Cáncer de esófago generalidades

CÁNCER DE ESÓFAGOGeneralidadesJosé Pinto LlerenaResidente de Oncología MédicaMAYO 2016

TEMAS A TRATAR1. Introducción2. Epidemiología3. Factores etiológicos4. Factores predisponentes5. Fisiopatología6. Historia natural y patrones de

Falla7. Anatomía 8. Histología

9. Presentación Clínica10.Estudios Diagnósticos11.Estadiaje

INTRODUCCIÓNPredominio de 2 histologías• Adenocarcinoma y Escamoso• Depende de los factores

asociados Incidencia Anual• 456.000 casos nuevos por año en

el mundoSupervivencia • 15 a 25 % sobrevive a 5 años

8vo CÁNCER + frecuente6ta causa de muerte por

cáncer

Gastroenterology 2015;149:1700–1715Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95

EPIDEMIOLOGÍAALTA INCIDENCIA

Centro-norte de China, Asia central, Norte de Irán, Este de

África del Sur

Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95

EPIDEMIOLOGÍA Área de alta incidencia (100 casos /100.000 hab) Turquía, Norte de Irán, naciones del sur de la antigua Unión Soviética, China

Alta incidencia en hombres (15 casos /100.00 hab) Clavados, Francia Miyagi, Japón Hong Kong

Alta incidencia en mujeres (5 casos /100.000 hab) Mumbai, India Shanghai, China Escocia

Riesgo de CE por sexo, durante toda la vida 0.5 % hombres y 0.3 % mujeres

DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012. Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95

EPIDEMIOLOGÍA Estados UnidosInfrecuente 1 % de riesgo de desarrollarloIncidencia + alta

Afroamericanos 9/100.000 personas-año (va en ↓) Hombres blancos 8/100.000 personas-año H > M Ecamoso > Adenocarcinoma Adenocarcinoma ↑incidencia en 400 % en WM y 300 % WF > obesidad y ERGE

Mejoría en mortalidad Supervivencia 5 % en1970’s vs 17 % en 2000’s 4.8 muertes por 100.000 hab

DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012. Cancer Epidemiology 41 (2016) 88–95

EPIDEMIOLOGÍA EN USA (MODELO OCCIDENTAL)


Supervivencia a

5 añosAdenocarcinoma

EPIDEMIOLOGÍA EN USA (MODELO OCCIDENTAL)


INCIDENCIA Y SUPERVIVENCIA SEGÚN ETAPA

ETAPA INCIDENCIA (%)

SUPERVIVENCIA/5AÑOS (%)

LOCAL 21 39.6REGIONAL

30 21.1

DISTANTE

37 3.8


FACTORES ETIOLÓGICOS Tabaquismo 65-75 % casos > 6 meses Dosis-respuesta

50 % de reducción de riesgo al dejar de fumar ↑ dos veces el riesgo de Adenocarcinoma en Fumadores pesados

Riesgo no reduce por dejar de fumar carcinogénesis en etapa temprana Nitrosaminas, hidrocarbonos policíclicos aromáticos y aminas aromáticas Polimorfismo de TRANSFERASAS DE GLUTATIÓN

CYP1A1, GSTM1 y GSTP1

DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012.


FACTOR DE RIESGO-ETILISMO

Etilismo 80 % casos en países occidentales y subdesarrollados

Efecto directo, nutricional, irritativo mecánico, susceptibilidad a otros carcinógenos.

No factor de riesgo para adenocarcinoma

Acetaldehído Carcinógeno tipo 1 para Cáncer

Escamoso Polimorfismo de ALDH2 Glu504Lys Forma aductos de DNA Induce mutaciones en gen supresor de

tumor TP53 G:C A:T y G:C T:A



RELACIÓN ENTRE FUMADOR PESADO Y ALCOHOLISMO

Cancer Letters 275 (2009) 240–246

N = 44970Casos de ESCC =

215

JPHC STUDY

REFLUJO GASTRO ESOFÁGICO

N Engl J Med 1999;340:825-31

OBESIDAD

International Journal of Epidemiology 2012;41:1706–1718

FACTORES PREDISPONENTESFactor Predisponente RelaciónDieta y nutrición Frutas y vegetales factor protector (vitaminas A, C, E, carotenos,

selenio)Bebidas muy calientes y dieta baja en selenio predisposición.

