Cambios hormonales y metabólicos de losejes gonadales en el envejecimiento

2 0 Congreso BioquímicoCórdoba 2013

Organiza:Colegio de Bioquímicos de laColegio de Bioquímicos de la

Provincia de Córdoba

Hugo E. Scaglia

e-mail info@iabe.com.ar

El paso de los años incide en hombres y mujeres de manera diferente, tanto desde el aspecto cultural como desde el biológico.

Desde el punto de vista biológico el paso de los años en ambos sexos induce entre otros múltiples aspectos:aspectos:

En la mujer la MENOPAUSIAEn el hombre la ANDROPAUSIA

Desarrollo gonadal en individuos XXEsteroidogénesis ovárica (si es que hay)está muy limitada

Foliculogénesis durante la vidaNúmero de folículos Etapa del desarrollo

primordiales

7.000.0001 a 2 millones

Mitad del 2do trimestreNacimiento

7.000.0001 a 2 millones

300.000 - 400.000300 - 400Resto: Atresia

Mitad del 2do trimestreNacimientoPubertadOvulan en el período fértil

Los oocitos no están totalmente diferenciadosDetenidos en la 1ra división meiótica

DIFERENCIA CON EL HOMBRE: Los folículos están formados antes del nacimiento

ASPECTOS BIOQUÍMICOS YMOLECULARES DEL PERIODO MOLECULARES DEL PERIODO

DE TRANSICIÓN A LA MENOPAUSIA

CICLO MENSTRUAL NORMAL. Estadio -4

5060708090

100

100150200250

01020

E2 P4

pg/ml ng/ml

E2: (amarillo)P4: (verde)

LH mUI/ml

(violeta) FSH mUI/ml

(celeste)

0 4 8 12 16 20 24 28

0102030405060

050100

MenstruaciónDias del ciclo menstrual

(celeste) Inhibina B pg/ml

(roja) Inhibina A pg/ml

(gris)

Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW)

Reunión de 27 investigadores se realizó en Park City, Utah, USA23 y 24 junio de 2001 y publicado en Fert Steril 76:874-878, 2001 Patrocinada por:

American Society for Reproductive MedicineNational Institute on AgingNational Institute of Child Health and Human DevelopmentNorth American Menopause Society

El workshop consistió en focalizar las presentaciones sobre:Ciclo menstrual; Endocrinología; Anatomía pélvica;Ciclo menstrual; Endocrinología; Anatomía pélvica;Síntomas en otros órganos; Nomenclatura; Investigaciones clínicas y básicas en relación a edad reproductiva

Objetivos:1) Discutir la definición de períodos para el envejecimiento

reproductivo en la mujer debido a la ausencia de la misma 2)Discutir la nomenclatura para la premenopausia

La conclusión de cada punto se aceptó por lo menos con el 70% de la mayoría

(hubo unanimidad en numerosos puntos discutidos)

Estadio -1 y -2 Inicio de alteraciones menstruales

Estadio -3Ciclos regulares

Aumento de FSH. Dependiendo de losniveles de FSH, pueden ser ovulatorios

Estadio -4Ciclos regulares

Períodos entre 21 y 35 días. Intermitentes con fase lútea insuficiente hasta la normalidad

Estadio -5Desde la menarca

Ciclos variables a regularesVarios años hasta que se regularicen

Estadio O Momento que se inicia la menopausia. Definición retrospectiva. 1 Año de amenorrea

Estadio -1 y -2Transición a la menopausia

Inicio de alteraciones menstruales7 días diferentes al ritmo normal (-2).Dos ó más faltas con intervalo de ± 60 días hasta la menopausia (-1). Ambos con incremento de LH y FSH

Perimenopausia Período de la transición a la menopausiahasta 1 año después de la misma

Niveles de LH y FSH en mujeres en el período de transición a la menopausia (n: 232)

FSH Aumentada (n: 150/39.1%)

60

80

FS

H (

mU

I / m

l)

LH Normaln:88-58.7%

LH Aumentadan:62- 41.3%

10

15

FS

H (

mU

I / m

l)

FSH Normal (n: 232/60.9%)

Límite superiornormal de FSH

0 10 20 30 40 50 60 700

20

40

LH (mUI / ml)F

SH

(m

UI /

ml)

Límite superior normal de LH

0 5 10 15 20 250

5

10

LH (mUI / ml)

FS

H (

mU

I / m

l)

50

60

70

F

SH

(m

UI/m

l)

Límite superior de LH

Características del ciclo en mujeresentre 40 y 50 años con ciclos regulares

Estadio -3 tardío

0 10 20 30 40 50 60 700

10

20

30

40

F

SH

(m

UI/m

l)

LH (mUI/ml)

