 Email: [email protected]

URL: www.rtup.unipg.it

Registro Tumori Umbro di Popolazione

Registro Nominativo delle Cause di Morte

Registro Regionale dei Mesoteliomi Direttore: Francesco La Rosa

Coordinatore: Fabrizio Stracci

Collaboratori: Anna Maria Petrinelli Daniela Costarelli Fortunato Bianconi Valerio Brunori Daniela D’Alò Silvia Leite Chiara Lupi Rosaria Palano Maria Saba Petrucci Francesco Spano

Regione dell’Umbria. Direzione regionale Salute, coesione sociale e società della conoscenza Emilio Duca Paola Casucci Marcello Catanelli Mariadonata Giaimo

CancerStat Umbria

IL RUOLO DELL’IGIENISTA NEL SERVIZIO SANITARIO NAZIONALE

447

Università degli Studi di Perugia

Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia

Insegnamento di «Igiene generale e applicata»

A.a. 2013-2014

Lezione introduttiva al Corso


448


449


450

Evoluzione delle cause di morte in Italia

Gruppi 1900 1940 2008

Malattie

infettive

e parassitarie

52% ~ 35% ~ 1,5% ~

Tumori

maligni

5% ~ 12% ~ 30% ~

Malattie

apparato cardio-

circolatorio 20% ~ 25% ~ 40% ~

Caratteristiche dei gruppi di malattie

Malattie

infettive

Malattie non

infettive

Causa unica, nota plurime, spesso non

note

Inizio brusco subdolo

Decorso rapido lento

Stato

soggettivo /

oggettivo

sovrapponibile non sovrapponibile

Interventi

terapeuticiIndividuabili e

risolutivi

Non sempre

individuabili, spesso

non risolutivi


451

OBIETTIVO O.M.S.

PER GLI ANNI 2000

- Aggiungere anni alla vita

- Aggiungere vita agli anni

Determinanti di salute e spesa sanitaria

27%

19%

43%

11%

Contributo potenziale

alla riduzione della mortalità

Fattori

Biologici

Fattori

Ambientali

Stile di vita

Servizi

Sanitari

7,9%

1,6%1,5%

89%

Ripartizione della

Spesa Sanitaria


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458

Non esiste specialista capace di

risolvere - da solo - la stragrande

maggioranza dei casi che gli vengono

sottoposti.

Il lavoro dipartimentale:

un OBBLIGO!


459

- I bisogni sanitari sono in aumento

- La spesa sanitaria tende a crescere

- Le risorse non sono illimitate

- In Italia, la spesa sanitaria ammonta

all’8,2% del PIL; di questa, il 6% ca. è

assicurata da risorse pubbliche


460


461

EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO DEL COLON-RETTO

462

Epidemiologia del cancro del

colon-retto

Silvia Leite1, Marco De Lucia

2, Tiziana Marzulli

2

1 Registro Tumori Umbro di Popolazione, Dipartimento di Medicina

sperimentale, Sezione di Sanità pubblica, Università di Perugia

2 Scuola si Specializzazione in Igiene e medicina preventiva,

Università di Perugia

INTRODUZIONE

Il “cancro del colon-retto” (CCR) comprende le neoplasie del colon, della giunzione retto-sigmoidea e del retto. Esse derivano da tessuti simili e sono il risultato di una complessa interazione tra fattori genetici e ambientali, presentandosi più comunemente come forma sporadica e solo nel 5% come forma ereditaria [1]. Circa il 95% dei CCR sporadici originano da lesioni polipoidi pre-cancerose, mentre soltanto il 10-35% dei casi riferibili a una suscettibilità genetica possono essere collegati a sindromi ereditarie note [2-4]. Il CCR insorge prevalentemente nel sigma e nel retto e in più di 90% dei casi sono adenocarcinomi. Il CCR rappresenta una neoplasia a elevata incidenza con notevoli implicazioni sia dal punto di vista sociale che economico. L’invecchiamento e l’aumento dell’aspettativa di vita della popolazione ha prodotto un incremento dei tassi di incidenza; raro prima della 5° decade di vita, è un tumore partico-larmente rilevante in età avanzata: circa il 70% dei pazienti ha un età superiore ai 65 anni [5,6].

MATERIALI E METODI

In questo lavoro vengono illustrati i tassi d’incidenza e di mortalità per tumori maligni del colon-retto nella Regione Umbria, i trend temporali degli stessi indicatori per il periodo 1994-2008 e il confronto con i trend italiani 1986-2008 [7]. I dati relativi al numero di nuovi casi provengono dal database del Registro Tumori Umbro di Popolazione (RTUP), men-tre quelli relativi ai deceduti si riferiscono al Registro Nominativo delle Cause di Morte (ReNCaM) dell’Umbria [8]. I tumori sono stati codificati secondo la decima classificazione internazionale delle malattie (colon C18, giunzione retto-sigmoidea C19 e retto C20 ICD-10) [9]. I tassi, per 100.000 abitanti, sono stati standardizzati per età, con il metodo diretto, con la popolazione europea (AAIR = age-adjusted incidence rate; AAMR = age-adjusted mortality rate) e i trend temporali sono stati calcolati sui tassi standardizzati utilizzando il metodo della “jointpoint regres-sion”. L’analisi temporale mette in evidenza i cambiamenti statisticamente significativi dei


463

trend e quantifica la variazione media annuale dei tassi (annual percent change = APC) [10]. Nelle tabelle riportate di seguito, l’asterisco (*) accanto al valore dell’APC indica la signi-ficatività (P≤0,05) dell’incremento o del decremento calcolato. La sopravvivenza relativa è stata calcolata con il metodo Ederer2, come rapporto tra la sopravvivenza osservata e la sopravvivenza attesa [11]. L’errore standard della sopravvivenza relativa è stato calcolato con il metodo di Greenwood [12]. I dati relativi al quinquennio 1978-1982 sono stati ottenuti attraverso un’indagine ad hoc, condotta negli anni ’80, che ha descritto l’incidenza della patologia tumorale nell’intera Regione e nelle singole USL [13]. La mortalità per cancro relativa per lo stesso periodo è stata fornita dall’ISTAT; tali casi sono stati ricodificati secondo l’ICD10 [14].

