BIODISPONIBILIDAD

Y

BIOEQUIVALENCIA

CONTENIDO

1.- Generalidades

2.-Aclaración de conceptos

3.- ¿Cómo ha enfocado ANMAT el tema de la bioequivalencia?

4.-¿Todos los productos deben ser sometidos a estudios de bioequivalencia?

5.- ¿Cuál es la síntesis de lo actuado por ANMAT en la temática de bioequivalencia?

1.- GENERALIDADES

“El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la gran característica que distingue al hombre de los animales”.

Sir Willam Osler, 1891

MEDICAMENTO

PRINCIPIO/S ACTIVO/S+

EXCIPIENTES+

INFORMACIÓN+

ENVASE+

CONFIANZA+

EXPECTATIVA

CONCEPTOS FARMACOLÓGICOS A TENER EN CUENTA

DROGA PACIENTE

Farmacodinamia

Farmacocinética

FARMACOCINÉTICA

1.- Son todas las modificaciones que el sistema biológico le produce a la droga.

2.- Estudio cuantitativo de las relaciones concentración/tiempo.

3.- Cinética = Velocidad, en este caso, Velocidad de pasaje de un

compartimento a otro.

ETAPAS DE LA FARMACOCINÉTICA

(Sistema LADME)

LIBERACIÓN

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

METABOLISMO

EXCRECIÓN

Forma de Forma de Dosificación Dosificación

SólidaSólida

Gránulos Gránulos o Agregadoso Agregados

Partículas Partículas FinasFinas

Fármaco en Fármaco en SoluciónSolución

(In vitro o in vivo)(In vitro o in vivo)

Fármaco en la Fármaco en la Circulación SistémicaCirculación Sistémica

DesagregaciónDesagregaciónDesintegraciónDesintegración

Disolución Disolución MayorMayor

Disolución Disolución MenorMenor

Absorción Absorción in vivoin vivo

Disolución Disolución MayorMayor

Modelo de Funcionamiento de FormasModelo de Funcionamiento de Formas de Dosificación Oral de Dosificación Oral

Efecto Terapéutico

FormulaciónPared

intestinalFármaco en

solución Sangre

Lugar de efecto

Medidas de

Farmacocinética Evaluación de la

formulación

Medidas clínicas y/o

PD

ln Dosis Dosis

1er. Paso

LAS “FASES” DEL MEDICAMENTO

FASE FARMACÉUTICA

FASE FARMACOCINÉTICA

FASE FARMACODINÁMICAACCIÓN

EFECTO CONSECUENCIA TERAPÉUTICA

EFICACIA

INEFICACIA TOXICIDAD

CONCENTRACIÓN DE DROGA EN BIOFASE

TIEMPO

CONC.

CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 1 2 3 4 5 6

TIEMPO EN HORAS

Mic

rog

ram

os/

ml

CmácCmáx.

Tmáx.

AUC

t1/2

Cmin

VENTANA

TERAPÉUTICA

SEMIOLOGÍA DE UNA CURVA CINÉTICA

AINE DE VIDA MEDIA CORTA

0

5

10

15

20

25

30

35

0 5 10 15

TIEMPO (hs)

CO

NC

. mcg

/ml

CONC.PLASMÁTICA

CONC. SINOVIAL

AINE VIDA MEDIA LARGA

0

2

4

6

8

10

12

14

0 10 20 30

TIEMPO (hs)

CO

NC

. m

cg

/ML

CONC.PLASMÁTICA

CONC.SINOVIAL

DE LA FARMACOCINÉTICA A LA FARMACOEPIDEMIOLOGÍA

(GRASELA,T; 1995)

UNIÓN DE DROGA A RECEPTORES

RESPUESTA RELACIONADA A LA CONCENTRACIÓN

VARIABILIDAD INDIVIDUAL

EXPOSICIÓN A DROGA FACTOR DE RIESGO

CONCENTRACIÓN DE DROGA VARIABLE

PARA ANÁLISIS MULTIVARIADO(REGRESIÓN LOGÍSTICA)

2.- ACLARACIÓN DE CONCEPTOS

BIODISPONIBILIDAD

Es la cantidad y velocidad (tiempo insumido) con que un principio activo alcanza la biofase (sitio de acción). Es decir en qué cantidad y en cuánto tiempo está “Disponible” la droga en el sitio de acción. Evalúa la “performance” de una forma farmacéutica.

Habida cuenta que no se puede medir la concentración de droga en el sitio de acción y, dado que existe una relación (en general, no siempre) entre la concentración sanguínea y la concentración en el sitio de acción, la Biodisponibilidad se evalúa a partir de datos de la concentración sanguínea.