Límite superior de FSH

Estadio -3 temprano

Estadio - 4

LH y FSH en mujeres entre 40 y 50 añoscon ciclos menstruales regulares

LH FSH Número % de ciclosde casos Ovulatorios

Normal Normal 232 92.0Normal Aumentada 88 69.3

Aumentada Aumentada 62 24.1Aumentada Aumentada 62 24.1

En mujeres perimenopausicas ovulatorios con gonadotrofinas aumentadas:

los valores de FSH deben ser < 40 mUI/ml y los de LH < de 25 mUI/ml

MENOPAUSIA Y OSTEOPOROSIS. Aumento de FSH y polimorfismo del intrón 8 del gen del receptor de la vitamina D como marcadores del inicio de la menopausiay de la predisposición a la osteoporosis, respectivamente. Scaglia, J; Krakover R; Briasco N and Scaglia HE. Revista de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva, vol. VIII – No 3, 3-19, 2001

62 años

LH-RH

75 años 84 años 97 años

LH-RH LH-RHLH-RH LH-RH400

300

200

100

LH

(

) y F

SH

( )

mU

I/m

l

FSHmUI / ml

LHmUI / ml

200

100

50

10

Secreción gonadotróficas en posmenopáusicas

0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3

TIEMPO (horas)

50

10

LH

(

) y F

SH

( )

mU

I/m

l

-5 0 5+ -5 0 5+Días delpico de LH

60 80 100 60 80 100Edad

10

5

1

PITITARY LH AND FSH SECRETION AND RESPONSIVENESS IN WOMEN OF OLD AGE. Scaglia, H.E.; Medina, M.; Pinto-Ferreira, A.L.; Vazquez, G.; Gual, C. y Pérez-Palacios, G. Acta Endocrinol (Kbh). 81: 673, 1976.

PROTOCOLO

Estudiar en mujeres de más de 40 añosen estadio -1 y -2 del período del envejecimiento reproductivo los nivelesde P4, LH, FSH, IGF1 e Inhibina

1) en la fase folicular temprana del primer1) en la fase folicular temprana del primerciclo de estudio

2) reevaluar cada 6 meses las mismas pacientes a los efectos de poder definir marcadores precoces del inicio de la transición a la menopausia

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20IGF1 (pg/ml)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20Inh B (ng%)

Modificaciones hormonales durantela perimenopausia

Inh B

FSH

p<0.05 p<0.05p<0.05 NS

p<0.05 p<0.05NS p<0.05

-4a-b -2 -1-3

90%70%

25%50%FLI

Anovulatorios

Ovulatorios

05

10152025303540455055

N A B C D N A B C D

Estadíos de la prerimenopausia

LH (mUI/ml)

0510152025303540455055FSH (mUI/ml)

-4ª -4b -3 -2 -1 -4ª -4b -3 -2 -1

FSH

LH

IGF1

p<0.05 p<0.05NS p<0.05

p<0.05NS p<0.05NS

NS p<0.05NS p<0.05

MODIFICACIONES BIOQUÍMICAS FUNCIONALESNEUROENDOCRINAS Y DEL TEJIDO OVÁRICO.Scaglia HE.Climaterio. Coordinador A. Eduardo Depiano.Buenos Aires, 2006, pág. 62-76

subUnidadeslibres

α

β A2 moléculas

β A

β A

Activina A

β Aα

Inhibina A

Estructura de las Inhibinas y Activinas

En la TRANSICIÓN A la MENOPAUSIAse demostró disminución de los niveles

de INHIBINAS A y By aumento de las ACTIVINAS

(aunque no en todos los trabajos)α

β Bβ B

β B2 moléculas

Activina B

β B

α

Inhibina B

y aumento de las ACTIVINAS(aunque no en todos los trabajos)

Estos resultados sugieren fuertemente alteraciones o falta de expresión de la

SUBUNIDAD αααα

Transición a la menopausia temprana

MUJERES ESTUDIADAS:

1) Transición a la menopausia: 833 mujeres (42 y 52 años) las cuales fueron divididas en

Estudio SWAN (Study of women´s health across the nation) Estudio Multicéntrico

N. Santoro y col (J Clin Endocrinol Metab 89:2622,2004)

1) Transición a la menopausia: 833 mujeres (42 y 52 años) las cuales fueron divididas en 3 grupos:BMI < 25BMI entre 25 y 30BMI > 30

2) Controles: 80 mujeres con ciclos regulares (18-32 años); BMI < 25, TSH y PRL normales,sin dietas ni actividad deportiva excesiva.

En ambos grupos se determinó en la primer orina de la mañana LH, FSH, Estrógenos conjugados (EC) y Glucuronidato de P4 (P4G). Los resultados se corrigieron por mg de creatinina

En el grupo de transición a la menopausia las muestras se colectaron durante todo el ciclo Si no sangraron por 50 días.

Métodos

Si no sangraron por 50 días.

