BILAG I PRODUKTRESUME - Wählen Sie eine...

0

BILAG I PRODUKTRESUME

1

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 150/ 12,5 mg tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

For indholdsstoffer, se 6.1

3. LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et præget hjerte på den ene side og nummeret 2775 præget på den anden side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosis-kombination er indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt reguleret med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene, kan Karvezide administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse. Dosis titrerting af de enkelte komponenter (f.eks. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales. Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer overvejes:

• Karvezide 150/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

• Karvezide 300/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150/12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid en gang dagligt kan ikke anbefales.

Hvis nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se 4.5).

Nyrefunktionsnedsættelse: På grund af hydrochlorthiazid komponenten kan Karvezide ikke anbefales til patienter med alvorlig renal dysfunktion (kreatinin clearance < 30 ml/min). Loop diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin clearance er ≥ 30 ml/min. (se 4.3 og 4.4).

Nedsat intravaskulært volumen: Hypovolæmi og/eller hyponatriæmi skal korrigeres forud for behandling med Karvezide.

Leverfunktionsnedsættelse: Karvezide er ikke indiceret til patienter med alvorlig nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse.

2

Der kræves ingen dosisjustering af Karvezide til patienter med mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse (se 4.3).

Ældre patienter: Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering af Karvezide til ældre patienter.

Børn: Der er ikke fastslået sikkerhed og effekt af Karvezide til børn (< 18 år).

4.3 Kontraindikationer

Graviditet og amning (se 4.6).

Hypersensitivitet over for de aktive substanser, nogen af indholdsstofferne (se 6.1) eller over for andre sulfonamid-deriverede substanser (hydrochlorthiazid er et sulfonamid-deriveret substans).

Følgende kontraindikationer er associeret med hydrochlorthiazid:

• alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatinin clearance < 30 ml/min.),

• refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi,

• alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter, der har hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtagelse i føden, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres før behandling med Karvezide påbegyndes.

Renal arteriestenose - Renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste fungerende nyre behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptor antagonister. Selv om dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan man forvente en tilsvarende effekt.

Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales der en periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre niveauer. Der foreligger ingen erfaring vedrørende administration af Karvezide hos patienter, der nyligt er blevet nyretransplanteret. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatinin clearance ≤ 30 ml/min) (se 4.3). Thiazid diuretika-associeret azotæmi kan optræde hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion med kreatinin clearance ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med forsigtighed til patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance ≥ 30 ml/min men < 60 ml/min).

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde hepatisk koma. Der foreligger ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Det er indiceret, som ved behandling med andre vasodilatorer, at der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensin systemet. Anvendelse af Karvezide kan derfor ikke anbefales.

3

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos diabetespatienter kan dosisjustering af insulin eller orale hypoglykæmiske lægemidler være nødvendig. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Forhøjelse af kolesterol- og triglycerid-niveauer er blevet associeret med thiazid diuretikum terapi, dog er der kun rapporteret minimal eller ingen påvirkning ved den 12,5 mg dosis, der er indeholdt i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet hos visse patienter, der er i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Der skal foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter med intervaller, som for enhver patient, der er i diuretikabehandling.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper, muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser så som kvalme og opkastning.

Selv om hypokaliæmi kan udvikles ved anvendelse af thiazid diuretika, kan samtidig behandling med irbesartan reducere diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose, patienter med hyppig vandladning, patienter der oralt indtager utilstrækkelig mængde af elektrolytter og hos patienter, der får samtidig behandling med cortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan hyperkaliæmi opstå på grund af antagonisme mellem angiotensin-II (AT1) receptorerne og irbesartan komponenten af Karvezide. Skønt der ikke er blevet påvist klinisk signifikant hyperkaliæmi med Karvezide udgør nyreinsufficiens, og/eller hjertesygdom, og diabetes mellitus risikofaktorer for udvikling af hyperkaliæmi. Kalium-besparende diuretika, kalium tilskud eller kaliumholdige salt-substitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi. Klorid mangel er generelt let og kræver normalt ikke nogen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calcium udskillelsen og forårsage en intermitterende og let forhøjelse af serum-calcium uden kendte forstyrrelser af calcium metabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før der undersøges for parathyreoid funktion.