EPIDEMIOLOGIA

Secondo gli ultimi dati mondiali tratti da “Globocan 2008” il cancro del colon-retto (CCR) è la terza neoplasia per incidenza e la quarta per mortalità in entrambi i sessi. Nei maschi, si registrano 663.904 nuovi casi con un AAIR pari a 20,3/100.000 abitanti e 320.387 decessi con un AAMR pari a 9,6. Nelle femmine, invece, il numero di nuovi casi è pari a 571.204 (AAIR 14,6) e i decessi sono 288.654 (AAMR 7,0) [15]. Nel 2008 quasi il 60% dei casi di CCR si è verificato nei Paesi sviluppati [15]. I tassi più elevati sono presenti in Australia e Nuova Zelanda (AAIR rispettivamente pari a 46,0 e 44,1/100.000) e in Europa Occidentale (AAIR variabile da 31,0 a 45,6/100.000); il più basso in Africa (a eccezione del Sudafrica) e in Sud-Asia Centrale. L’incidenza è sostanzialmente più elevata tra i maschi rispetto alle femmine (rapporto tra i sessi complessivo del 1,4:1). Circa 608.000 decessi sono stati stimati nel 2008, l'8% di tutte le morti per cancro. I più

alti tassi sono presenti, in entrambi i sessi, in Europa Centrale e Orientale (AAMR 20,1 per i maschi, AAMR 12,2/100.000 per le femmine), mentre i più bassi si osservano in Africa Centrale (rispettivamente AAMR 3,5/100.000 e 2,7) [15]. I dati europei tratti da ”Who Europe Region (EURO)” collocano il CCR al terzo posto tra i maschi con 238.349 nuovi casi (AAIR 35,3) e al secondo posto tra le femmine con 212.272 nuovi casi (AAIR 22,7). Riguardo alla mortalità, il CCR è al terzo posto in ambedue i sessi con 115.624 decessi (AAMR 16,3) nei maschi e 107.644 (AAMR 10,3) nelle femmine [15]. In Italia, secondo i più recenti dati AIRTUM (Associazione Italiana Registri Tumori), esclu-dendo i carcinomi della cute, il CCR è il tumore più frequente con oltre 50.000 nuove diagnosi stimate (14% del totale) per il 2012. Nell’intervallo 2006-2008, i principali tumori maligni nei maschi sono stati: prostata (20%), polmone (15%), colon-retto (14%), vescica (10%) e stomaco (5%). Nelle femmine, invece, sono stati: mammella (29%), colon-retto (14%), polmone (6%), corpo dell’utero (5%) e tiroide (5%) (tabella 1) [16]. Tabella 1. Primi cinque tumori più frequentemente diagnosticati e proporzione sul totale dei tumori (esclusi i carcinomi della cute) per sesso in Italia. Pool AIRTum 2006-2008 [16].

Rango Maschi Femmine 1° Prostata (20%) Mammella (29%) 2° Polmone (15%) Colon-retto (14%) 3° Colon-retto (14%) Polmone (6%) 4° Vescica (10%)* Utero corpo (5%) 5° Stomaco (5%) Tiroide (5%)

*Comprende sia tumori infiltranti che non infiltranti.


464

Per quanto riguarda la mortalità percentuale per malattie oncologiche, il CCR rappresenta la seconda causa di morte nei maschi (11%) e nelle femmine (12%) (tabella 2) [16]. Nel triennio 2006-2008, i tassi di incidenza standardizzati sulla popolazione europea mostrano un gradiente che si sta attenuando dal Nord-Centro verso il Sud, sia nei maschi (Sud –20% rispetto al Nord-Centro) che nelle femmine (Sud –10%) (tabella 3). Rispetto agli anni precedenti, la riduzione della differenza tra i tassi di incidenza Nord-Sud è conseguenza della diffusione ubiquitaria di un modello di vita e di alimentazione di tipo occidentale che, gradualmente, va sostituendosi al modello di tipo mediterraneo preceden-temente peculiare nelle regioni del Sud [16]. In Umbria, il CCR è al terzo posto per incidenza dopo il cancro della prostata e del polmone nei maschi e al secondo posto dopo il cancro della mammella nelle femmine. Secondo i dati del Registro Tumori Umbro di Popolazione (RTUP), nel periodo 2006-2008 sono stati diagnosticati una media di 523 casi di CCR nei maschi e 396 nelle femmine [17]. Il tasso di incidenza standardizzato sulla popolazione europea è pari a 77,5/100.000 per i maschi e 44,9/100.000 per le femmine. Per quanto concerne la mortalità, il CCR si colloca al secondo posto in entrambi i sessi dopo il cancro del polmone nei maschi e della mammella nelle femmine. I decessi annui, nello

stesso triennio, sono stati rispettivamente 188 tra gli uomini e 161 tra le donne. Il tasso di mortalità standardizzato sulla popolazione europea è pari a 24,5/100.000 per i maschi e pari a 15,1/100.000 per le femmine [17].

Andamenti temporali dell’incidenza e

della mortalità nel mondo.

Negli ultimi 20 anni l’incidenza del CCR ha subito un forte incremento a livello mondiale. Il tasso di incidenza dal quinquennio 1983-1987 al quinquennio 1998-2002 registra un aumento in 27 su 51 registri tumori (CI5, IARC’s Cancer Incidence in Five Continents) [18]. Tabella 2. Prime cinque cause di morte tumorali più frequenti e proporzione sul totale dei decessi oncologici per sesso in Italia. Pool AIRTum 2006-2008 [16].