BIOEQUIVALENCIA

Es la comparación de las Biodisponibilidades de una especialidad medicinal de referencia y una especialidad medicinal en estudio.

Para ser Bioequivalente con el producto de referencia, el producto en estudio debe demostrar que sus parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro del intervalo de confianza 90% (80%-125%) de los parámetros del producto de referencia.

Dado que se trata de principios activos de demostradas eficacia y seguridad, se asume que si son bioequivalentes, sus perfiles de eficacia y seguridad serán similares.

Para el profesional no especializado, lo que GENERA confusión es la

palabra

GENÉRICO,

Dado que puede ser adicionada a:

-Nombre

y

-Medicamento

ACEPCIÓN DEL TÉRMINO GENÉRICO

Para el idioma español, GENÉRICO (1600), deriva del latín Genus + Eris = LINAJE, ESPECIE, derivado de Gignere (engendrar).

(Corominas,J;1994)

En inglés, GENERIC: característico de un género o clase, aplicado a un individuo de un vasto grupo o clase.

(Oxford Dictionary, 1990)

NOMBRE GENÉRICO

Es sinónimo de Denominación Común Internacional o DCI. Es el nombre que le asigna la OMS a un principio activo para diferenciarlo de “todos los demás”. En inglés INN: International Nonproprietary Name.

Todos los principios activos que se utilizan en terapéutica clínica tiene nombre genérico.

El producto prescipto puede denominarse con una marca o con el nombre genérico seguido del nombre del laboratorio productor.

NO DEBE CONFUNDIRSE NOMBRE GENÉRICO CON MEDICAMENTO GENÉRICO

MEDICAMENTO GENÉRICO

Es un medicamento que es registrado UNA VEZ VENCIDA LA PATENTE DEL INNOVADOR y que demostró ser BIOEQUIVALENTE CON EL INNOVADOR.

NO DEBE CONFUNDIRSE MEDICAMENTO GENÉRICO CON NOMBRE GENÉRICO.

Ej.: Un producto innovador, tiene NOMBRE GENÉRICO (su principio activo), pero NO ES UN MEDICAMENTO GENÉRICO.

Para evitar confusiones dado que el término “Producto genérico” tiene significados un tanto diferentes en distintas jurisdicciones, la OMS

(1996), prefiere el término

“Producto de fuentes múltiples”

MEDICAMENTO SIMILAR

Es un medicamento que posee el mismo principio activo, en la misma concentración, en la misma forma farmacéutica, para las mismas indicaciones y con la misma posología que un producto de referencia y que demuestra ser equivalente con ese producto de referencia.

En los productos similares no interviene el concepto de vencimiento de la patente.

EQUIVALENCIA EXPLORA MÉTODOQUÍMICA Principio activo Químico

FARMACÉUTICA Forma farmacéutica In-VitroBIOLÓGICA Biodisponibilidades Bioequivalencia

CLÍNICA Eficacia y Seguridad E.C.C.

Modelo de Funcionamiento de FormasModelo de Funcionamiento de Formas de Dosificación Oral de Dosificación Oral

Efecto Terapéutico

FormulaciónPared

intestinalFármaco en

solución Sangre

Lugar de efecto

Medidas de

Farmacocinética Evaluación de la

formulación

Medidas clínicas y/o

PD

ln Dosis Dosis

1er. Paso

SIMILARIDAD BIOEQUIVALENCIA EFICACIA

3.- ¿CÓMO HA ENFOCADO ANMAT EL TEMA DE LA BIOEQUIVALENCIA?

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

3) ... “Cuando los países carecen de los medios para aplicar plenamente el estándar (de bioequivalencia), se recomienda que se aplique gradualmente”.

Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999. Documento OMS-OPS, Junio de 1999.

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN

MONITOREARSE EN SANGRE

(González Martín,G: Guía para el desarrollo de servicios farmacéuticos hospitalarios. Farmacocinética clínica. Programa de Medicamentos Esenciales y Tecnología.

OPS-OMS (5.15); 1997)

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN

MONITOREARSE EN SANGRE

(González Marín,G, 1997)

1.- El efecto farmacológico (terapéutico o tóxico) debe correlacionarese con las concentraciones séricas. Si este principio no se cumple, la medición de las concentraciones séricas no tienen significado.

CRITERIOS DE SELECCIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS QUE DEBEN

MONITOREARSE EN SANGRE

(González Marín,G; 1997)

2.- Principios activos con ventana terapéutica estrecha.