Der er blevet påvist øget urinudskillelse af magnesium ved behandling med thiazider, hvilket kan medføre hypomagnesiæmi.

Anti-doping test: Indholdet af hydrochlorthiazid kan medføre et positivt fund ved en anti-doping test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-angiotensin-aldosteron systemets aktivitet (f.eks. patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptor antagonister, der påvirker dette system, blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Selv om muligheden for lignende effekt ikke kan udelukkes for angiotensin-II receptor antagonister, foreligger der ikke dokumentation for en sådan effekt af Karvezide. Ved behandling med et antihypertensivt stof, kan voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Hypersensitivitetsreaktioner over for hydrochlorthiazid kan optræde hos patienter med eller uden allergisk eller bronkial astma anamnese, men sandsynligheden er større hos disse patienter.

Exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus er blevet rapporteret ved anvendelse af thiazid diuretika.

4

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er blevet administreret samtidig med andre antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere uden problemer. Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der iværksættes behandling med irbesartan med eller uden thiazid diuretika, med mindre hypovolæmien korrigeres forud for behandlingen (se 4.4).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithium koncentrationer og toksicitet ved samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Derudover reducerer thiazider renal clearance af lithium, således at risikoen for lithium toksicitet kan øges ved behandling med Karvezide. Lithium og Karvezide skal ved samtidig administration anvendes med forsigtighed, og omhyggelig kontrol af serum-lithium anbefales.

Lægemidler der påvirker kalium: den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan dog forventes at blive forstærket af andre stoffer, der er associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (f.eks. andre kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium, og salicylsyrederivater. Baseret på erfaringer med andre præparater, som sløver renin-angiotensin systemet, kan samtidig brug af kalium-besparende diuretika, kaliumtilskud, kalium-holdige salterstatninger eller andre præparater, der kan øge serum-kalium (f.eks. heparin natrium), modsat medføre øgning af serum-kalium.

Lægemidler der påvirkes af serum-kalium forstyrrelser: Periodisk måling af serum-kalium anbefales, når Karvezide administreres sammen med stoffer, der påvirkes af serum-kalium forstyrrelser (f.eks. digitalis glykosider, antiarrytmika).

Yderligere information om irbesartan interaktioner: Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig administration af en 150 mg dosis irbesartan hos raske, mandlige forsøgspersoner. Irbesartans farmakokinetik påvirkes ikke af samtidig administration af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt ved CYP2C9 og i mindre udstrækning ved glucuronidering. Hæmning af glucuronyl transferase pathway resulterer sandsynligvis ikke i klinisk signifikante interaktioner. Der blev observeret in vitro interaktioner mellem irbesartan og warfarin, tolbutamid (CYP2C9 substrater) og nifedipin (CYP2C9 inhibitor). Der blev dog ikke observeret nogen signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner, når irbesartan blev administreret samtidig med warfarin hos raske, mandlige forsøgspersoner. Irbesartans farmakokinetik påvirkes ikke af samtidig administration af nifedipin. Virkningen af CYP2C9 inducere, så som rifampicin, på irbesartans farmakokinetik er ikke evalueret. Baseret på in vitro data, forventes der ikke at optræde interaktion med stoffer, hvis metabolisme afhænger af cytochrom P450 isoenzymerne CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende stoffer give anledning til interaktioner med thiazid diuretika:

Alkohol, barbiturater eller narkotika: Der kan optræde forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetiske stoffer (orale stoffer og insuliner): Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske behandling (se 4.4);

Colestyramin og colestipol resiner: Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af anioniske resiner;

Cortikosteroider, ACTH: Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalis glykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi fremmer indtræden af digitalisinduceret kardiale arytmier (se 4.4);

5

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler: Administration af et non-steroidt anti-inflammatorisk lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiazid diuretika hos nogle patienter;

Aminer, der sænker blodtrykket (f.eks. noradrenalin): Virkningen af aminer, der sænker blodtrykket, kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel relaxanter (f.eks. tubocurarin): Virkningen af nondepolariserende skelet/muskel relaxanter kan blive forstærket af hydrochlorothiazid;

Medikamenter mod urinsyregigt: Det kan være nødvendigt med dosisjustering af medikamenter mod urinsyregigt, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiazid-diuretika kan øge hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calcium salte: Thiazid diuretika kan øge serum-calcium niveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis der skal gives calcium supplement, skal serum-calcium niveauet måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Andre interaktioner: Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid kan blive forstærket af thiazider. Antikolinergiske stoffer (f.eks. atropin, beperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiazid-diuretika ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og mavetømningshastigheden. Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af cytotoksiske stoffer (f.eks. cyklofosfamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppresive effekt.