Criterio de Evidencia de Actividad Lútea ( ELA)niveles de P4G 3 veces superiores durante 3 días al nadir de 5 días de la fase folicular

Se tomó como día de transición a la fase lútea (DLT) aquel en que la relación EC/P4G disminuyó 60 %. Este se lo consideró día cero

0

2

4

6

8

10

12

14

LH

(m

UI/

mg

Cr)

ControlELA

0

10

20

30

40

50

60

70

FS

H (

mU

I/m

g C

r)

Control

ELA

Valores urinarios de LH,mUI/mg Creatinina(Cr), FSH (mUI/mg Cr),Estrógenos Conjugados (EC) (ng/mg Cr) y

Glucuronidato de P4 (P4G) (ng/mg Cr) en mujeres de 42-52 años con evidencia de actividad lútea (ELA) y grupo control

0 -15 -10 -5 0 5 10 15

Día del ciclo

LH

(m

UI/

mg

Cr)

0 -15 -10 -5 0 5 10 15

Día del ciclo

FS

H (

mU

I/m

g C

r)

0

2

4

6

8

10

-15 -10 -5 0 5 10 15

Día del ciclo

P4

G (

µ UI/

mg

Cr) Control

ELA

0

20

40

60

80

100

120

140

-15 -10 -5 0 5 10 15

Día del ciclo

EC

(n

g/m

g C

r)

Control

ELA

2468

1012141618

LH

(m

UI/

mg

Cr)

BMI < 25

BMI 25-30BMI >30

10

20

30

40

50

60

70

80

FS

H (

mU

I/m

g C

r) BMI<25

25-30

>30

Valores urinarios de LH mUI/mg Creatinina(Cr), FSH (mUI/mg Cr),Estrógenos Conjugados (EC) (ng/mg Cr) y

Glucuronidato de P4 (P4G) (ng/mg Cr) en mujeres de 42-52 años con BMI <25, 25-29 y > 30

02

-15 -10 -5 0 5 10 15

Día del ciclo

LH

(m

UI/

mg

Cr)

0

10

-15 -10 -5 0 5 10 15

Día del ciclo

FS

H (

mU

I/m

g C

r)

>30

0

20

40

60

80

100

120

-15 -10 -5 0 5 10 15

Día del ciclo

EC

(n

g/m

g C

r)

BMI <25

25-30

>30

0

2

4

6

8

10

-15 -10 -5 0 5 10 15

Día del ciclo

P4

G (

µ UI/

mg

Cr)

BMI <25

25-30

>30

Conclusiones

Mujeres con BMI > 25 kg/m2 tienen menoresprobabilidades de tener ciclos con ELA, presentar

más largo el ciclo y la FF y más corta la FL

Estudio SWAN (Study of women´s health across the nation) Estudio Multicéntrico

N. Santoro y col (J Clin Endocrinol Metab 89:2622,2004)

Mujeres con BMI > 25 kg/m2 tienen menorsecreción de gonadotrofinas y P4G con respecto a las con BMI < 25 kg/m2 indicando que el mayortamaño del cuerpo tiene una influencia negativo

con el cuerpo lúteo

La obesa tiene menos SHBG y más E2 libre y E2-bioEn consecuencia más actividad biológica resultando

mayor inhibición de la secreción gonadotrófica

Conclusiones

Las mujeres perimenopausicas respecto al grupo control presentan niveles superiores de LH y FSHSin embargo no falla la respuesta ovárica dado quelos valores de EC son similares en ambos grupos

Estos resultados apoyan la teoría que el incremento de FSH podría deberse a la disminución en función de la edad de otrosincremento de FSH podría deberse a la disminución en función de la edad de otrosfactores reguladores, como la inhibina

LA PROPUESTA ES QUE EL EVENTO INICIAL EN LA TRANSICIÓN A LA MENOPAUSIA SERÍA LA PERDIDA

DEL FEEDBACK NEGATIVO DE LA INHIBINA SECUNDARIAMENTE A UNA DISMINUCIÓN DE LA

RESERVA FOLICULAR

LH FSH

AMPc AMPc

Inh

R-LH R-FSH

AMPc

R-LH

(-)(-)

ββββ γγγγ ααααP”G” P”G” ββββ γγγγαααα ββββ γγγγαααα

rrrr

FLI

rrrr

A4

T

P4

E1

E2

Inh

IGF1

AR

Teca Granulosa

1er

2do

3er

rrrr

FLI

rrrr

Anovulación

rrrr

rrrr

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3Dias durante administración de Luprón

Estradiol

(pg/ml)

Grupos: A B C D

Embriones Tasa deImplantación

A 148 10 % (14)

05

1015202530354045505560

0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3 0 1 2 3Dias durante administración de Luprón

LH (mUI/ml)

circulos

FSH (mUI/ml)

cuadrados

Grupos: A B C DA 148 10 % (14)B 110 6.4% (7)C 33 9 % (3)D 14 0 %

Wide distribution of the serum DHEA and sex steroid levels in postmenopausal women: role of the ovary?

F Labrie, C Martel and J Balser. Menopause: 18: 30-43, 2011

Se determinó DHEA y 11 de sus metabolitos en mujeres post menopáusicas entre 42 y 74 años de las cuales 442 con ovarios y 71 ovariectomizadas.El mismo estudio se realizó en 47 premenopáusicas con ciclosEl mismo estudio se realizó en 47 premenopáusicas con ciclosregulares entre 30 y 39 años de edad.

