1

Cancer de la Vessie

Dr Jean-Christophe EYMARDInstitut Jean-Godinot - REIMS

2

Chimiothérapie et

La maladie métastatiqueLes stades localisés• Standard• Traitements conservateurs

3

Tumeurs infiltrantes métastatiques

Standard de première ligne• Pour les patients éligibles

Option pour les patients non éligibles• Sur l’état général• Sur la fonction rénale

Standard de deuxième ligne

4

Cytotoxiques - Monothérapie

CisplatineMéthotrexateDoxorubicineVinblastine

PaclitaxelDocetaxelGemcitabineVinflunine

% RO30291715

2213409

5

Protocole MVAC : standard de 1989 à 2000(Sternberg, 1989)

Méthotrexate 30 mg/m² J1 J15 J22Vinblastine 3 mg/m² J2 J15 J22Adriamycine 30 mg/m² J2Cisplatine 70 mg/m² J2 J1 = J28 + GCSF

avec OMS ≤ 2, creat < 150 mmol/l, Cl creat > 60 ml/min

Efficacité :- 72 % RO et 36 % RC- Médiane de survie : 12-15 mois, 7% longs survivants

Tolérance : toxicités de grade 3-4- Neutropénie Fébrile : 40-60 %

Mucite : 10-20 %Décès toxiques: 3-5 %

6

Protocole MVAC : Facteurs Pronostiques(Sternberg, 1989)

Performance Status < 80 %Métastases viscérales

N facteurs Médiane de survie

0 33 mois1 13 mois2 9 mois

p = 0,0001

Bajorin DF, J Clin Oncol 1999

7

Protocoles après le MVAC

Nouveaux cytotoxiques• Gemcitabine• Taxanes• Vinflunine

Intensification du MVAC

Trithérapie

8

Protocole GC

Gemcitabine 1000 mg/m² J1 J8 J15Cisplatine 70 mg/m² J2 J1 = J28

Phase III Européen : GC vs MVAC : 405 patients- Efficacité identique :

Réponses : RO : 49 vs 46 %RC : 12 vs 12 %

Survie à 5 ans : 13 vs 15,3 %

- Toxicité grade 3/4 moindre :neutropénie : 71 vs 82 % (neutropénie fébrile : 2 vs 14 %)thrombopénie : 57 vs 21 %mucite : 1 vs 22 %DC toxique : 1 vs 3 %

Von Der Maase J Clin Oncol 2000

9

Protocole MVAC intensifié

Méthotrexate 30 mg/m² J1Vinblastine 3 mg/m² J2Adriamycine 30 mg/m² J2Cisplatine 70 mg/m² J2 J1 = J14 + G-CSF

Phase III EORTC : MVAC vs MVAC-I n = 263• RO : 50 vs 62 % p = 0,06• RC : 9 vs 21 % p = 0,009• Médiane de survie à 7 ans : 14,9 vs 15,1 mois• Longs survivants : 13,2 vs 24,6 mois

• % neutropénie et mucite grade 3-4 moindres• DC toxiques : 3 % dans les 2 bras

Sternberg, J Clin Oncol 2001Sternberg, Eur J Cancer 2006

10

Protocole avec triplet

Phase III : GCT (Gemcitabine Cisplatine Taxol) vs GCn = 626

• RO : 56 vs 44 % p = 0,03• Médiane de survie : 15,8 vs 12,7 mois p = 0,07

• Neutropénies fébriles : 13,2 vs 4,3 % p < 0,001• Thrombopénies gr 4 : 11,4 vs 6,8 % p = 0,05

Bellmunt, J Clin Oncol 2012

11

Stratégie en situation métastatiquedepuis les années 2000

Bon PronosticMVAC-I / GC

AutresGC

12

Mais en pratique…

Sujets âgésComorbiditésFonction rénale altérée

Environ 50 % des patients ne peuvent pas recevoir une chimiothérapie à base de CISPLATINECl < 60 ml/minPS > 1