4.6 Graviditet og amning

Graviditet: Karvezide er kontraindiceret under graviditet.

Selv om der ikke foreligger erfaring med Karvezide til gravide kvinder, er der rapporteret fosterskader eller -død ved in utero eksponering med angiotensin konverterende enzym inhibitorer i gravide kvinder under andet og tredje trimester. Der må ikke anvendes stoffer under graviditet, som virker direkte på renin-angiotensin-aldosteron systemet, således heller ikke Karvezide.

Thiazider passerer placenta-barrieren og findes i navlestrengsblod. De kan forårsage elektrolytforstyrrelser hos fostret og muligvis også andre reaktioner, der er forekommet hos voksne. Tilfælde af neonatal trombocytopeni eller føtal/neonatal gulsot er blevet rapporteret ved maternel thiazidbehandling.

For at undgå risiko for føtal eksposition under 2. og 3. semester af graviditet skal patienten overgå til passende alternativ behandling forud for en planlagt graviditet.

Hvis graviditet opdages i løbet af behandlingen, skal Karvezide seponeres så hurtigt som muligt (se 4.3).

Amning: På grund af de potentielle bivirkninger hos det diende barn, er Karvezide kontraindiceret under amning (se 4.3). Det vides ikke, om irbesartan udskilles i human modermælk. Det udskilles i mælk hos lakterende rotter. Thiazider optræder i human modermælk og kan hæmme laktationen.

4.7 Indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Karvezides påvirkning af evnen til at køre bil eller betjene maskiner er ikke undersøgt, men baseret på dets farmakodynamiske egenskaber, er det usandsynligt, at Karvezide påvirker denne evne. Når man fører motorkøretøjer eller betjener maskiner, skal man være opmærksom på, at der kan optræde lejlighedsvis svimmelhed eller træthed, når man er i behandling for hypertension.

6

4.8 Bivirkninger

Bivirkninger hos patienter der behandles med Karvezide er generelt lette og forbigående.

I placebo-kontrollerede studier med kombination af irbesartan og hydrochlorthiazid var behandlingsophør på baggrund af kliniske eller laboratoriemæssige bivirkninger mindre hyppig for irbesartan/hydrochlorthiazid-behandlede patienter end for placebo-behandlede patienter. Bivirkningsincidensen var ikke relateret til køn, alder, race eller dosis.

De samlede kliniske bivirkninger, sandsynligt eller muligt relaterede, eller af ukendt relation til behandlingen, som forekom hos 1% eller flere af de hypertensive patienter, der blev behandlet med forskellige doser (fra 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochlorthiazid) i flere placebo-kontrollerede studier, beskrives i nedenstående tabel:

% af patienter Bivirkninger

Irbesartan/HCTZ n=898

Placebo n=236

Hovedpine 6,6 10,2 Svimmelhed 5,6 3,8 Træthed 4,9 * 1,7 Kvalme/opkastning 1,8 0,0 Abnorm urinudskillelse 1,4 0,8 * Statistisk signifikant forskel mellem irbesartan/HCTZ og placebo-behandlede grupper.

Andre kliniske bivirkninger, sandsynligt eller muligt relaterede, eller af usikker relation til behandlingen, forekom med en frekvens på 0,5% til < 1% og med en anelse større hyppighed hos irbesartan/hydrochlorthiazid-behandlede patienter end hos placebo-gruppen. Disse bivirkninger omfatter: ødem, seksuel dysfunktion, diarré, svimmelhed (ortostatisk), rødme, libido forandringer, takykardi, hævelse af ekstremiteter. Der var ingen statistisk signifikant forskel på disse bivirkninger mellem de irbesartan/hydrochlorthiazid-behandlede og placebo-behandlede patienter.

I sjældne tilfælde havde patienter, der blev behandlet med irbesartan/hydrochlorthiazid, forandringer i laboratorietest parametre, som vides at være associeret med thiazidbehandling (øgning i serum-urea, kreatinin og kreatinin kinase, fald i serum-kalium og -natrium. Disse forandringer var sjældent klinisk signifikante.