Los esteroides fueron determinados por cromatografía líquidaen tandem con espectrometría de masa

5

6

7

8

9

10D

HE

A (

ng

/ml)

1500

2000

2500

3000

DH

EA

s (

ng

/ml)

Andrógenos en la menopausiaDHEA y DHEAs en premenopáusicas y en post

intactas y ovariectomizadas (OVX)

0

1

2

3

4

post post preintacta OVX

DH

EA

(n

g/m

l)

- 18.2%

0

500

1000

post post preintacta OVX

DH

EA

s (

ng

/ml)

- 19 %

Media ± DS ( línea llena); 5 y 95 percentilo (línea punteada)

Andrógenos en la menopausiaDHEA, DHEAs y metabolitos en premenopáusicas y en post menepáusicas intactas y ovariectomizadas (OVX)

4.472.195.97

2.031.33

12706204.73

630410

0.790.203.36

0.270.15

0.960.353.64

0.390.20

0.180.075.17

0.140.08

0.070.034.67

0.040.03

53.923.33.68

15.738.56

82.042.2

7.3

3.322.43

DHEAng/ml

DHEAsng/ml

5-diolng/ml

A4ng/ml

Testng/ml

DHTng/ml

E1pg/ml

E2pg/ml

MediaDS

95th/75th

MediaDS

Premenopáusicas

Post 1.337.89

1.661.048.55

-18.2

4109.20

5103907.69

-19.0

0.155.50

0.230.144.80

-14.8

0.204.00

0.350.174.53

-10.3

0.084.50

0.110.056.33

-21.4

0.038.0

0.030.026.00

-27.0

8.565.51

15.377.193.52

-2.3

2.437.79

2.771.706.58

-16.6

DS95th/75th

MediaDS

95th/5th

% diferenciamedia OVX

- intacta

Postintactas

PostOVX

DHEA

5-Diol

A4

Test

E1

E2

17βHSD2,4

3β HSD aromatasa

aromatasa

17βHSD1

17βHSD 5

17β2,10

17βHSD

1,7,1217β HSD 2,4,6,14

17OHP5

P45017

DHEA

5-Diol

A4

Test

E1

E2

17βHSD2,4

3β HSD aromatasa

aromatasa

17βHSD1

17βHSD 5

17β2,10

17βHSD

1,7,1217β HSD 2,4,6,14

17βHSD2,4

17βHSD1

17OHP5

P45017

5-Diol Test

DHT

E23β HSD

5α red 1,2,3,

aromatasa

Ovario y tejidos periféricosPREMENOPAUSIA

5-Diol Test

DHT

E23β HSD

5α red 1,2,3,

aromatasa

Ovario y tejidos periféricosMENOPAUSIA

DHEA

5-Diol

A4

Test

E1

E2

17βHSD2,4

3β HSD aromatasa

aromatasa

17βHSD1

17βHSD 5

17β2,10

17βHSD

1,7,1217β HSD 2,4,6,14

DHEA

5-Diol

A4

Test

E1

E2

17βHSD2,4

3β HSD aromatasa

aromatasa

17βHSD1

17βHSD 5

17β2,10

17βHSD

1,7,1217β HSD 2,4,6,14

17OHP5 17OHP5

P45017 P45017

5-Diol Test

DHT

E23β HSD

5α red 1,2,3,

aromatasa

Ovario y tejidos periféricosPREMENOPAUSIA

5-Diol Test

DHT

E2

3β HSD

5α red 1,2,3,

aromatasa

Ovario y tejidos periféricosMENOPAUSIA

Conclusión: Las concentraciones y modificaciones particularmenteluego de la ooforectomía de los Andrógenos y Estrógenos provienen de la conversión periférica de la DHEA, un 18 % de origen ovárica

Andrógenos en la menopausiaDHEA, DHEAs y metabolitos en premenopáusicas y en post menepáusicas intactas y ovariectomizadas (OVX)

4.472.195.97

2.031.33

12706204.73

630410

40.2129.31

4.28

15.8911.88

1.210.83

11.12

0.720.52

1.430.93

10.24

0.620.51

1.190.93

11.29

0.190.17

DHEAng/ml

DHEAsng/ml

ADT-Gng/ml

3Gng/ml

17Gng/ml

E1Spg/ml

MediaDS

95th/75th

MediaDS

Premenopáusicas

Postintactas

1.337.89

1.661.048.55

-18.2

4109.20

5103907.69

-19.0

11.8810.25

13.0310.8512.12

-18.0

0.526.80

0.640.607.84

-11.1

0.516.64

0.520.395.28

-16.1

0.1711.75

0.160.14

10.50

-15.8

DS95th/75th

MediaDS

95th/5th

% diferenciamedia OVX

- intacta

Postintactas

PostOVX

ADT-G: Glucuronidato de androsterona3G: 3 Glucuronidato de androstano 3α 17β diol