Rango Maschi Femmine 1° Polmone (27%) Mammella (16%) 2° Colon-retto (11%) Colon-retto (12%) 3° Prostata (8%) Polmone (11%) 4° Fegato (7%) Pancreas (7%) 5° Stomaco (7%) Stomaco (6%)

Tabella 3. Tassi di incidenza e mortalità per CCR standardizzati per 100.000 abitanti con

popolazione europea per area geografica e sesso. AIRTum 2006-2008 [16].

Incidenza

Maschi Femmine

Nord Centro Sud Nord Centro Sud

CCR

72,3 71,7 52,1 43,9 43,6 33,6

Mortalità

Maschi Femmine

Nord Centro Sud Nord Centro Sud

CCR

24,5 24,0 22,0 14,4 14,7 13,9


465

Tra i Paesi dell’Europa Orientale, dell’Asia e del Sud-America, tale incremento è maggior-mente evidente in quelli in transizione econo-mica. Inoltre, i tassi sono più elevati nei maschi rispetto alle femmine [19-21]. In Europa, nel periodo 1971-2002, l’incidenza è aumentata in tutti i Paesi, eccetto che in Francia nei maschi e in Austria, Danimarca, Inghilterra e Francia nelle femmine, presu-mibilmente come conseguenza del cambia-mento delle abitudini alimentari [22-23]. In America i trend risultano divergenti con un divario tra Nord e Sud. Negli Stati Uniti, dopo un iniziale incremento nel periodo 1975-1985, si è riscontrata una significativa diminuzione sino a oggi [24]. In America Latina, invece, i trend sono in aumento. In Asia, in particolar modo in Cina e Repubblica Coreana, i trend

sono in costante incremento nel periodo compreso tra il 1975 e il 2008. In Giappone, al contrario, dopo un netto aumento nel periodo 1975-2000, si è riscontrata una leggera deflessione [25-27]. In Oceania, in particolar modo in Australia e Nuova Zelanda, i trend sono stabili; in Africa non sono riproducibili (figure 1,2). La mortalità del CCR è complessivamente in riduzione [28]. Negli Stati Uniti, dai primi anni ‘80 fino a oggi, è in costante diminuzione seppure con evidenti disparità razziali conseguenti a un differente accesso allo screening e a scelte terapeutiche non univoche [24,29,30]. In Europa, tra il 1997 e il 2007, la mortalità è diminuita di circa il 2% all’anno (AAMR dal 19,7 al 17,4 nei maschi e AAMR dal 12,5 al 10,5 nelle femmine). Tale tendenza

Figura 1. Trend d’incidenza del CCR (AAIR maschi).

Figura 2. Trend d’incidenza del CCR (AAIR femmine).


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favorevole è stata osservata nei Paesi dell’Europa Occidentale (ad esclusione delle femmine in Spagna) e Settentrionale, mentre risulta meno evidente in alcuni Paesi dell’Europa Orientale [31]. Decrementi più favorevoli sono stati riscontrati nella coorte 30-49 anni della maggior parte dei Paesi europei, verosimilmente grazie al miglioramento dei protocolli terapeutici [32,33]. In Asia, in particolare in Giappone, dopo un iniziale aumento del tasso di mortalità nell’intervallo 1975-1995, si è riscontrato un lieve decremento negli anni successivi più evidente tra i maschi. In altri Paesi asiatici il tasso è in costante aumento [34]. In Oceania, in particolar modo

in Australia e Nuova Zelanda, esso è in diminuzione (figure 3 e 4) [35].

Andamenti temporali dell’incidenza e

della mortalità in Italia e in Umbria

In Italia, nelle aree coperte dai registri tumori, fra i maschi si osserva un aumento di incidenza con una pendenza più accentuata (APC +2,1 con 95% IC da 1,7 a 2,5) dal 1986 al 1997 e una qualche tendenza alla stabilizzazione (APC + 0,7 con 95% IC da 0,2 a 1,2) dal 1997 al 2008 (figura 5) [16]. Nello stesso periodo si osserva tra le femmine un aumento di incidenza meno accentuato (APC +0,7 con 95% IC da 0,5 a 0,8) (figura 6) [16].

Figura 3. Trend di mortalità del CCR (AAMR maschi).

Figura 4. Trend di mortalità del CCR (AAMR femmine).


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Figura 5. Trend di incidenza e mortalità maschi 1986-2008, Italia.

Incidenza: APC 1986-1997 = 2,1* 1997-2008 = 0,7* Mortalità: APC 1986-2008 = –0,8* (–1; –0,6)

Figura 6. Trend di incidenza e mortalità femmine 1986-2008, Italia. Incidenza: APC 1986-2008 = 0,7* Mortalità: APC 1986-1989: 1,9; 1989-2008: –1,5* In Umbria, nel periodo 1994-2008, il trend di incidenza del CCR mostra un incremento statisticamente significativo nei maschi (APC +1,4* con 95% IC da +0,5 a +2,4). Nelle femmine, invece, tale incremento non risulta

statisticamente significativo (APC +0,4 con 95% IC da -0,6 a +1,3) (figure 7 e 8). Bisogna anche tener conto del fatto che nel 2006, in questa regione, è stato introdotto lo screening di popolazione [36-37].

Figura 7. Trend di incidenza (blu) e mortalità (rosso) maschi 1994-2008, Umbria.


468

Figura 8. Trend di incidenza (blu) e mortalità (rosso) femmine 1994-2008, Umbria.