Yderligere information om de enkelte indholdsstoffer: Andre bivirkninger, der tidligere er rapporteret for de enkelte indholdsstoffer, kan være potentielle bivirkninger ved behandling med Karvezide, selv om dette ikke blev observeret i de kliniske studier.

Irbesartan: Bivirkninger (observeret uafhængigt af kombinationspræparatet) forekom med samme hyppighed hos placebo- og irbesartan-behandlede patienter, med undtagelse af hovedpine, muskel/skelet traume og rødme. Hovedpine forekom signifikant hyppigere hos placebo-gruppen. Muskel/skelet traumer af forskellig art og oprindelse forekom med en signifikant større hyppighed hos irbesartan-behandlede; alle rapporter om muskel/skelet traumer ansås af investigatorerne for at være uden relation til irbesartan. Rødme forekom hos 0,6% af irbesartan-patienterne og ikke hos nogen af placebo-patienterne. Forekomsten af rødme blev ikke relateret til dosis, blev ikke ledsaget af andre kliniske bivirkninger, og sammenhængen med irbesartan-behandling er ukendt.

Følgende andre bivirkninger, uanset sammenhæng med behandling, blev rapporteret med en forekomst ≥ 1% i kliniske undersøgelser med irbesartan monoterapi og var ikke signifikant anderledes end ved placebo: luftvejsinfektioner, muskel/skelet smerter/myalgier, hoste, brystsmerter, dyspepsi/halsbrand, abdominalsmerter, udslæt, angst/nervøsitet, urinvejsinfektioner.

Siden markedsførelsen af irbesartan er der rapporteret sjældne tilfælde af overfølsomhedsreaktioner (urticaria, angiødem), som også forekommer for andre angiotensin-II receptor antagonister.

Der forekom ingen klinisk signifikante laboratoriemæssige ændringer i kontrollerede kliniske studier. Selv om der hyppigere forekom signifikant forhøjet plasma-kreatinkinase hos de irbesartan-

7

behandlede patienter (1,7% sammenlignet med 0,7% hos placebo-behandlede patienter), blev ingen af disse øgede værdier klassificeret som alvorlige, ingen af dem medførte behandlingsophør eller blev associeret med identificerbare kliniske muskel/skelet bivirkninger.

Hydrochlorthiazid: Bivirkninger (observeret uafhængigt af kombinationspræparatet) der er rapporteret efter behandling med hydrochlorthiazid alene omfatter: anoreksi, appetitløshed gastrisk irritation, diarré, obstipation, gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot), pankreatitis, sialoadenitis, xanthopsi, leukopeni, neutropeni/agranulocytose, trombocytopeni, aplastisk anæmi, hæmolytisk anæmi, knoglemarvsdepression, fotosensitivitetsreaktioner, feber, udslæt, kutane lupus erythematosuslignende reaktioner, genopblussen af kutant lupus erythematosus, urticaria, nekrotisk angitis (vasculitis, kutan vasculitis), anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermal nekrolyse, respiratonsbesvær (inklusive pneumoni og pulmonalt ødem), hyperglykæmi, glykosuri, hyperurikæmi, elektrolytforstyrrelser (inklusive hyponatriæmi og hypokaliæmi), øget kolesterol og triglycerider, renal dysfunktion, interstitiel nefritis, muskelkramper, svaghed, rastløshed, forbigående synsforstyrrelser, uklarhed, postural hypotension, vertigo, paræstesier, kardiale arytmier, søvnforstyrrelser, depression.

4.9 Overdosering

Der foreligger ingen specifik information om behandling ved overdosering med Karvezide. Patienten skal nøje overvåges, og behandlingen skal være symptomatisk og supporterende. Behandlingen afhænger af tidslængden siden indtagelse og graden af symptomer. Forholdsregler inkluderer provokation af opkastning og/eller ventrikeltømning. Aktivt kul kan være nyttigt ved behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin skal hyppigt overvåges. Hvis der optræder hypotension, skal patienten lægges i rygleje og hurtigt gives salt- og væsketilskud.

De mest sandsynlige symptomer på irbesartan overdosering forventes at være hypotension og takykardi; bradykardi kan ligeledes forekomme.