17G: 17 Glucuronidato de androstano 3α 17β diol

H3C

H3C O

HOH Androsterona

H3C

H3C O

OH ADT-G

Glucuronidato

Metabolismoy excreción

H3C OH

H3C

H3C OH

OH 3G

Glucuronidato

H3C

H3C

HOH 17G

Glucuronidato

O

O

H3C

H3C O

A4

H3C

H3C

O

OH

TestHO

H3C

H3C O

DHEA

O

H3C

H3C O

SO4

DHEAs

Conversiónperiférica

H3C

H3C

O

OH

H

DHT

Andrógenos en la menopausiaDHEA, DHEAs y metabolitos en premenopáusicas y en post menepáusicas intactas y ovariectomizadas (OVX)

Conclusiones

Este estudio de Labrie demuestra:

La gran variabilidad en los niveles circulantes de DHEA (7.9 veces de diferencia entre el valor menor y mayor).Paralelamente estos resultados ocurren también en todos sus metabolitos en las posmenopáusicas con o sin ovarios sus metabolitos en las posmenopáusicas con o sin ovarios

Los altos niveles de DHEA producido por la adrenal son convertidos periféricamente a andrógenos y estrógenos en varios tejidos periféricos por enzimas específicamente vinculadas a estos cambiosEsto no ocurre en el endometrio porque no posee estas enzimas

Parecería que este fenómeno pudiera ser protector del efecto bien demostradamente permisivo de los estrógenos en el útero

Conclusiones finales

Problemas secundarios en mujeres con deficiencia hormonal:Atrofia vaginal; hot flashes; osteoporosis; acumulación grasa;pérdida muscular, memoria y cognitiva; diabetes tipo 2.

El tratamiento con DHEA demuestra un efecto beneficiososobre los signos y síntomas de la atrofia vaginal (Labrie et al Menopause 16: 923-922, 2009) También se comunicó beneficios sobre la actividad sexual sin incremento de Estrógenos o Andrógenossin incremento de Estrógenos o Andrógenos(Labrie et al Menopause 16: 897-906, 2009)

La gran variabilidad de los niveles de DHEA parecería justificarporque no todas las mujeres posmenopáusicas no presentandeficiencia hormonal, aunque si la mayoría de las mismas

Estos resultados difieren de los de Fogle, J Clin Endocrinol Metab92: 3040-3043,2007 quien comunica una participación ovárica de la TT y E2. Sin embargo la diferencia es la metodología empleada. Labrie emplea métodos convalidados LC SM mientras que Fogle usa RIA, cuyos valores son hasta 100% y 300% más altos

La AMH es sintetizada en la mujer en la granulosa de folículos

preantrales o antrales pequeños

Hormona Antimulleriana (AMH)

Dominancia

Atresia

OVULACION

RECLUTAMIENTOCICLICO

ANTRAL

SecundariosPrimarios

DominanciaSelección

Después de laPubertad

Los pequeños folículos en desarrollo, no visibles en

el ultrasonido aportan muy poco al pool de AMH

En esos folículos se sintetizaInhibina B.

La AMH está aumentada en mujeres infértiles normogonadotróficasanovulatorias (Clase 2 de WHO)

Las pacientes con SOP presentan mayores niveles de AMH que las que no tienen SOPLaven y col JCEM 89:318,2004

Pacientescon SOP

Pacientes sin SOP

Laven y col JCEM 89:318,2004Sequera y Zylbersztein Congreso SAEGRE 2006

Edad del inicio de la menopausia

Retrasada por el incremento de la unidad

productora de AMH

Ha sido demostrado que en animales conknockout out del gen de la AMH puede

inducirse depleción folicular y acelerar elinicio de la menopausia

DISMINUCIÓN DE LA AMH PUEDE ESTAR INVOLUCRADA EN LA INICIACIÓN DE LA

MENOPAUSIA

Ha sido sugerido que pacientes con nivelesHa sido sugerido que pacientes con nivelesaumentados de AMH en procedimientos defertilización asistida pudieran asociarse a

mayor número de ovocitos maduros, embriones y tasa de embarazos

SIN EMBARGO ESTOS RESULTADOS DEBEN SER CORROBORADOS

ASPECTOS BIOQUÍMICOS YMOLECULARES DE LAMOLECULARES DE LA

ANDROPAUSIA

Efecto de la edad sobre la función testicular

Similitud entre

EnfermedadDeclinación de la función testicularcon la edad

Similitud entrelas consecuencias

HIPOGONADISMO

Consensos acerca del hipogonadismo en el varón

“Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndrome¨ An Endocrine Society clinical practice guideline.Elaborada por el task force de la Endocrine Society para lograr

“Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males”. E Nischlag, R Swerdloff, HM Behre, JM Kaufman, JJ Legros, B Lunenfeld JE Morley, C Schulman, C Wang W Weidner FCW Wu. International J Andrology, J Andrology The aging male, European Urology, 2005.