Estatus socioeconómico Bajo estado socieconómico ↑ riesgo de Cáncer escamoso y adenocarcinoma (menor grado). 39 y 69 % para WM y BM. Exposición a percloretileno, asbesto, sílice, polvo metálico, virus

Obesidad > IMC ↑ adenocarcinoma hasta 7 veces más. (adenocarcinoma)

Reflujo Gastroesofágico Frecuencia, severidad y cronicidad↑ 2 a 16 veces adenocarcinoma10-15 % desarrollará Esófago de Barrett

Infección por H. pylori Cepas cagA+ relación inversa con riesgo de adenocarcinomaIncremento de riesgo de escamoso por aumento de nitrosaminas

Vía de la Anemia de Fanconi Desorden autosómico recesivo. Inestabilidad genómica, falla de MO, cánceres hematológicos, tumores escamosos de cérvix, CyC y esófago. Mutación en FANCD1



ESÓFAGO DE BARRETT Metaplasia intestinal que reemplaza el epitelio escamoso del esófago distal

↑ riesgo de 40 a 125 veces

1.5 % de todas las endoscopías ERGE sintomático 6-12 % ERGE asintomático 1.2 %

Progresión 0.22 % por año (0.12-0.40 % /AÑO)

1-2 % de la población general

< 5 % de los ptes con AdenoCa operados tienen esófago de Barrett

1.5-2 Millones de personas con EB en USA

INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 41: 414-424, 2012

15 % de personas con ERGE

N Engl J Med 2014;371:836-45.

ESÓFAGO DE BARRETT Endoscopía anual para bajo grado

↑producción de COX-2

INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY 41: 414-424, 2012

LESIÓN PREMALIGNA PARA ADENOCARCINOMA

1 %

5 %

N Engl J Med 2014;371:836-45.

ESÓFAGO DE BARRETT- FACTORES DE RIESGO

N Engl J Med 2014;371:836-45.

ESÓFAGO DE BARRETT

N Engl J Med 2014;371:836-45.

ESÓFAGO DE BARRETT-TRATAMIENTO

Gastroenterology Report, 3(4), 2015, 303–315

DISPLASIA ESCAMOSA

N Engl J Med 2014;371:836-45.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013 Apr; 22(4): 540–552.

• 3-38 % prevalencia• Alteración de P53 96 %• Alteración de p16INK4a

68%

RR 2.2 (0.7- 7.5)

RR 15.8(5.9-42.2)

72.6 (29.8-176.9)

24 %

50% 74%

8%

Lesión premaligna para Cáncer Escamoso de Esófago

FACTORES PREDISPONENTESFACTOR PREDISPONENTE RELACIÓNTilosis o Howell-Evans Queratoderma palmoplantar no epidermolítica focal. Hiperqueratosis

de palmas y plantas con papilomas esofágicos. 17q25. mutación de RHBDF2. ESCC HEREDITARIO.

Síndrome de Plummer VinsonPatterson-Kelly

Queilitis, glositis, uñas quebradizas, esplenomegalia, anemia ferropénica y membranas esofágicas. 10 % CE

Lesión cáustica 40 a 50 años luego de lesión inicial. CE de 1/3 medioAcalasia Secundario a aumento de presión en EEI. 16 a 30 veces riesgo de

ESCC. 17 años después de inicio. VPH Asia y Sudáfrica. Regiones de alta incidencia. 17 % ptes en China

con ESCC. E6 y E7 pRb y p53. No confirmado en países de baja incidencia.

Maliginidad previa en tracto aerodigestivo

Riesgo 4 % por año. 10 % CE (primario en CyC o Pulmón)



AINES-FACTOR PROTECTOR

Gastroenterology. 2012 March ; 142(3): 442–e23

PROTECTORES

N Engl J Med 2014;371:836-45.