In Italia, nel periodo 1986-2008, si registra una riduzione statisticamente significativa della mortalità sia nei maschi (APC -0,8 con 95% IC da -1 a -0,6) (figura 4) che nelle femmine (APC -1,5 con 95% CI da -1,8 a -1,2) (figura 4 e 5) [16]. In Umbria, il trend è in diminuzione in entrambi i sessi (maschi APC -0,6* con 95% IC da -1,1 a -0,1; femmine APC -1,2* con 95% IC da -2,2 a -0,2) (figure 7 e 8). I trend di incidenza e mortalità umbri non si discostano particolarmente dai trend italiani a eccezione delle femmine, nelle quali l’aumento

del trend di incidenza non mostra significatività statistica. Tale discrepanza potrebbe essere conseguente all’impossibilità di analizzare i trend nel periodo 1986-1993 a causa dell’irreperibilità dei dati. I tassi osservati in Umbria dal quinquennio 1978-1982 al quin-quennio 2004-2008 mostrano un aumento d’incidenza costante in entrambi i sessi. Per quanto concerne la mortalità, invece, essa risulta in diminuzione in entrambi i sessi (tabelle 4 e 5).

Tabella 4. Incidenza e mortalità maschi, 1978-2008. Umbria.

Anni di riferimento

Incidenza maschi

N. medio annuo di casi

Tasso grezzo

Tasso standard.*

1978-1982 200,6 50,8 43,7 1994-1998 384,0 97,2 64,0 1999-2003 435,2 108,8 69,2 2004-2008 493,0 117,2 73,1

Mortalità maschi

Anni di riferimento


Tasso grezzo Tasso standard.*

1978-1982 107,6 27,2 24,0 1994-1998 170,0 43,1 27,5 1999-2003 180,4 45,1 26,8 2004-2008 192,4 45,7 26,0

(*)popolazione standard: europea


469

Considerando la distribuzione per classi di età, la frequenza del CCR non risulta omogenea. Si osserva, infatti, un aumento di incidenza dal periodo 1978-1982 al periodo 2004-2008 e uno spostamento verso le classi più giovani (50-74 anni). Ciò potrebbe essere conseguenza di

interventi di diagnosi precoce e utilizzo di protocolli terapeutici mirati. La mortalità mostra un andamento opposto, spostandosi verso le classi di età più anziane (>80 anni) (figure 9,10).

Tabella 5. Incidenza e mortalità femmine, 1978-2008, Umbria.

Anni di riferimento

Incidenza femmine


Tasso grezzo

Tasso standard.*

1978-1982 169,8 41,2 31,0 1994-1998 319,4 76,0 43,2 1999-2003 344,0 80,5 42,7 2004-2008 389,2 86,5 45,3

Mortalità femmine

Anni di riferimento


Tasso grezzo Tasso standard.*

1978-1982 90,4 21,9 15,4 1994-1998 140,6 33,4 16,9 1999-2003 153,6 35,9 15,9 2004-2008 155,8 34,6 15,1

(*)popolazione standard: europea

Figura 9. Incidenza e mortalità maschi e femmine quinquennio 1978-1982, Umbria.


470

Figura 10. Incidenza e mortalità maschi e femmine quinquennio 2004-2008, Umbria.

Sopravvivenza relativa in Italia e in

Umbria.

La sopravvivenza relativa misura la probabilità di sopravvivere al cancro negli anni successivi alla diagnosi come se esso fosse l’unica causa di decesso. In Italia il CCR presenta una prognosi sostanzialmente favorevole. Nel periodo 2000-2004, circa il 58% dei pazienti risulta in vita a 5 anni dalla prima diagnosi con una moderata tendenza all’aumento rispetto ai quinquenni precedenti (tabella 6). Le Regioni meridionali presentano indici di sopravvivenza inferiori di

circa l’1-4% rispetto al Centro-Nord nei maschi e del 4-5% nelle femmine (tabella 7) [16]. In Umbria, nel periodo 1994-2008, si evidenzia un incremento progressivo della sopravvivenza relativa a 5 anni. Essa, infatti, risulta pari al 55% in entrambi i sessi nel periodo 1994-1998; 58% per i maschi e 57% per le femmine nel periodo 1999-2003 e 64% per i maschi e 62% per le femmine nel periodo 2004-2008. Mettendo a confronto i periodi 1994-1998 e 2004-2008, la sopravvivenza relativa a 7 anni risulta statisticamente significativa nei maschi (figura 11).

Tabella 6. Sopravvivenza (%) relativa standardizzata a 5 anni per periodo di incidenza 1990-1994, 1995-

1999 e 2000-2004, (Italia, pool AIRTum).

Sede 1990-1994 1995-1999 2000-2004

CCR maschi 52 57 58

CCR femmine 52 58 57

Tabella 7. Sopravvivenza (%) relativa standardizzata a 5 anni per area geografica (periodo di incidenza

2000-2004, Italia, pool AIRTum). Maschi Femmine N-Ovest N-Est Centro Sud N-Ovest N-Est Centro Sud

CCR 57 60 58 56 60 60 61 56


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Figura 11. Sopravvivenza relativa dopo diagnosi di CCR periodo di incidenza 1994-1998, 1999-

2003, 2004-2008, Umbria. Per il CCR, come per gli altri tumori maligni soggetti a interventi di diagnosi precoce, la sopravvivenza non è necessariamente indice di successo terapeutico e deve, quindi, essere interpretata con cautela [36,38,39].