3.- Cuando no existe correlación entre la DOSIS y el

efecto farmacológico.

4.- Cuando el principio activo NO posee cinética de

Orden 1 (proporcional).

DROGA TER.MIN TER.MAX. TOX.MIN TOX.MAX. VENTANACarbamazepina "4-8" "8-12" >8 >15 1,5-2

Ciclosporina 150-300 >300 "1-2"Fenitoína 10 20 >20 2

Litio 0,8-1,2 >1,5 1,25-1,87Quinidina 3 5 >6 1,67Teofilina 10 20 >20 2Valproato 50-100 >100 "1-2"

RANGOS TERAPÉUTICOS DE DROGAS HABITUALMENTE MONITORIZADAS (Flórez, 1992)

Valores en microgramos/ml, excepto Litio que son mEq/ml

Teniendo en cuenta este concepto de GRADUALIDAD, se comenzó a trabajar sobre la

Hipótesis siguiente:

EL RIESGO SANITARIO

Es decir, la GRADUALIDAD, comenzó con las drogas de mayor riesgo sanitario.

¿Cómo se asocian los conceptos de Bioequivalencia y Riesgo sanitario?:

Qué puede ocurrir cuando la droga está fuera de la Ventana Terapéutica.

CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 1 2 3 4 5 6

TIEMPO EN HORAS

Mic

rogr

amos

/ml

CmácCmáx.

Tmáx.

AUC

t1/2

Cmin

VENTANA

TERAPÉUTICA

DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO

- Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves o RAMS graves).

-Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y RAMS no graves).

-Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y RAMS menores).

Se procedió a establecer una selección racional de drogas, que gradualmente se irían

incorporando al programa de bioequivalencia.

Para ello se tuvieron en cuenta 2 ejes conceptuales:

1.- El Riesgo Sanitario

2.- A qué drogas se les exigen estudios de bioequivalencia en países de alta vigilancia sanitaria (OMS, Serie de Informes Técnicos N° 863, 1996). Estos países seleccionados son:

Alemania, EE.UU y Canadá.

Con estos dos ejes conceptuales, se construyó un Modelo Matemático Ponderado, consistente en:

(Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1)

Riesgo Alto: 3 puntos.

Riesgo Intermedio: 2 puntos.

Riesgo Bajo : 1 punto

Decisión Temporal:

Puntaje entre 10 y 12 : Primera Etapa

Puntaje entre 8 y 9 : Segunda Etapa

Puntaje menor de 6 : Tercera etapa

Ejemplo:

Fenitoína Sódica

Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos)

Exigencia : 3 países

(Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)=

9 + 3 = 12 puntos

Ingresa en la primera etapa.

PAÍSES DROGA PUNTAJE RIESGO3 Carbamazepina 12 ALTO

Ciclosporina ALTO3 Fenitoína 12 ALTO3 Litio 12 ALTO3 Teofilina 12 ALTO3 Valproato 12 ALTO3 Verapamilo 12 ALTO2 Etosuximida 11 ALTO2 Insulinas 11 ALTO2 Quinidina 11 ALTO2 Warfarina 11 ALTO

DROGAS INCORPORADAS EN LA PRIMERA ETAPA:

-Fenitoína

-Carbamazepina

-Oxcarbazepina

-Carbonato de Litio

DROGAS INCORPORADAS EN LA SEGUNDA ETAPA:

-Etosuximida

-Quinidina

-Valproato

-Warfarina

-Digoxina

-Teofilina

DROGAS INCORPORADAS EN LA TERCERA ETAPA:

-Ciclosporina

-Tolbutamida

-Verapamilo

-Insulinas

-Levodopa+Inhibidores DDC

4.- ¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER SOMETIDOS A ESTUDIOS DE

BIOEQUIVALENCIA?

La respuesta es decididamente, no. -Por una parte, internacionalmente se acepta que existen formas farmacéuticas que por sus características, no requieren estudios de equivalencia (OMS, 1996).-Por otro lado, de acuerdo a las características de solubilidad y permeabilidad (absorción), tampoco todos los principios activos deben ser sometidos a estos estudios (FDA, 2000).

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

a)Especialidades medicinales que se administran por vía parenteral (inytravenosa, intramuscular, subcutánea o intratecal), como soluciones acuosas, que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones equivalentes, excepto los productos biólogicos y/o biotecnológicos que por sus especiales características requieren un tratamiento particular.b)Especialidades medicinales constituidas por soluciones para uso oral que contienen idénticos principios activos en la misma concentración.