Elaborada por el task force de la Endocrine Society para lograr consenso de expertos sobre el grado de recomendaciones,valoración, desarrollo y evaluación. J Clin Endocrinol Metab 91: 1995-2010,2006

“Primer Consenso Argentino sobre Andropausia. Criterios bioquímicos”. H Benencia, E Cardoso, S Damilano, H Otero, HE Scaglia. Rev Argent Endocrinol Metab 44: 35-39,2007

“Hipogonadismo masculino” FASEN. P Knoblovits, O Levalle A Nagelberg, H Pacenza, M Rodriguez. Rev Argent EndocrinolMetab 44: 133-141,2007

Hombres adultos con síndrome dedeficiencia androgénica

La definición de diagnóstico de hipogonadismo, screening y tratamiento con Testosterona en hombres con deficiencia androgénica corresponderán a la guía basada en la evidencia:¨Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndrome¨with androgen deficiency syndrome¨An Endocrine Society clinical practice guideline.

Elaborada por el task force de la Endocrine Society para lograr consenso de expertos sobre el grado de recomendaciones, valoración, desarrollo y evaluación. J Clin Endocrinol Metab 91: 1995-2010,2006

Definición de hipogonadismo

Hipogonadismo en el hombre es un síndrome clínico que resulta de la falla del testículo para producir niveles fisiológicos de Testosterona (deficiencia androgénica) y el número normal de espermatozoides debido a la disrupción de uno o más niveles del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal

Clasificación del hipogonadismoClasificación del hipogonadismo

Primaria: Falla testicular que resulta en niveles bajosde Testosterona, bloqueo de la espermatogénesis yniveles elevados de gonadotrofinas

Secundaria: Falla testicular asociada con niveles bajos-normales de gonadotrofinas y bajos de Testo

Algoritmo recomendado por ¨Androgen deficiency syndrome in men¨. Endocrine Society clinical practice guideline

Condiciones con alta prevalencia de bajosniveles de Testosterona en los que se

sugiere evaluar la TT y T-libre ó T-bio enalgunos pacientes con métodos convalidado

� Masa, radiación u otras patologías de la región selar� Tratamientos que afecten la producción o metabolismo

de la T, ej.: glucocorticoides, ketoconazol u opiodes� HIV asociado a pérdida de peso� HIV asociado a pérdida de peso� Hemodiálisis� Enfermedad crónica, moderada o severa del pulmón� Osteoporosis� Diabetes tipo 2� Infertilidad y/o disfunción sexual

TESTOSTERONA LIBRE

SHBG

Ka: 1.6 x10 9 M-1

T-SHBG

Vd > 20”T-Bio

DNANúcleoCitoplasma

TT

R-And

Respuesta

RNAm 5ααααR5ααααR

DHT R-And

T-bio

Albúmina

Ka: 104 M-1T-Alb

Vd < 20”

SANGRE PERIFERICA

ORGANOBLANCO

DHEA(s)90% de adrenal

DHT R-And

RNAm

RespuestaDHEA(s)

DHEA

AND

Algoritmo recomendado por ¨Androgen deficiency syndrome in men¨. Endocrine Society clinical practice guideline

Historia clínica y examen físico (síntomas y signos)

Testosterona (T) total T Normal> 3.0 ng/ml

T baja

< 3.0 ng/ml

Sospecha de alteracionesde la SHBG

Disminución de la SHBGModerada obesidadSíndrome nefróticoHipotiroidismoUso de:

GlucocorticoidesProgestágenosAndrógenosProgestágenosAndrógenos

Aumento de la SHBGEdadCirrosis hepáticaHipertiroidismoHIVUso de:

AnticonvulsivantesEstrógenos

Algoritmo recomendado por ¨Androgen deficiency syndrome in men¨. Endocrine Society clinical practice guideline

Historia clínica y examen físico (síntomas y signos)

Testosterona (T) total

T baja

< 3.0 ng/ml

T Normal> 3.0 ng/ml

>50 pg/ml >1 ng/ml

Andrógenos normales

Seguimiento

T-libreT-bio

>1 ng/ml

< 50 pg/ml < 1 ng/ml

Hipoandrogenismo

LH y FSH Normal o baja Secundaria

Altas Primaria

ProlactinaHierroOtras hormonashipofisarias y/oimágenes

CariotipoKlinefelter

Valoración del eje hipofiso (LH)testicular (Testosterona)testicular (Testosterona)

en hombres añosos

40

50

60

70

80S

HB

G (

nM)

Cambios de la SHBG con la edadBLANCO: Hombres VERDE: Mujeres

0

10

20

30SH

BG

(nM

)

años: <1 1-5 5-9 9-11 20-40 40-50 50-60 60-70 70-80

I II III IV V Adultos

Declinación de función testicular con la edadEsteroides sexuales totales y biodisponibles

6

7

8

9

10

Testosterona Testosterona total biodisponible (ng/ml) (ng/ml)

33.4%30

35

40

45

50

Estradiol Estradiol total biodisponible (ng/ml) (ng/ml)

12.5%

0

1

2

3

4

5

6

40 50 60 70 80 40 50 60 70 80

EDAD (años) DECADAS

33.4%

65.8%

0

5

10

15

20

25

30

40 50 60 70 80 40 50 60 70 80

EDAD (años) DECADAS

47.0%

Hombres confallas en el R-E2y con déficit de Aromatasa

PERDIDA OSEA

HOMBREAÑOSO

?

