BİYOTEKNOLOJİK ÜRÜNLER VE

BİYOBENZERLER

Prof. Dr. Atila Karaalp Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı

Diyabet Hemşireleri Akademisi 22 Ekim 2016 Girne, Kıbrıs

Özet

• Biyoteknolojik ürünler:

– Tanım

– Pazar payı

– Özellikleri

– Üretim süreçleri

– Sorunlar

• Biyobenzerler

– Biyoeşdeğerlik çalışmaları

– Ruhsatlandırma süreci

– Farmakovijilans

– Dünyada durum

– Türkiye’deki biyobenzer ürünler

- Yapılması gerekenler / Yapılabilecekler

Giriş

• DNA’nın 1953’teki keşfinden 20 yıl sonra ilk kez rekombinant DNA teknolojisi denemeleri yapılmıştır (1973 Cohen ve Boyer).

• Bu gelişme sonucunda 1982’de ilk rekombinant insan insülini ruhsatlandırılıp kullanıma girmiştir.

• Bundan sonraki 25-30 yılda geliştirilen onlarca biyofarmasötik ürün günümüzde kullanılmaktadır.

• Önümüzdeki yıllarda da halen geliştirilmekte olan yüzlerce biyofarmasötik, 200’den fazla endikasyonda kullanıma girmesi tahmin edilmektedir.

EGA-FAQ on Biosimilar Medicines. July 2011. http://www.egagenerics.com/images/factsheet/EGA_factsheet_07.pdf

Biyofarmasötikler

• Halen pazarlanmış olan biyofarmasötik ajanların yıllık 169 milyar USD’dan fazla pazarı bulunmaktadır.

• Buna göre biyofarmasötikler, tüm farmasötiklere göre iki kat daha hızlı büyümektedir.

• 2010 yılında Avrupa’da en çok satan 10 ilaçtan 6’sı biyofarmasötik (monoklonal antikor) ürünlerdir.

Kategorilere göre dünya biyofarmasötik satışları

Ref. Biosimilars Advisory Service , Global Pipelines, Regulatory Pathways, and Key Stakeholder Perspectives of Biosimilars March 2013

Biyofarmasötikler

• Biyofarmasötik pazarında 2020 yılına kadar mevcut birçok biyolojik ilacın patent süresi dolmuş olacak.

• Bu durum da biyofarmasötiklerin jeneriklerinin üretimi konusunu ön plana çıkarmıştır.

• Tüm dünyada 200 kadar yeni biyobenzer ürün geliştirme projesi sürmektedir.

• Projelerin büyük çoğunluğu preklinik fazdadır, yaklaşık beşte biri Faz III çalışmalarını yürütmekte ya da ruhsat onayını beklemektedir.

Biyolojik Tıbbi Ürün (biyofarmasötik)

• Etken maddesi niteliğinin ve kalitesinin belirlenmesi için imalat süreci ve kontrolü ile birlikte fizikokimsayal biyolojik testler kombinasyonu gerektiren ve biyolojik bir kaynaktan imal edilmiş ya da ekstre edilmiş üründür.

TİTCK (İEGM) - BİYOBENZER TIBBİ ÜRÜNLERE İLİŞKİN KILAVUZ. 2008

Biyolojik Tıbbi Ürün (biyofarmasötik)

• Bu ürünler; – İmmünolojik ürünler, – Kan ürünleri, – Rekombinant DNA teknolojisi prokaryotik ve ökaryotik

hücrelerde, transforme memeli hücreleri de dahil olmak üzere biyolojik olarak aktif proteinleri kodlayan genlerin kontrollü ekspresyonu, hibridoma ve monoklonal antikor yöntemleri ile elde edilen ürünler,

– İleri tıbbi tedavi ürünleri, – Etkin maddenin doğrudan kendisinden türetilmediği

reaktifler; kültür ortamı, dana fetüs serumu, katkı maddeleri, kromatografi vb.

İEGM - BİYOBENZER TIBBİ ÜRÜNLERE İLİŞKİN KILAVUZ

Biyofarmasötikler

• İnsulin

• GH (büyüme hormonu)

• Eritropoetin

• Beta interferon (immunmodülatör)

• Monoklonal antikorlar

• Pıhtılaşma faktörleri (VIII, IX)

• Çeşitli enzimler

• Aşılar

Biyofarmasötikler büyük bir meydan okuma

Biyofarmasötikler ile konvansiyoneller arasındaki farklar

Tek bir canlı serisinden, Özdeş kopyasını yapmak olanaksız!!!