FATTORI DI RISCHIO E FATTO-

RI PROTETTIVI

Numerosi sono gli studi nazionali e internazionali che documentano e analizzano i fattori di rischio che conducono allo sviluppo del CCR. In tal senso è possibile distinguere un rischio generico e un rischio aumentato. Il primo è correlato all’età che è una delle componenti peculiari dell’eziopatogenesi del CCR. Infatti, poco frequente sino alla quarta decade, esso mostra un graduale incremento dell’incidenza a partire dai 50 anni raggiun-gendo il picco negli ultrasessan-tacinquenni [40]. Il rischio è aumentato quando, oltre all’età, coesistono altri fattori: lesioni precan-cerose, sindromi ereditarie, familiarità, malattie infiammatorie croniche intestinali, stile di vita e dieta [41].

Sindromi ereditarie e familiarità

Il 2-5% dei CCR si sviluppano a partire da sindromi ereditarie, tra cui la Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) e la Sindrome di

Lynch (HNPCC) [42]. La Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) è una sindrome autosomica dominante causata dalla mutazione germinale del gene APC [43]. In una review del 2010 viene documentata una prevalenza della malattia pari a 1 su 10.000 individui. Essa è caratterizzata dall’insorgenza di centinaia, migliaia di polipi adenomatosi a livello del colon-retto a partire dall’adolescenza. Se non trattate tali lesioni possono subire trasfor-mazione carcinomatosa. Nei soggetti con FAP non trattata l’età media alla diagnosi di CCR (più spesso del colon sinistro) è di 39 anni; il 7% di questi individui sviluppa il tumore entro i 21 anni, mentre il 95% entro i 50 anni d’età [40,42]. È importante ricordare che, oltre alle manifestazioni intestinali, i pazienti affetti da FAP possono presentare anche manifestazioni extra-intestinali (osteomi mandibolari, iper-trofia pigmentaria retinica congenita, cisti dermoidi e pigmentazioni muco-cutanee) [43]. L.a sindrome di Lynch o cancro del colon-retto ereditario non poliposico (HNPCC) è una malattia autosomica dominante a penetranza moderata (30-70%). Insorge in giovane età e rappresenta il 4-6% di tutti i casi di CCR. Il meccanismo che sottende alla suddetta sindro-me è la mutazione germinale dei geni che formano il mismatch-repair system (MMRS) [43]. Gli individui con HNPCC sono predispo-sti allo sviluppo di vari tipi di tumori, in particolare a carico del colon e dell’endometrio,


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in assenza di poliposi. In questi soggetti il rischio d’insorgenza di CCR è stimato intorno al 50-80% e l’età media di diagnosi del cancro è di circa 45 anni. Esso spesso si localizza in sede più prossimale rispetto alle neoplasie spora-diche, è solitamente poco differenziato con aree mucoproducenti e mostra una elevata frequenza dell’instabilità dei microsatelliti (MSI-H). È interessante sotto-lineare che il CCR MSI-H hanno una prognosi migliore [40]. Per quanto concerne la familiarità è possibile distinguerne una semplice e una complessa. Si parla di familiarità semplice nel caso di soggetti che presentano un solo parente di primo grado con CCR diagnosticato dopo i 50 anni di età. In questo caso il rischio relativo di sviluppare un CCR o un adenoma colo-rettale è 2-3 volte maggiore rispetto alla popolazione. Per familiarità complessa, invece, si intende la presenza di uno o più parenti con diagnosi di neoplasia colo-rettale che non rientra nella definizione di familiarità semplice o delle sindromi ereditarie attualmente conosciute [41]. In questo caso i soggetti che presentano un parente di primo grado con CCR diagnosticato prima dei 50 anni d’età o due parenti di primo grado ammalati di CCR, hanno un rischio 3-4 volte maggiore di sviluppare la neoplasia rispetto alla popola-zione generale. Un incremento del rischio si riscontra anche in soggetti con due parenti di secondo grado affetti da CCR (circa 2-3 volte), con un parente di primo grado con un polipo adenomatoso (circa 2 volte), soprattutto se di grado severo (diametro ≥ 1 cm o villoso) o con un parente di secondo o terzo grado affetto da CCR (circa 1.5 volte). In ogni caso, minore è l’età alla diagnosi del caso indice (soprattutto se dia-gnosticato prima dei 60 anni d’età), maggiore sarà il rischio familiare di ammalarsi di CCR (tabella 8) [41].

Lesioni precancerose

È ormai noto che circa l’80% dei CCR insorge a partire da adenomi displastici [16]. Osservazioni morfologiche confermate da evidenze cliniche, epidemiologiche e biomo-lecolari confermano la teoria della sequenza adenoma-carcinoma. Come documentano vari studi scientifici, la trasformazione maligna delle lesioni precancerose non si realizza in modo automatico e indiscriminato, ma è stret-tamente correlata ad alcune loro caratteristiche: morfologia (il rischio è maggiore nel caso di lesioni sessili o piatte); istotipo (il rischio è maggiore nel caso di polipi con componente villosa); dimensioni (il rischio è maggiore nel caso di lesioni con diametro >1 cm o <1cm nel caso di lesioni piatte); numero di polipi (il rischio è maggiore nel caso di soggetti con polipi multipli); grado di displasia (il rischio di trasformazione in CCR aumenta all’aumentare del grado di displasia) [43].

Malattie infiammatorie croniche

intestinali

La sorveglianza dei soggetti con diagnosi di malattia infiammatoria intestinale idiopatica (MII) attraverso colonscopia totale ha lo scopo di rilevare precocemente aree di displasia moderata-severa e carcinomatosa che ne rap-presentano possibili evoluzioni [41]. Il primo caso di CCR insorto in un soggetto affetto da MMI è stato documentato da Crohn e Rosenberg nel 1925 [45]. Da allora numerosi studi hanno cercato di chiarire e confermare questa associazione che rappresenta circa l’1-2% di tutti i casi di CCR nella popolazione generale e il 10-15% di tutti i decessi in soggetti ammalati di MMI [45]. Appare interessante il dato secondo cui in questi soggetti l’età della diagnosi di CCR è anticipata di 15-20 anni rispetto ai tumori sporadici. Una metanalisi effettuata su 194 studi documenta un’età media di diagnosi di CCR correlata alle MMI pari a 43,2 anni; alcuni studi citano casi di tumore in soggetti di 10-15 anni più giovani rispetto ai


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Tabella 8. Rischio familiare semplice e complesso di sviluppare un carcinoma colo-rettale [41].