Disminuye poco el E2T y mucho el E2-bio

IMPORTANCIA DEL E2EN EL MANTENIMENTO

DEL ESQUELETO EN EL HOMBRE

Disminuye poco la TT y mucho la T-bio

OSTEOPOROSIS (conclusiones)

10

20

30

40

Estradiol

(pg/ml)

Hombres

añosos

Hombres

jóvenes

Hombres jóvenes con E2 Tmenor de 20 pg/ml y añososcon menos de 35 pg/ml sonRIESGOSOS DE RESORCION

0

Total E2-bio Total

OSTEOPOROSIS (conclusiones)

En el hombre añoso normal, los Estrógenos regulan la Resorción

y ambos Testo y E2 la formación.En el hombre joven en la resorción ósea

pudiera existir un mecanismo independiente de ambos con predominio del E2, de ambos con predominio del E2, mientras que la Testo estaría mas

involucrada en la formación

En hombres cuando el E2-bio es < 11 pg/ml aumentan los marcadores de resorción

(Khosla y col (JCEM 86: 3555, 2001)

T-bio y E-bio1 - correlacionan positivamente

con DMO en:cuerpo entero, columnafémur proximal, radio distal

2 - correlacionan negativamente con N- telopétido

N-telopétido urinario correlaciona negativamente con la DMO

Khosla S y col J C E M 83:2266, 1998

Conclusiones: 1) El E-bio disminuye con la edad y es predictor de DMO

2) La pérdida de hueso puede ser el resultado de la deficiencia de E2 en hombres y en mujeres

Disfunción sexualOsteoporosisPérdida de masa muscularDebilidadDepresión

Screening para deficiencia androgénica

Características clínicas sugestivasde Déficit Androgénico en hombres:

DepresiónDisminución cognitivaEnfermedad coronaria:

Obesidad visceral - RIDisminución: HDL y HDL-CAumento: TG , LDL y AP - 1

SHBG 35 nM

SHBG45 nM

28%

Función testicular con la edada) Testosterona - Estudio transversal

60

80

100

120

140

% d

e ca

mbi

o re

spec

to a

los

20 a

ños

TT

TBio

SHBG67%

SHBG67% 7.5

10.0

12.5

6.0

6.5

7.0

44%26%

0

20

40

60

% d

e ca

mbi

o re

spec

to a

los

20 a

ños

TT SHBG TL

Edad Edad(años) (años)

Purifoy FE y col. Ferrini RI y col.Human Biol 53:499, 1981 Am J Ep147:750,1998

20 80 20 80 20 80 50 840.0

2.5

5.0

4.5

5.0

5.5

26 90 26 90

TLng%

TTng/ml

Edad (años)DeslypereJP y Vermeulen A

JCEM 59:955, 1984

600

650

700Testosterona Total (ng %)

39 hombres sanos estudiados

Declinación de la función testicular con edada) Testosterona - Estudio longitudinal

SHBG: 4OnM

0.4

0.5

Indi

ce d

e T

esto

ster

ona

libre

T

T /

SH

BG

(nM

/nM

)

TT18 nM

(177)

(144)

TT 33.4%T-bio 65.8%

400

450

500

550

Año Año 1980 1994

39 hombres sanos estudiados en el año 1980 Los mismos reevaluados en el año 1994

Morley JE y col MetabClin Exp 46:410, 2001

SHBG: 86nM

115 %

30 40 50 60 70 80 90

0.1

0.2

0.3

Edad ( años)

Indi

ce d

e T

esto

ster

ona

libre

T

T /

SH

BG

(nM

/nM

)

TT12 nM

TT13 nM

Harman SM y col JCEM 86:724, 2001

(144)

(151)

(158) (109)

(43)

Declinación de la función testicular con edad b) Gonadotrofinas - LH

1.5

2.0

2.5

3.0

9

12

15

18 LH (mUI/ml) LH (mUI/ml)

ESTUDIO:

TRANSVERSAL LONGITUDINAL

0.0

0.5

1.0

1.5

0

3

6

9

37 71 1980 1994

(n: 33) (n:38) (n:39) Los mismos

Años (edad) Año(calendario)

Deslypere JP, VermeulenA Morley JE y colJCEM 59:955, 1984 Metab Clin E xp 46:410, 1997

0

2

4

6

8

0 100 200 300 400 500 600 700 800

LH (

mU

I/ml)

TIEMPO (minutos)

0

2

4

6

8

0 100 200 300 400 500 600 700 800TIEMPO (minutos)