Öngürülebilir süreç, Özdeş kopyası yapılabilir

İlişkili moleküllerin karışımından oluştuğu için olanaksız

Kolaylıkla tanımlanabilir

Hassas (kolaylıkla bozulabilir)

Daha dayanıklı

(Çok) düşük olasılık Yüksek olasılık

Jenerik vs. Biyobenzer Biyolojik/Biyoteknolojik Kimyasal İlaçlar

Öze

llikl

er

Boyut Küçük Büyük

Yapı Basit Kompleks

Stabilite Karalı Kararsız

Modifikasyon İyi tanımlanmış Çok seçenekli

Üretim Öngürülebilir süreç, Özdeş kopyası yapılabilir

Tek bir canlı serisinden, Özdeş kopyasını yapmak olanaksız.

Tanımlama Kolaylıkla tanımlanabilir İlişkili moleküllerin karışımından oluştuğu için olanaksız

Stabilite Dayanıklı Hassas (kolaylıkla bozulabilir)

İmmünojenisite (Çok) düşük olasılık Yüksek olasılık

Jeneriği üretilebilir.

Biyoeşdeğerlik

çalışması yeterlidir.

Farmakokinetik öz.

Açısından %80-120

Benzerlik yeterlidir.

Biyobenzer/kopya

üretilebilir.

En az 6 aylık etkinlik,

güvenlilik,

immunojenisite

çalışması gereklidir.

Yeterli çalışma yoksa

«kopya» olarak anılır.

Biyolojik bir ürünün yapısı

Biyolojik ürünün üretimi son derece karmaşık ve çok adımlı bir süreçtir

DNA dizisi Klonlama Kültivasyon

Protein üretimi Formülasyon Saflaştırma

Biyolojik ürünler

• Genellikle bir biyolojik sistem veya canlı kullanılarak üretilirler.

• Molekül büyüklüğü konvansiyonel ilaçlardan oldukça büyüktür (100-1000 kat).

• Heterojen ve karmaşık moleküllerdir, çevrilme sonrası üç boyutlu yapılara evrilirler ve bu yapı ilacın etkisini (farmakodinami) ve dayanıklılığını (stabilite) belirler.

• Üretim süreci ürünü etkiler, süreç üründür (process is product).

Biyolojik ürünler

• Kalite standartları çok yüksek olmak zorundadır.

• Çok fazla sayıda kalite kontrol basamağı içerir.

• Üretim sırasında ortaya çıkabilecek yan ürünler çok zararlı olabilir.

• Küçük bir molekül için 100 den az kalite testi gerekirken, bir biyolojik üretim sürecinde 2000'den fazla test gerektirir.

• Ürünler çok sıkı GMP kuralları altında üretilmelidir.

• Parenteral formülasyon için gerekli işlemler yapılır.

• Deneyimli kritik insan gücü gerekir

Biyolojik ürünlerin üstünlükleri

• Biyolojik olmaları (sentetik olmamaları)

• Çok düşük dozlarda büyük biyolojik aktiviteye sahip olmaları

• Yüksek selektivite hatta spesifisite göstermeleri

• Hedeflendirilebilmeleri

• Suda çözünür olmaları

Biyolojik ürünlerin problemleri

• Yapılarının büyük olması

• Yapılarının karmaşık olması

• Üretimlerinin son derece karmaşık olması

• Safsızlaştırma sorunları

• Stabilite sorunları (kolay bozulma)

• İmmünojenisite

• Formülasyon zorluğu

• Uygulama yollarının sınırlı olması (sadece parenteral)

İmmünojenisite

İmmünojenisite

• Büyük moleküllü ve biyolojik bir ajanın vücuda enjekte edilmesi bağışıklık sistemini uyarır.

• Uyarılmış bağışıklık sistemi cilt döküntülerinden başlayıp, ölümcül kemik iliği süpresyonu ya da anafilaksi gibi ciddi klinik sonuçlar oluşturabilir.

• Ayrıca oluşan antikorlar da ilacın etkinliğini sona erdirir.

• Dolayısıyla hastalar o ilaç sınıfına karşı direnç geliştirebilirler.