Rischio familiare un familiare di 1° grado con CCR rischio aumentato di 2-3 volte due familiari di 1° grado con CCR rischio aumentato di 3-4 volte un familiare di 1° grado con CCR diagnosticato a età < 50 anni: rischio aumentato di 3-4 volte un familiare di 2° o 3° grado con CCR: rischio aumentato di ~ 1.5 volte due familiari di secondo grado con CCR: rischio aumentato di ~2-3 volte un familiare di 1° grado con un polipo adenomatoso rischio aumentato di ~ 2 volte casi sporadici [45,46]. L’incremento del rischio di trasformazione maligna è universalmente riconosciuto e l’entità del fenomeno varia a seconda del tipo di studio condotto e dell’area geografica considerata. I risultati degli studi di popolazione si sono rivelati più attendibili pur presentando differenze etniche e geografiche [45]. Una review del 2008, basata su studi di popolazione pubblicati negli ultimi 5 anni, documenta l’importanza della variabile tempo quale fattore di rischio peculiare nell’as-sociazione tra retto colite ulcerosa (RCU) e CCR. Maggiore è la durata della malattia, maggiore è la probabilità di trasformazione maligna delle lesioni: 2% dopo 10 anni, 8% dopo 20 anni e 18% dopo 30 anni. Tali percentuali subiscono un ulteriore incremento in caso di notevole estensione della malattia di base, della presenza di colangite sclerosante primaria, di familiarità per CCR, di infiam-mazione cronica di grado severo e di insorgenza giovanile. Lo studio, inoltre, descri-ve un incremento percentuale del tasso grezzo d’incidenza di CCR insorto su RCU (da 0.06% a 0.16%) con un rischio relativo che passa da 1.0 a 2.75. L’esatta spiegazione di questo feno-meno non è nota; potrebbe essere ipotizzato un ruolo fondamentale della sorveglianza colonscopica dei pazienti affetti da RCU [45]. Viene descritta in letteratura un’associazione tra il morbo di Crohn e lo sviluppo di CCR. I dati a disposizione rivelano una prognosi peggiore per questi soggetti e, a differenza di

quanto accade negli individui affetti da RCU, il ricorso alla colonscopia quale metodica di monitoraggio non ha apportato benefici in termini di sopravvivenza. È necessario, quindi, che la ricerca provi a individuare i fattori predittivi di una possibile trasfor-mazione maligna [47].

Stile di vita

Uno studio caso-controllo del 2012, basato sul rilievo di polipi del colon-retto attraverso colonscopia, ha fornito una forte evidenza circa l’importanza dello stile di vita nella carci-nogenesi e, conseguentemente, della preven-zione delle lesioni pre-cancerose (adenomi avanzati e multipli) [48]. Sono stati considerati 3764 controlli (assenza di polipi) e 2543 casi (1444 casi di soli polipi adenomatosi, 662 di soli polipi iperplastici e 437 casi di polipi adenomatosi e iperplastici sincroni). L’indagine è stata focalizzata sulla dieta e sullo stile di vita di questi pazienti tenendo conto di sei fattori di rischio di insorgenza di CCR: fumo di sigaretta, obesità, assunzione non regolare di FANS, elevato apporto di carne rossa, basso apporto di fibre e di calcio. I risultati hanno evidenziato un progressivo incremento del rischio d’insor-genza di polipi all’aumentare del numero di fattori di rischio. Rispetto ai soggetti senza o con solo 1 fattore di rischio, gli odds ratio per coloro che ne presentavano 5-6 sono risultati pari a 2,72 (IC 95%: 1.94, 3.79) per i pazienti con solo polipi adenomatosi, 4.12 (IC 95%: 2,78, 6,09) per quelli con solo polipi iperplastici


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e 9,03 (IC 95%: 5,69, 14,34) nel caso di polipi adenomatosi e iperplastici sincroni [48]. L’importanza dello stile di vita nello sviluppo di polipi e di CCR è confermata in uno studio osservazionale prospettico effettuato su 50466 maschi e femmine cinesi di età compresa fra 45 e 74 anni nei quali, oltre ai fattori già men-zionati, è stato considerato anche il potenziale negativo dell’alcool [49].

Fumo di sigaretta

Il tabacco rilascia numerosi composti cancerogeni fra cui gli idrocarburi policiclici aromatici, le ammine eterocicliche, le nitrosammine e le ammine aromatiche. Essi possono raggiungere la mucosa del colon-retto attraverso il sistema circolatorio o direttamente attraverso l’ingestione del tabacco. La sua utilizzazione è stata associata a un incremento del rischio d’insorgenza di adenomi del colon-retto e di CCR. Quattro meta-analisi (uno studio sui polipi adenomatosi e tre sul CCR), uno studio prospettico e alcuni studi di popo-lazione hanno dimostrato che i fumatori pre-sentano un rischio raddoppiato di sviluppo di lesioni pre-cancerose e di mortalità per CCR, rispetto ai non fumatori [50]. Il rischio di CCR (in particolare del retto e del colon prossimale) aumenta con il numero di sigarette fumate e di pacchetti/anno e con la durata e l’età d’inizio dell’abitudine al fumo.