PICOS DE LH

Declinación de la función testicular con edadb) Gonadotrofinas Pulsatilidad de LH

0

4

8

12

16

20

J A J A

Frecuencia Amplitud# pulsos/24hs (mUI/ml)

PICOS DE LH

0

50

100

150

J A

AREA TOTAL (mUI/ml)

0

4

8

12

16

20

24

J A J A

Frecuencia Amplitud# pulsos/24hs (mUI/ml)

0

25

50

75

100

AREA TOTAL (mUI/ml)

J A

PULSOS de LH (tratados con KTCZ)

Declinación de la función testicular con edadEJE HIPOFISO (LH) TESTICULAR (TESTOSTERONA)

La declinación de la función testicular con la edad pareceríainvolucrar una combinación de hipogonadismos primar io y secundario (Snyder PJ JCEM 86: 2369, 2001)

1) Un gradual incremento de LH con un disminución d eTestosterona indica un grado de hipogonadismo prima rio

Esta conclusión parecería estar avalada por el hech o que tanto en hombres jóvenes como añosos la reducción farmacológica de l os niveles de Testosterona no induce respuesta de LH mayor que en los jóvenes(Veldhuis JD J Clin Endocrinol Metab 86: 529, 2001)

2) La disminución de la amplitud de los pulsos de L Hindican un hipogonadismo secundario

5

6

7

T- b

io (

ng

/ml)

PACIENTES CON DISFUNCIÓN SEXUALAmarillo: Psicológica libido normalVerde: Psicológica libido disminuidaBlanco: Orgánica libido normalRojo: Orgánico libido disminuida

CARACTERISTICASSin disfunción sexual,otras patologías u otros síntomas de deficiencia

androgénica

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 951000

1

2

3

4

5

EDAD DE LOS PACIENTES (años)

T- b

io (

ng

/ml)

Límites inferiores en hombres normales

androgénica

Declinación de la función testicular con la edadc) Espermatogénesis

Hombres de 60 - 88 añosPadres en la juventud(n: 23)

Hombres de 24 - 37 años Padres recientes n: 20)

Nieschlag E y col

Densidad espermáticamayor

Penetración en ovocitos de hámsterigual

Nieschlag E y col JCEM 55:676, 1982

Hombresjóvenes(n:50)

Inhibina B(Mahmoud AM JCEM 53:141,2000)

Hombresen edad media (n:51)

mayornivel

Hombresañosos(n: 189)

mayornivel

Resultados contradictoriosrespecto a la conservaciónde la espermatogénesis

Hombres

Hombresen edad media (n:51)

Hombresjóvenes(n:50)

Inhibina BC C Spearman (-0.17)

Declinación de la función testicular con la edadc) Espermatogénesis

Hombresañosos(n: 189)

(n:51)

Histología en autopsia (n:30) la espermatogénesis(núcleo espermátides) disminuida con la edad (Neaves WB y col J Clin Endocrinol Metab 59: 756, 1984)

(Mahmoud AM J Clin Endocrinol Metab 53:141,2000)

Andropausia

TT T-bio/libre E2-bioDisminuyencon la edad

2 ng/ml 11 pg/ml0.8/0.036ng/ml

DEFICIENCIAANDROGENICADisfunción sexual

OsteoporosisPérdida de masa muscular

Síntomas

Descartar patología queLH PRL

TRATAMIENTO2da reunión anual de consenso Andropausia 2001

Pérdida de masa muscularDebilidadDisminución cognitivaEnfermedad coronaria:

Obesidad visceral - RIDisminución:

HDL y HDL-CAumento:

TG, LDL y AP - 1

patología quedisminuyan los Andrógenos

LH PRLRNM normal

A) Exclusión de absolutascontraindicaciones

Cáncer próstata y mamaHematocrito >55%Sensibilidad a fármacos

REQUISITOS ANTES DE INICIAR TRATAMIENTO

A) Informar riesgosB) Proveer educaciónC) Explicar al paciente que en el tratamiento de reemplazo se obtienen niveles normales de TD) DMO basal

Auspiciada por The Endocrine Society, Clinical Affairs CommiteeGR Cunninhghamm y RS Swerdloff Co-Presidentes

B) RelativasHematocrito >52Apnea severa del sueñoFalla cardíaca congestiva

NO HAYCONTRAINDICAIONES

Evaluar:HematocritoPSAEcografía de próstata

IINICIARTRATAMIENTO

Eficacia y efectos adversosCada 6 - 12 semanas al inicio

luego cada 6 meses y luego anualmente

Eficacia - Evaluando:1. Respuesta clínica2. Niveles de T. Ideal durante el tratamiento

la media de los valores normalesa) 7 días después de enantato (c/2 semanas)

MONITOREO

la media de los valores normalesa) 7 días después de enantato (c/2 semanas)b) 3 -10 hs después del parche (c/24 hs) c) Cualquier tiempo después del gel (c/24 hs)

Efectos adversos :1. Hematocrito2. PSA3. Examen de próstata4. Apnea del sueño