İmmünojenisite

• Tüm rekombinant protein ilaçlar hastanın immün sistemi tarafından yabancı olarak tanınma potansiyeline sahiptir.

• Bunun dışında immünojenisiteyi tetikleyen birçok başka faktör de vardır:

– İstenmeyen eksojen protein - Virüsler

– İstenmeyen eksojen DNA varlığı - Safsızlıklar

– Endotoksinler - Agregatlar

Biyolojik ürünlerin üretim sürecinin çeşitli yönleri immünojenisiteyi etkileyebilir

İmmünojenisite

Formülasyon bileşeni seçimi

Üretim sürecinin kontrolü

Ürün stabilitesinin

takibi

İmmünojenisite

İmmünojenisiteye katkıda bulunan faktörler:

• Protein dizisi (insan dışı dizi varyasyonları örn. bakteriyel diziler

immünojenisiteyi arttırmaktadır)

• Molekül ağırlığı (büyük moleküllerde küçüklere göre daha fazla)

• Glikozilasyon derecesi (translasyon sonrası değişiklikler ürünün

yabancı olarak tanınmasına neden olabilir)

• Çözünürlük ve agregasyon (agregatlar yabancı antijenler olarak

tanınabilir)

• Safsızlık düzeyi (istenmeyen proteinler, DNA, virüsler, endotoksinler,

metaller, antibiyotikler ve büyüme faktörleri)

• Formülasyon ve saklama (formülasyondaki yardımcı maddeler ve

uygun saklanmayan ürünlerde oluşabilecek bozunma)

İmmünojenisite

• İmmünojenisite mekanizmaları tamamen anlaşılabilmiş değildir.

• Antikor oluşumu insidansı aşırı derecede seyrek ila tedavi edilen hastaların büyük çoğunluğu arasında değişebilmektedir.

• İmmünojenisite tüm popülasyonlarda veya tüm endikasyonlar ile görülmeyebilir.

• Analiz araçları immünojenisitenin tam olarak öngörülmesine izin vermez (unpredictable).

İmmünojenisite

• İmmünojenisitede en yaygın etki, etkinliğin değişmesidir.

–İlaç aktivitesi kaybı çoğunlukla kalıcı nötralize edici antikor düzeyleri ile meydana gelmektedir.

–Aynı sınıftaki tüm ürünlerin etkinliğini azaltabilir; alternatif tedavi yoksa, ciddidir.

• Antikorun endojen bir proteinin aktivitesini nötralize etmesi ya da endojen bir yapıya reaksiyon oluşturması halinde, ciddi yan etkiler meydana gelebilir.

İmmünojenisite

• Antikor assayleri standartlaştırılmamıştır.

• İmmünojenisite mekanizmalarının tam olarak anlaşılmadığından, bir immünojenik yanıtın nasıl klinik sonuçlar doğuracağını öngörmek genellikle olanaksızdır.

• İmmün sistem güncel analiz araçlarından çok daha duyarlıdır (bekle ve gör).

İnsan eritropoietin olayı

İnsan eritropoietin olayı

• Rekombinant insan epoietini alan hastalar arasında eritropoetin-antikor pozitif saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) olgularında artış.

• ABD dışında dağıtılan önceden doldurulmuş Eprex® enjektörlerinde insan serum albümini (HSA) yerine polisorbat 80 kullanılmaya başlanması ile aynı döneme denk geldiği anlaşılmıştır.

İnsan eritropoietin olayı

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Pre-

1998

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Subkutan formülasyonun çekilmesi Eprex®’ten HSA

sabitleyicisinin çıkartılması

ABD dışında EPO alfa (Eprex) Toplam antikor-pozitif PRCA

Eritropoietin-antikor pozitif saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) olgusu sayısı

Yıl

Eşdeğer (jenerik) ilaç

• Eşdeğer ilaçlar, referans ilaçlarla aynı özelliklere sahip olduğu, dolayısıyla, hasta üzerinde aynı tedaviyi sağladığı bilimsel çalışmalarla kanıtlanan ve referans ilaçların koruma süreleri bittikten sonra satışa sunulan ürünlerdir.

• Eşdeğer ilacın 4 temel özelliği; etkin, kaliteli güvenilir ve ekonomik olmasıdır.

• Bir eşdeğer ilaç, referansıyla aynı etkinlik, kalite ve güvenilirlikte olmak zorundadır.