13

Options de 1ère lignePatients non éligibles

Sur l’état général :• Monochimiothérapie par Gemcitabine

- 22-28 % RO, 9% RC dans phases II- 8-12 mois Survie- pas de toxicités grade 3-4

• Pas de bénéfice de la chimiothérapie si PS ≥ 3

Sur la fonction rénale :• Remplacement Cisplatine par Carboplatine (hématotoxique)

MVAC→MVP et GC→GP• Sauf si AEG

14

Traitements de 2e ligne

Produits :• Permetrexed : 27 %• Paclitaxel : 10 – 20 %• Docetaxel : 10 – 13 %• Ifosfamide : 20 %

Thérapeutiques ciblées…

15

Chimiothérapie de 2e ligneLe premier standard : Vinflumine

Phase III randomisée Vinflumine vs BSC

- patients éligibles :gain de survie 6,9 vs 4,3 mois

Bellmunt, J Clin Oncol 2009

- facteurs pronostiques :PS ≥ 1métastases hépatiquesHb < 10 g/dl

Bellmunt, J Clin Oncol 2010

16

Tumeurs infiltrantes localisées

Standard :• Chirurgie : cystectomie radicale + curage• Chimiothérapie péri-opératoire :

néo-adjuvante / adjuvante

Option :• Traitement conservateur : radio-chimiothérapie

17

Chimiothérapie adjuvante (1)

Objectif théorique :• Gain de survie

Avantages :• Stadification des patients pT3-4, N+

Inconvénients :• Mauvaise compliance thérapeutique

o Délai à l’initiationo Mauvaise tolérance

18

Chimiothérapie adjuvante (2)

1ère Méta-analyse

• 6 essais randomisésPas de chimiothérapie vs CDDP, CMV, CISCA, MVAC

• 491 patients25 % réduction de risque de décès9 % gain de survie à 3 ans

• Manque de puissanceABC Meta-analysis collaboratio, Eur Urol 2005

19

Chimiothérapie adjuvante (3)

2ème Méta-analyse• 9 essais randomisés

• 945 patientsOS : HR 0,77 (IC95: 0,59-0,99; p = 0,049)DFS : HR 0,66 (IC95: 0,45-0,91; p = 0,014)

DFS pour pN+ : p = 0,01Leow, Eur Urol 2013

En pratique : - pour pT3-pT4, pN+, marges +- si état général correct, Cl créat > 60

20

Chimiothérapie néo-adjuvante (1)

Objectifs :• Augmenter la survie• Préserver l’organe

Avantages :• Meilleure compliance

Inconvénients :• Retard à la chirurgie si inefficacité

21

Chimiothérapie néo-adjuvante (2)

MVAC : • méta-analyse

- 3005 pts, 11 essais- bénéfice absolu de 5% à 5 ans (survie de 45 à 50 %)

ABC, Eur Urol 2005

GC : pas d’essai randomisé• 35 – 50 % pT0

Dash, Cancer 2008; Kaneko, J Clin Oncol 2011

MVAC-I :• 43 % pT0 Blick, ASCO GU 2010

22

Chimiothérapie néo-adjuvante : en pratique…

MVAC - I PS ≤ 1

GC

Pas de place pour le carboplatine

23

Traitement conservateur : radio-chimiothérapie

Phases II avec CDDP – CDDP+5FU

40 – 60 % conservation vésicale40 – 60 % suivie à 5 ans.• Qualité RTU initiale (++)• T3• pT0• CI : urétéro-hydronéphrose, CIS associé• Surveillance endoscopique et cytologique prolongée

24

Chimiothérapie néoadjuvante et conservation vésicale

Expérience du MSKCC- 111 patients T2/T3 N0 M0- Chimiothérapie MVAC- 60 patients (54%) pT0

28 surveillés15 cystectomies partielles17 cystectomies totalesSurvie à 10 ans

- Surveillance : 21 pts = 75% (17 pts : 61% vessie conservée)

- Chirurgie partielle : 11 pts = 73% (8 pts : 53% vessie conservée)

- Chirurgie complète 11 pts = 65 % Herr, J Clin Oncol 1998