Overdosering med hydrochlorthiazid resulterer i elektrolyt-depletion (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) samt dehydrering på grund af voldsom diurese. De mest almindelige tegn og symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalis glykosider eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid fjernes ved hæmodialyse.

5 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: angiotensin-II antagonister, kombinationer: ATC kode C09D A.

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptor antagonist, irbesartan, og et thiazid diuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af blodtrykket, end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT1 undergruppe) antagonist. Den forventes at blokere alle virkninger af angiotensin-II, der medieres via AT1 receptor, uanset kilden eller vejen for syntesen af angiotensin-II. Den selektive antagonisme af angiotensin-II (AT1) receptorer resulterer i øget plasma-renin og angiotensin-II niveauer og en sænkning af plasma-aldosteron koncentrationen. Serum-kalium niveauet bliver ikke signifikant påvirket af irbesartan alene ved den anbefalede dosis til patienter, der ikke har risiko for at udvikle elektrolyt forstyrrelser (se 4.4 og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som danner angiotensin-II, og som også nedbryder bradykinin til inaktive metaboliter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering til sin aktivitet.

8

Hydrochlorthiazid er et thiazid diuretikum. Mekanismen for thiazid diuretikas antihypertensive virkning er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption, og øger udskillelse af natrium og klorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af hydrochlorthiazid reducerer plasma-volumen, øger plasma-renin aktiviteten, øger aldosteron-udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium. Samtidig administration af irbesartan virker i retning af at ændre det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika, formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteron systemet. Ved behandling med hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen persisterer i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosis-relateret additiv reduktion af blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlet med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mm Hg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til 13,6/11,5 mm Hg.

En 1 gang daglig dosering med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebo-justeret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 12,9/6,9 mm Hg hos patienter med let til moderat hypertension. Den højeste effekt blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid 1 gang dagligt en vedvarende reduktion af blodtrykket over en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på 15,8/10,0 mm Hg. Forholdet mellem den laveste og den højeste effekt af Karvezide 150/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev ambulant monitoreret. Forholdet mellem den laveste og den højeste effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150/12,5 mg og Karvezide 300/12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrol besøg. Disse 24 timers resultater blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau, og er sammenlignelig med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket som opnås med den 1 gang daglige dosering.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på 11,1/7,2 mm Hg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter den første dosis og er vedblivende i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede follow-up studier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Tilbagevendende hypertension er ikke observeret for hverken irbesartan eller hydrochlorthiazid, men dette er dog ikke specifikt blevet undersøgt for Karvezide.

Effekten af kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Der er ingen forskel på respons på Karvezide, uanset alder eller køn. Hvis irbesartan administreres samtidig med en lav dosis hydrochlorthiazid (f.eks. 12,5 mg dagligt), nærmer den antihypertensive respons hos sorte patienter sig den, man kan observere hos ikke-sorte patienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på nogen af de to stoffers farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver nogen biotransformation for at være aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af Karvezide. Den maksimale plasma-koncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

9

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 90%, med en ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68% protein-bundet i plasma og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosis-relateret farmakokinetik i et dosis-interval på 10-600 mg. En mindre end proportional øgning i oral absorption ved doser > 600 mg blev observeret; mekanismen for dette er ukendt. Total body og renal clearance er henholdsvis 157-176 og 3,0-3,5 ml/min. Den terminale eliminations halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasma-koncentrationer opnås i løbet af 3 dage efter initiering af et 1 gang daglig dosisregime. Der er observeret begrænset akkumulation af irbesartan (< 20%) i plasma ved gentagne 1 gang daglig doseringer. I et studie blev der observeret noget højere plasma-koncentrationer af irbesartan hos kvindelige, hypertensive patienter. Der var dog ingen forskel på halveringstid og akkumulation af irbesartan. Dosisjustering er ikke nødvendig for kvindelige patienter. Irbesartan AUC og Cmax værdier blev også noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale halveringstid blev dog ikke signifikant ændret. Dosisjustering er ikke nødvendig til ældre patienter. Den gennemsnitlige plasma-halveringstid for hydrochlorthiazid angives at være fra 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, tilskrives 80-85% af den cirkulerende plasma radioaktivitet det uændrede irbesartan. Irbesartan metaboliseres i leveren via glucuronid konjugation og oxidation. Den hyppigst forekommende cirkulerende metabolit er irbesartan glucuronid (ca. 6%). In vitro studier indikerer, at irbesartan primært oxideres af cytochrom P450 enzym CYP2C9; isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metaboliter udskilles både via galdeveje og nyrer. Efter både oral og IV administration af 14C irbesartan, genfindes ca. 20% af radioaktiviteten i urinen og den resterende del i fæces. Mindre end 2% af dosis udskilles i urinen som uændret irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uændret inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nyrefunktionsnedsættelse: Hos patienter med nedsat nyrefunktion eller hos hæmodialysepatienter ændres irbesartans farmakokinetiske parametre ikke signifikant. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Hos patienter med kreatinin clearance < 20 ml/min. blev hydrochlorthiazids eliminations halveringstid forlænget til 21 timer.