BIOLOGÍA MOLECULAR SOBREEXPRESIÓN DE EGFR Predice pobre respuesta a QT/RT Factor pronóstico desfavorable Disminución de OS a pesar de esofagectomía en ESCC


• Sobre expresado en 59.6 a 76 % de ESCC

• Amplificado en 11-24 %• Mutado 0-1.8 %• 78.6 % mutaciones y/o

amplificaciones en vías de señalización (RAS Y AKT)

Gastroenterology 2015;149:1700–1715

BIOLOGÍA MOLECULAR: CICLINA D1

Sobreexpresión de Ciclina D1

Pérdida del alelo del locus 13q50 %


2-10 % de ESCCGenes amplificados: 1. CCND1

46.4%2. CDK4/CDK6

23.6%3. MDM2

5.7%


Factor predictivo y pronóstico

BIOLOGÍA MOLECULAR: P16INK4A90 % displasia de Barrett80 % Adenocarcinoma

Pérdida de p16INK4a y P53

Locus 9p21

Factor predictivo y pronóstico

DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012. Gastroenterology 2015;149:1700–1715

BIOLOGÍA MOLECULARP53

80 % de mutación es por Pérdida de

sensibilidad

Principal sitio de mutación

83 % ESCC90 % Adenocarcinoma


BIOLOGÍA MOLECULARACTIVACIÓN DE TELOMERASA

Activada en casi 100 % de los Adenocarcinomas y Esófago de Barrett


OTRAS MUTACIONES Mutación MSR-1 11 % de ptes con EB y Adenocarcinoma

Sobre-expresión de Ciclina D1 CRTC1 Codifica el factor de transcripción CREB

BARX1 Codifica una proteína para la especificación esofágica

FOXP1 Codifica una proteína para el desarrollo del esófago

Alteraciones Genéticas y EB/AdenoCa5 genes relevantes en desarrollo de

AdenoCa

N Engl J Med 2014;371:2499-509.

Genes relacionados con ESCC(TP53, RB1, CDKN2A, PIK3CA, NOTCH1, and NFE2L2) (ADAM29 and FAM135B)

HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD


Evolución en el tiempo

Tinciones con LugolCromoendoscopía

SE: 92 %ES: 94 %

HISTORIA NATURAL Y PATRONES DE FALLA Localmente o regionalmente avanzados Falta de envoltura serosa mucha infiltración e invasión linfática Pulmón, hígado y hueso Principales sitios de metástasis a distancia

Mediana de supervivencia luego de esofagectomía 15-18 meses

Supevivencia a 5 años 20-25 %

Patrones de falla Localización y tipo histológico

QT se relaciona a mejor tasa de recaída a distancia y control locorregional

QT/RT mejor control local que RT sola y a distancia

RT sola ofrece control local pero no a distancia

Cirugía sola ↓falla local 45 32 %DeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012.

ANATOMÍA ESCAMOSO

ADENOCARCINOMA

UNIÓN GASTROESOFÁGICA

Clasificación De Siewert


1cm y 5 cm

1 cm y 2 cm

2 cm y 5 cm

ANATOMÍA-DRENAJE LINFÁTICO

ESÓFAGO

UNIÓN GASTROESOFÁGICA


ANATOMÍA G. capa de epitelio estratificado F. membrana mucosa E. muscular de la mucosa D. submucosa