Biyoyararlanım

Biyoeşdeğerlik

Türkiye’de % 85-125 aralığında kabul edilir

Biyoeşdeğerlik popülasyonu vs Hasta popülasyonu

BE çalışma popülasyonu Hasta popülasyonu

Sağlıklı gönüllü Hasta (organ disfonksiyonu)

Kısıtlı sayı (20-30) Milyonlarca

Organlar sağlam Organ fonksiyonları değişebilir

Sıklıkla erkek gönüllüler Her iki cinsiyet

Tek doz Kronik tedavi

Test öncesi kan düzeyi = 0 İlaç kanda hep var

Tek ilaç Polifarmasi

Cmax-Tmax farklılıklarına rağmen EAA aynı kalabilir

Cmax-Tmax farklılıkları etki-toksisite farklılıklarına yol açabilir

Biyobenzer (biosimilar)

• Biyobenzer (biosimilar) ürünler, bir sağlık otoritesi tarafından daha önce ruhsatlandırılmış bir biyofarmasötik ürün ile ileri derecede benzerlik taşıyan biyolojik ilaçlardır.

• Biyofarmasötikler canlı organizmalardan üretildikleri için farklılık göstermeleri kaçınılmazdır.

• Bu değişkenlik, başka faktörlerle örneğin, üretim süreçlerinin geliştirilmesi veya değiştirilmesi aşamalarında da ortaya çıkabilmektedir.

• Ayrıca her bir üretim serisi içinde olabileceği gibi seriden seriye de değişebilir.

• Dolayısıyla farklı üreticilerin ürünleri arasında birçok farklılığın olma olasılığı daha yüksektir.

Biyobenzer (biosimilar)

• Dolayısıyla, gerek referans, gerek biyobenzer ürünlerdeki değişkenlikler tipik olarak klasik jenerik ilaçlarda gözlenenlerden çok daha fazladır.

• İşte bu ürün özellikleri nedeniyle biyobenzerlerin geliştirilmesi, üretimi ve ruhsatlandırması özel kurallara bağlanmıştır.

• Bu ilaçların ruhsatlandırılmaları ile ilgili kurallar Uluslararası Harmonizasyon Konferansı’nda (ICH) geliştirilmiştir ve başta FDA ve EMA olmak üzere birçok sağlık otoritelerince mevzuatlara yansıtılmış ya da yansıtılmaktadır.

Farklı üretim süreçleri farklı ürünler üretmektedir

Adapted from 24Kuhlmann et al. Nephrol Dial Transplant 2006:21(Suppl 5);v4–v8 and 40Trouvin. Presentation “Biological Biotech products Overview on regulatory aspects” 2008; Available at: http://www.leem-recherche.org/wp-content/uploads/2008/09/jh-trouvin-01-quality-approach_bio.pdf

DNA dizisi Klonlama Kültivasyon

Protein üretimi Formülasyon Saflaştırma

• Biyobenzerler öncü biyolojiklere göre farklı üretim süreçleri ile üretilmektedir.

Biyo benzer???

• Biyolojikler karmaşık moleküllerdir ve birebir kopyaları yapılamaz.

• Dolayısıyla biyobenzerler (rekombinant proteinler) jenerik değildir.

• Her ne kadar eşdeğer (jenerik) ilaçlar gibi değerlendirilmeseler de konvansiyonel ilaçlar için geçerli olan «farklı moleküllerin farklı ilaçlar olması durumu» büyük moleküllü biyolojik ürünler için çok daha fazla gerekli olmalıdır.

Biyobenzer ürün

«Biyojik ürünlerin özdeş kopyaları üretilemez, ancak biyobenzerleri üretilebilir.»

AB Biyobenzer ürün tanımı:

«Orijinal biyolojik ürünle kalite, etkililik ve güvenlilik açısından karşılaştırılabilir olduğunu klinik ve klinik-dışı çalışmalarla

kanıtlaması gereken üründür.»

| 43

Biyobenzerler

• AB’deki biyobenzerler için ruhsatlandırma gereklilikleri bunların jenerik olmadığını ve biyolojiklerin birebir kopyalarının yapılamayacağını yansıtmaktadır.

• Birebir aynı fizikokimyasal özellikler ve aynı farmakokinetik profilleri göstermesi gereken jeneriklerin aksine, biyobenzerler için gereklilikler çok daha kapsamlıdır.