Alcool

In uno studio recente, le colonscopie di 663 pazienti (643 maschi e 20 femmine) sono state valutate per la presenza/assenza di lesioni pre-cancerose e l’eventuale associazione con l’abi-tudine al fumo e all’alcool. In questi soggetti è stato riscontrato un’insorgenza precoce di CCR [51]. Sono ancora non chiari i meccanismi attraverso cui l’eccessivo consumo di alcool favorirebbe lo sviluppo di CCR (in percentuale maggiore a livello del retto). Le ipotesi sono varie: la riduzione dei livelli di folato, l’azione sul metabolismo del metile che contribuirebbe

alla metilazione del DNA, la soppressione della sorveglianza immunitaria, la modificazione della composizione degli acidi biliari e l’indu-zione del citocromo P450 con attivazione epatica di agenti cancerogeni [51].

Farmaci

Numerosi studi hanno documentato un ruolo protettivo dell’assunzione regolare di FANS (acido acetilsalicilico e inibitori della COX-2). Questa classe di farmaci agisce attraverso un meccanismo d’inibizione degli enzimi COX-1 e COX-2 nel caso dell’acido acetilsalicilico e del solo COX-2 nel caso degli inibitori selettivi. In questo modo viene di fatto bloccata la cascata che conduce alla formazione dei mediatori della flogosi, ritardando la carcinogenesi [50]. I risultati di un trial randomizzato controllato documentano che l’uso di 300 mg o più di acido acetilsalicilico al giorno per oltre 5 anni è efficace nella prevenzione primaria del CCR [52]. In uno studio di coorte prospettico in cui sono stati esaminati 1279 pazienti con CCR in stadio I, II e III, l’assunzione dei FANS si è dimostrata in grado di migliorare la prognosi dei pazienti con CCR. Si è osservato che coloro che assumevano regolarmente questa classe di farmaci avevano una prognosi migliore rispetto a quelli che non ne facevano uso: riduzione del 29% della mortalità specifica e del 21% della mortalità complessiva [53]. Il diverso assetto ormonale nella fase premenopausica può spiegare la ridotta incidenza di CCR nelle femmine rispetto ai maschi prima dei 50-54 anni di età e il progressivo aumento nelle classi d’età suc-cessive. L’azione degli estrogeni, infatti, si estrinseca anche a livello intestinale, modifi-cando la composizione degli acidi biliari, mo-dulando il transito del colon e riducendo la produzione di fattori mitogenici. Seppure il rapporto rischio/beneficio non ne supporta l’indicazione, varie evidenze scientifiche affer-mano che la terapia ormonale postmeno-


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pausica sarebbe protettiva nei confronti del CCR [50,54].

Obesità e attività fisica

Studi e revisioni sistematiche hanno docu-mentato l’importanza dell’obesità e di una costante attività fisica, quali fattori di rischio il primo e protettivo il secondo, nei confronti dello sviluppo di CCR. L’obesità determina la liberazione, a partire dal tessuto adiposo viscerale (VAT), di sostanze (adiponectina, leptina e resistina) capaci di indurre uno stato pro-infiammatorio, insulino-resistenza, altera-zioni della risposta immunitaria e stress ossi-dativo con conseguente stimolazione della tumorogenesi [55,56]. L’attività fisica aiuta a ridurre la massa grassa corporale e a rag-giungere livelli di BMI che rientrano nella fascia del normopeso [57].

Fattori dietetici

Fra i fattori di rischio di CCR non ereditario, l’alimentazione è sicuramente uno dei più studiati. Da una recente review su sei studi di coorte incentrati sull’associazione tra abitudini alimentari e sviluppo di CCR, è risultato che il modello alimentare occidentale è fortemente a rischio, poiché ricco di sostanze che favo-riscono la carcinogenesi (carni rosse, cibi affumicati e carboidrati raffinati) e povero di sostanze protettrici (frutta, verdura, pesce e carni bianche) [58-59]. Numerosi altri lavori ribadiscono quanto appena enunciato e ne approfondiscono la possibile patogenesi. Il consumo di carne rossa e carboidrati raffinati si associano a un aumentato rischio di CCR o di polipi adenomatosi attraverso meccanismi ancora non del tutto chiari. Secondo una delle ipotesi, tali alimenti stimolerebbero la produzione endo-gena d’insulina che ha potenziale mitogeno. La carne rossa, in particolare, potrebbe essere fonte di sostanze cancerogene come le amine eterocicliche. Il processo di cottura cui essa

viene sottoposta determinerebbe, inoltre, a causa delle alte temperature, una trasfor-mazione delle amine eterocicliche che inne-scherebbe un processo di danneggiamento del DNA cellulare. Fonti alternative di proteine (carne bianca, pesce e formaggi) si assoce-rebbero, invece, a una riduzione del rischio d’insorgenza di polipi adenomatosi e CCR, dato che possiedono un elevato contenuto di metionina. Questa agirebbe positivamente sulla regolazione della metilazione del DNA e di acidi grassi omega-3. Numerosi studi in vivo e in vitro hanno dimostrato che questi ultimi riducono il processo infiammatorio, poiché interrompono l’attività del fattore nucleare KB (NF-KB) e della COX2, inibiscono compe-titivamente il metabolismo dell’acido arachi-donico e inducono la 15-prostaglandina deidro-genasi (15-PGDH), antagonista fisiologico della COX2. Ognuno di questi mecca-nismi condurrebbe a un ritardo del processo di carcinogenesi [52,60]. Hanno, invece, effetti protettivi rispetto all’insorgenza del CCR: le fibre vegetali (esse sono in grado di diluire i cancerogeni fecali, ridurre il pH del colon, aumentare la produzione degli acidi grassi a catena corta e catturare, per successivamente inattivarli, gli acidi biliari), la vitamina D e il calcio (la vitamina D riduce il rischio di CCR attraverso vari meccanismi tra cui la riduzione della proliferazione cellulare e della angiogenesi; il calcio, invece, agisce indirettamente legandosi agli acidi biliari e agli acidi grassi ionizzati formando saponi insolubili o direttamente sulla mucosa con riduzione della proliferazione e della differenziazione cellulare e attivazione dell’apoptosi), i folati (l’assuzione di vitamine del gruppo B riduce il rischio di CCR in quanto esse intervengono nella modulazione dei processi di sintesi, riparazione e metilazione del DNA) e il caffè e le sostanze bioattive in esso contenute (polifenoli, melanoidi e diterpeni) [52,61,62].