C. capa muscular transversal

B. capa muscular longitudinal

A. capa fibrosa o AdventiciaDeVita Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. 9th edition 2012.

HISTOLOGÍA Distribución por histología 40 % ESCAMOSO – USA y 70 % MUNDIAL

57 % ADENOCARCINOMA – USA y 30 % MUNDIAL

Distribución 60 % TERCIO MEDIO 30 % TERCIO DISTAL 10 % TERCIO PROXIMAL

Abeloff M. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition

HISTOLOGÍA Células pequeñasEscamoso

adenocarcinoma Transición escomoso-células pequeñas

60-70 %

30-40 %

1 %Leiomiosarcoma

< 1%


HISTOLOGÍA

INVOLUCRINA

• Atipia nuclear• Actividad mitótica• Grado de

diferenciación escamosa


PRESENTACIÓN CLÍNICASÍNTOMA DESCRIPCIÓNDisfagia Progresiva. Enfermedad localmente avanzada. Pérdida de peso 90 %Dolor Odinofagia 20 %. Retroestornal, óseo. Tos, estridor Irritación local, aspiración, comida no digerida, o infiltración

directa del árbol respiratorio (irresecable). Disfonía Afección del N. Laríngeo Recurrente (irresecable)Neumonía Fístula traqueoesofágica o invasión de estructuras vasculares. Otras Hipercalcemia, compresión medular


ABORDAJE DIAGNÓSTICO Escoger los estudios correctos dependerá de la historia clínica y probabilidad preclínica de extensión de la enfermedad

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS 1. Endoscopía Alta2. EUS 3. TC Toraco-abdominal4. PET-CT

NCCN Guidelines. Esophageal Cancer. Version 1, 2016.

ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS


ENDOSCOPÍA DIGESTIVA ALTA

Adenocarcinoma de UGE

Esófago de Barrett

Exactitud

80-90 %


Diagnóstica y terapéutica

ULTRASONIDO ENDOSCÓPICO (EUS)

Exactitud 85-100 %

SE: 80-85 %ES: 90-96 %

DETECCIÓN DE T3N1MX

SUPERIOR A TC para T y N


No óptimo para evaluar respuesta a inducción o en lesiones estenósticas

TOMOGRAFÍA

TOMOGRAFÍA NORMAL

CÁNCER DE ESÓFAGO

EXACTITUD > 90 %

SE: 40-50 %ES: 83-93 %


Permite evaluar respuesta a terapia de inducción

PET-CTEXACTITUD: ≥

90 %SE: 57% Y 71 %ES: 85% Y 95%

Tomografía


Permite evaluar respuesta a terapia de inducción

DETECCIÓN DE GANGLIOS Y METÁSTASIS


ESTADIAJE

ESTADIAJE

American Joint Committee on Cancer, Cancer Staging Manual 7th edition • 2010

SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS POR ETAPA

Survival by Stage NCDB National Data 2003- 2006. SEER.

SUPERVIVENCIA- ESCAMOSO

YearsAmerican Joint Committee on Cancer, Cancer Staging Manual 7th edition • 2010

SUPERVIVENCIA- ADENOCARCINOMA

American Joint Committee on Cancer, Cancer Staging Manual 7th edition • 2010

VIGILANCIA

NCCN Guidelines. Esophageal Cancer. Version 1, 2016.

PUNTOS CLAVE8VA CAUSA DE CÁNCER Y 6TA CAUSA DE MUERTE POR CÁNCER EN EL MUNDOHISTOLOGÍA ESCAMOSA ES LA MÁS FRECUENTE (70-80 %)ADENOCARCINOMA SE HA VUELTO MÁS FRECUENTE POR OBESIDAD Y ERGEMUTACIÓN DE P53 MECANISMO MOLECULAR MÁS IMPORTANTE EN ESCC TABAQUISMO, ETILISMO, OBESIDAD, ERGE, CAUSAS CONSTRICTIVAS EN ESÓFAGO SON PRINCIPALES FACTORES DE RIESGOESÓFAGO DE BARRETT CON DISPLASIA DE BAJO GRADO (10%) Y ALTO GRADO (40%) MAYOR RIESGO DE PROGRESIÓN A CÁNCER DE ESÓFAGODISFAGIA, TOS Y DOLOR SON LOS PRINCIPALES SÍNTOMAS SOBREEXPRESIÓN DE EGFR, CICLINA D1 factores pronósticos y predictivos. ALTA MORTALIDAD AÚN CON ESOFAGECTOMÍA

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