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

c)Gases medicinales.d)Especialidades medicinales constituidas por polvos o granulados para ser reconstituidos como solución, cuando la solución satisfaga los criterios a) y b).e)Especialidades medicinales óticas u oftálmicas que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones y esencialmente los mismos excipientes.

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

f)Especialidades medicinales de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico que contengan idénticos principios activosen las mismas concentraciones y esencialmente los mismos excipientes.g)Especialidades medicinales inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas que contengan idénticos principios activos en las mismas concentraciones por unidad de dosis de administración.h)Especialidades medicinales de administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejerecer su acción terapéutica.

PRINCIPIOS ACTIVOS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Asimismo, en el mes de agosto de 2000, la Food and Drug Administration (EE.UU), Centro para la Evaluación de Medicamentos e Investigación (CDER), publica el documento “Dispensa de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata”. Estas dispensas o excepciones, se basan en la Clasificación Biofarmacéutica que estratifica a los principios activos en cuatro categorías de acuerdo a su solubilidad y permeabilidad (absorción), de la siguiente manera:

Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad.Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad.Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad.Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad.

En este documento se establece que la demostración de bioequivalencia puede no ser necesaria para medicamentos conteniendo principios activos comprendidos en la Clase 1 (alta solubilidad y alta permeabilidad).

En este sentido, recientemente una Agencia europea de Medicamentos (Holanda) ha exceptuado de estudios de Bioequivalencia a productos que contengan, en formas farmacéuticas convencionales para vía oral, alguna de las siguientes drogas:

Amoxicilina Dextrometrofano Diazepam

Doxiciclina F-M-Penicilina Flunarizina

Indometacina Monon. Isosorbide Lorazepam

Lormetazepam Metoprolol Naproxeno

Paracetamol Pindolol Piroxicam

Salbutamol

5.- ¿CUÁL ES LA SÍNTESIS DE LO ACTUADO POR ANMAT EN LA

TEMÁTICA DE BIOEQUIVALENCIA?

AÑO TEMÁTICA ACTO 1992 Creación de ANMAT Decreto PEN 14901994 BPFyC, OMS 1975 Disposición Nº 12311995 BPFyC, OMS 1975 Disposición Nº 19301996 B.P.Investigación en Farmacología Clínica Disposición Nº 48541997 Ampliación de B.P.I.F.C. Disposición Nº 53301999 BPFyC, OMS 1992 Disposición Nº 8531999 Estudios de bioequivalencia Disposición Nº 31852000 Inclusión Piridostigmina Resolución Nº 2292001 Inclusión de drogas antiretrovirales Resolución Nº 402001 Condiciones para estudios de antiretrovirales Disposición Nº 33112002 Creación de Comisión Asesora Disposición Nº 13832002 Incorporación de Isotretinoína Disposición Nº 28072002 Selección de productos comparadores Disposición Nº 28072002 Formas farmacéuticas exceptuadas Disposición Nº 28142002 Requisitos de Centros (DJ) Disposición Nº 3594

EVOLUCIÓN DE NORMATIVAS RELACIONADAS A BIOEQUIVALENCIA

0

1

2

3

4

5

6

1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004

AÑO

Nº

DE

AC

TO

S

MUCHAS GRACIAS

Posibles Resultados de BE (90% CI)Posibles Resultados de BE (90% CI)

T/R (%)80% 125%

RIESGO SANITARIO ALTO

Es la probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o la aparición de reacciones adversas graves (OMS), cuando la concentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.

RIESGO SANITARIO INTERMEDIO

Es la probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad no amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de aparición de reacciones adversas no necesariamente graves, cuando la concentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.

RIESGO SANITARIO BAJO

Es la probabilidad de aparición de una complicación menor de la enfermedad y/o de aparición de reacciones adversas leves cuando la concentración sanguínea de la droga no se encuentra dentro de la ventana terapéutica.

Concepto de Compartimento

Espacio real o virtual al cual puede acceder o del cual puede salir la droga y

en el que la misma se encuentra uniformemente distribuida.

Distribución uniforme

Entrada Salida

Equivalente Farmacéutico

Fármaco de

prueba

Fármaco de

referencia

Estudio de Bioequivalencia

Objetivos Farmacocinéticos

Objetivos Farmacodinámicos

Objetivos Clínicos

Objetivos de los estudios in-vitro

Bioequivalente

Equivalente Terapéutico

Mismo Ingrediente/s activosMisma FormulaciónMisma fuerza o potenciaMisma ruta de administración Sigue los mismos estándares o estándares de compendio