• Biyobenzerler için ruhsatlandırma gereklilikleri tam kimya, üretim ve kontrol (CMC) karakterizasyonunu, klinik öncesi verileri, farmakokinetik verileri ve en az bir klinik çalışmayı içermektedir (yeterli mi?).

• Biyobenzerler öncü bir biyolojik ile benzerliğe dayalı olarak onaylandığından, bu öncü biyolojik (referans ürün) ile kıyaslanabilirliği gösterilmelidir (yeterli mi?).

Farklı üretim süreçleri farklı ürünler üretmektedir

• Farklı üreticilerin eritropoetin örneği

Örnek E IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV V VII VIII E E VI

İzoelektrik odaklanma

Katod

Anod

Kaynak: Schellekens. Nephrol Dial Transplant 2005:20(Suppl 4);iv31–iv36

Biyobenzerler

• Sınırlı klinik programda sık gözlenmeyen advers olaylar ve immünojenisite sorunları lansmandan önce saptanamaz.

• Dolayısıyla, tüm biyobenzerlerin lansman sonrasında sürekli olarak güvenilirlik ve immünojenisite verilerinin toplanması için bir risk-yönetim planı (farmakovijilans) sağlaması gerekmektedir.

Biyobenzerlerin farmakovijilansıyla ilgili dünyada durum

Biyobenzerlerin farmakovijilansı konusunda mevzuata sahip olan ülkeler. *Şubat 2013 itibariyle

Not: FDA’’nın mevcut taslak rehberinde, immünojenisiteyle alakalı bir pazarlama-sonrası çalışma ihtimalinden söz edilmektedir. Buna ilaveten, "PAZARLAMA-SONRASI GÜVENLİLİK İZLEMİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR“ ’a ayrılmış bir bölüm bulunmaktadır.

12%

EMA’ya sunulan biyobenzer başvuruları

48 Mounho et al. Biyobenzerlerin Ruhsatlandırılması için Global Ruhsatlandırma Standartları. Gıda ve İlaç Yasası Dergisi 2010;65:819–837 ahttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2011/04/WC500105306.pdf Son güncelleme: Mayıs 2011; EMA websitesi: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/Home_Page.jsp&jsenabled=true

Ticari isim Jenerik isim Ticari isim sahibi Referans ürün

Karar Karar tarihi

Omnitrope® Somatropin Sandoz Genotropin® Ruhsatlandırıldı 12 Nisan 2006

Valtropin® Somatropin BioPartners Humatrope® Ruhsatlandırıldı 24 Nisan 2006

Alpheon® İnterferon alfa-2a BioPartners Roferon-A® Reddedildi 28 Haziran 2006

Binocrit® Epoetin alfa Hexal Abseamed®

Epoetin alfa Sandoz Hexal Medice

Eprex® Ruhsatlandırıldı 28 Ağustos 2007

Retacrit®

Silapo®

Epoetin zeta Hospira Stada

Eprex® Ruhsatlandırıldı 18 Aralık 2007

Insulin Rapid Marvel Çözünür insülin Marvel Humulin® Çekildi 16 Ocak 2008

Insulin Long Marvel İzofan insülin Marvel Humulin® Çekildi 16 Ocak 2008

Insulin 30170 Mix Marvel Bifazik insülin Marvel Humulin® Çekildi 16 Ocak 2008

Tevagrastim® Ratiograstim® Filgrastim ratiopharm Biograstim®

Filgrastim Teva Ratiopharm Ratiopharm CT Arzneimittle

Neupogen® Ruhsatlandırıldı 18 Eylül 2008

Zarzio®

Filgrastim Hexal®

Filgrastim Sandoz

Hexal

Neupogen® Ruhsatlandırıldı 6 Şubat 2009

Nivestiml®

Filgrastim

Hospira

Neupogen®

Ruhsatlandırıldı 10 Haziran 2010

Epostima Epoetin zeta Reliance GeneMedix Plc

Eprex® Çekildi 15 Mart 2011

TİTCK (İEGM) biyobenzer başvuruları

Farmakovijilans açısından yaşanabilecek önemli zorluk

Güvenlilik endişesi: İmmünojenisite

Güvenliliğin izlenmesi (farmakovijilans)

Güvenlilik sorunlarına tepki verilmesi Belirli bir biyobenzer ürünün ve imalatçının geriye doğru izinin sürülmesi

!