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61) Jenab M, Bueno-de-Mesquita HB, Ferrari P, van Duijnhoven FJ, Norat T, Pischon T, Jansen EH, Slimani N, et al. Association between prediagnostic circulating vitamin D concentration and risk of colorectal cancer in European populations: a nested case-control study. BMJ 2010;340:b5500.

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CANCERSTAT UMBRIA, ANNO IV NO.10

480

ISSN 2039-814X Anno IV, 2013 Numero 1

• Editoriale: tre anni di CancerStat Umbria.

• La sopravvivenza per cancro in Umbria. 1994-

2008.

• Rapporto sull’adesione allo screening mammo-

grafico nella AUSL2 dell’Umbria. Periodo 2000-

2011.

ssupplemento 1

PSA: to screen or not to screen. Parte A.

Convegno – Città di Castello 24 novembre 2012.

Numero 2

Incidenza del cancro in Umbria. 2007-2009.

supplemento 2

PSA: to screen or not to screen. Parte B.

Convegno – Città di Castello 24 novembre 2012.

Numero 3

Seminari della Scuola di Specializzazione in Igiene e

Medicina Preventiva (10/12/2012 e 10-11/01/2013).

Numero 4-5

• Attività oncologica della Clinica Dermatologica

del Policlinico Universitario di Terni.

• I dati 2008-2011 del Sistema di sorveglianza

PASSI sugli screening in Umbria.

• La prevenzione ambientale e gli esposti.

Numero 6

Il cancro dell’endometrio

Numero 7-8

• PSA e screening per il carcinoma prostatico: le

criticità viste dall’anatomopatologo.

• EAU guidelines. Prostate cancer 2013.

Numero 9

Il cancro del retto

ISSN 2039-814X Anno III, 2012 Numero 1

I tumori della vescica.

Numero 2

Trend di mortalità per cause in Umbria. 1994-2010.

Numero 3-4

I tumori delle alte vie aereo-digestive.

supplemento 1

VIDEO. Tavola rotonda: La sanità pubblica in Umbria.

Opinioni e prospettive.

Numero 5

Ambiente e salute. Qualità dell’aria e prevenzione.

Convegno – Perugia 25 febbraio 2012.

Numero 6

• Screening mammografico. Gestire la complessità

per guadagnare in salute.

Convegno – Perugia 8-9 marzo 2012.

• La georeferenziazione nella registrazione dei

tumori: approccio metodologico e prospettive di

studio.

XVI Riunione scientifica annuale AIRTUM.

Como 29-31 marzo 2012.

supplemento 2

VIDEO. Tavola rotonda: Medicina predittiva e sanità

pubblica.

Numero 7

I tumori dell’ovaio.

Numero 8-9

La geografia del cancro in Umbria: incidenza 1978-

2008

Numero 10-11

I tumori multipli in Umbria. 1994-2008.

Numero 12

• La Rete Regionale Oncologica dell’Umbria.

• Comunicazioni del RTUP al 45° Congresso

Nazionale SItI, S. Margherita di Pula, 3-6

ottobre 2012.

• Il potenziale di salute del comune.

CancerStat Umbria CancerStat Umbria


481

ISSN 2039-814X Anno II, 2011 Numero 1

Mortalità per cause nelle ASL dell’Umbria. 2005-

2009.

Numero 2

Anni di vita potenziale persi (YPLL) in Umbria.

1995-1999 e 2005-2009.

Numero 3-4

Il cancro della prostata.

Numero 5

• Ciò che bisogna sapere per decidere se

sottoporsi allo screening per il cancro della

prostata.

• Partecipazione al IV round dello screening

citologico della AUSL 2 dell’Umbria.

Numero 6

Il cancro del rene.

Numero 7

Fumo o salute. I sessione.

Numero 8

I tumori della tiroide. Numero 9

Fumo o salute. II e III sessione. Numero 10

GISCoR. I sessione. Numero 11

GISCoR. II sessione. Numero 12

Il cancro del pene e del testicolo.

Anno I, 2010

Numero 0

Le statistiche del cancro e della mortalità in

Umbria.

Numero1

• Ultime pubblicazioni dei collaboratori del

RTUP.

• Technology assessment della metodica di

prelievo e di preparazione della citologia in

fase liquida (LBC – Liquid Based Citology)

……

Numero 2

L’incidenza del cancro in Umbria, 2006-2008.

Numero 3

• Il Registro Rumori Infantili Umbro-

Marchigiano.

• La ricerca dei tumori professionali

nell’ambito del progetto OCCAM.

Numero 4

Il quadro epidemiologico per la programmazione

della prevenzione oncologica regionale in Umbria.

Numero 5

Incontro con il Gruppo multidisciplinare regionale

per le neoplasie tiroidee in Umbria. Perugia 28/29

ottobre 2010.

Numero 6

• Incontro con il Gruppo multidisciplinare

regionale per le neoplasie tiroidee in Umbria.

Perugia 28/29 ottobre 2010.

• Convegno: Nuove acquisizioni nella gestione

clinica del carcinoma della tiroide di origine

follicolare: cosa dicono le linee guida?

Numero 7

Neoformazioni della cute e del cavo orale.

Melanoma. Terni 13.11.2010

CancerStat Umbria CancerStat Umbria


482

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