Eğer eczanede otomatikman ikame ediliyorlarsa, biyobenzerlerin izinin sürülmesi güçleşir!!!

*Policy position on naming of biotechnology-derived therapeutic proteins. A joint position statement of the innovative biotechnology and pharmaceutical industry associations: BIO, EBE, EFPIA, EuropaBio, IFPMA, and PhRMA

http://www.who.int/medicines/services/inn/WHO_INN-Research-basedIndustriesJointPosition.pdf

Sonuç

Özet • Yakın gelecekte birden çok orijinal biyolojik ilacın patent sürelerinin

bitecek olması hem ilaç sektörünün hem de sağlık otoritelerinin dikkatini bu alana çekmektedir.

• Ancak biyobenzer ilaç geliştirme ve üretimi oldukça karmaşık süreçler içermektedir ve son ürün orijinal ilacın birebir kopyası olamaz.

• Biyobenzer ilaçlar için immünojenisite önemli klinik sonuçlar doğurabilir.

• Biyobenzerler için tüm dünyada ruhsatlandırma süreçlerinin tanımlan-ması henüz devam etmektedir. Bu alanda öncülüğü EMA yapmaktadır.

• Ruhsatlandırma süreçlerinin yanı sıra biyobenzer ürünler için farmakovijilans süreçlerinin tanımlanması da büyük önem teşkil etmektedir.

• İlaç ikamesi ilaç güvenliliği ve izlemi açısından bir sorun olarak karşımıza çıkabilir.

Yapılması gerekenler / Yapılabilecekler

• Biyobenzer bir ürün kullanımı sırasında hastada ortaya çıkabilecek her türlü olumsuz durum: – Fark edilmeli

– Kaydedilmeli

– Bildirilmeli (advers etki bildirim formu)

• Ne gibi olumsuzluklar: – İmmünojenisite (alerjik reaksiyonlar, etkisizlik)

– Aktivite azalması (Hb-A1c KŞ - stabilite sorunu)

– Diğer (yan etkiler, kilo problemleri, hipoglisemi)

• Nasıl:

– Advers etki bildirim formu

• Yönetmelik, 22 Mart 2005 tarih ve 25763 sayılı Resmi Gazete ’de yayınlanarak yürürlüğe girmiştir.

• Sağlık Mesleği Mensuplarının Sorumlulukları (Madde 8): Hastalarda beşeri tıbbi ürün kullanımına bağlı olarak ortaya çıkan ürün advers etkilerinin Bakanlığa spontan bildirimi, advers etkileri gözlemleyen sağlık mesleği mensubunun mesleki sorumluluğunda olup; bu bildirimler, bu Yönetmeliğin 9 uncu ve 13 üncü maddelerinde öngörülen şekilde gerçekleştirilir.

Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğinin İzlenmesi ve Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik

http://www.iegm.gov.tr/Folders/Docs/%C4%B0la%C3%A7%20G%C3%BCvenli%C4%9Fi%20%C4%B0zleme,%20De%C4%9Ferlendirme%20%C5%9Eube%20M%C3%BCd%C3%BCrl%C3%BC%C4%9F%C3%BC%20-%20T%C3%9CFAM/G%C3%BClnihal%20Sunum_425dc31.pdf

• Mart 2011’den beri

• Poliklinik binası, 1. Kat, 9046 numaralı oda (Plastik Cerrahi Polikliniği yanı)

• İlaç etkileşmeleri

• Gebelikte ve emzirme döneminde ilaç kullanımı

• Polifarmasi (en çok başvuru beklediğimiz ama olmayan)

• Bitkisel ürün kullanımı

• Karaciğer, böbrek yetmezliği, yaşlı, çocuk gibi özel popülasyonlarda ilaç kullanımı

• Doz ve uygulama yolu belirleme

• Zehir danışma ve klinik toksikoloji

• Akılcı ilaç kullanımı

• Farmakovijilans

• İlaçla ilgili diğer tüm konular

Marmara Üniversitesi Pendik EAH Tıbbi Farmakoloji Birimi

Soru - Tartışma

Prof. Dr. Atila Karaalp Marmara Üniversitesi Tıp Fak.

Tıbbi Farmakoloji Ab.D. akaraalp@yahoo.com