Leverfunktionsnedsættelse: Hos patienter med let til moderat cirrose, ændres irbesartans farmakokinetiske parametre ikke signifikant. Der er ikke foretaget studier med patienter med alvorlig leverfunktionsnedsættelse.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid: Den potentielle toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid kombinationen efter oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier, der varede op til 6 måneder. Der blev ikke observeret nogen toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber der fik en kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af et af de to stoffer alene og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret nogle signifikante toksikologiske interaktioner): nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af interaktion mellem irbesartan og renin-angiotensin systemet;

• let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

• misfarvning, sår og fokal nekrose af ventrikel slimhinden blev observeret hos rotter i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag, og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

10

• fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvist forebygget, når hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet (blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de reninproducerende celler) og optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse fund synes ikke at have nogen relevans ved anvendelse af terapeutisk doser af irbesartan/hydrochlorthiazid til mennesker.

Der var ikke tegn på teratogen virkning hos rotter, der fik en kombination af irbesartan og hydrochlorthiazid ved doser, som forårsager maternel toksicitet. Virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid kombinationen på fertilitet er ikke blevet evalueret i dyrestudier, da der ikke er noget tegn på en skadelig virkning på fertiliteten hos dyr eller mennesker med hverken irbesartan eller hydrochlorthiazid, når disse gives alene. Derimod påvirkede en anden angiotensin-II antagonist fertilitets parametre i dyrestudier, når den blev givet alene. Disse fund blev også observerede ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet I kombination med hydrochlorthiazid. Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke blevet evalueret i dyrestudier.

Irbesartan: Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller mål-organ toksicitet ved klinisk relevante doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser af irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og ≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion af røde blodlegeme parametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative forandringer i nyrerne (så som interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede plasma-koncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være sekundær til den hypotensive effekt af stoffet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved ≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker anses hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenecitet eller karcinogenecitet.

Dyrestudier med irbesartan viste forbigående toksiske effekter hos rottefostre (forstørret renal pelvis kavitet, hydroureter eller subkutant ødem), som forsvandt efter fødslen. Hos kaniner blev der noteret aborter eller tidlig resorption ved doser, der forårsager signifikant maternel toksicitet, inklusive mortalitet. Der blev ikke påvist nogen teratogen effekt hos rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid: Selv om der blev fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det ikke været muligt, på trods af et stort humant materiale, at påvise en sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antal af neoplasmer.

6. FARMACEUTISKE EGENSKABER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, laktose monohydrat, magnesiumstearat, kolloid kisel hydrat, prægelatineret majsstivelse, rød og gul jernoxid (E172).

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

11

6.4 Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30°C.

Skal opbevares i den originale pakning.

6.5 Emballage (art og indhold)

Karvezide tabletter er emballeret i æsker med henholdsvis 28, 56 eller 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminium blistre.

6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse (hvis hensigtsmæssigt)

Ingen specielle krav.

7. REGISTRERINGSINDEHAVER

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Swakeleys House, Milton Road Ickenham UB10 8 PU - Det Forenede Kongerige

8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

12

1. LÆGEMIDLETS NAVN

Karvezide 300/ 12,5 mg tabletter.

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

For indholdsstoffer, se 6.1

3. LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et præget hjerte på den ene side og nummeret 2776 præget på den anden side.

4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosis-kombination er indiceret til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene.

4.2 Dosering og indgivelsesmåde

Til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt reguleret med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene, kan Karvezide administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig fødeindtagelse. Dosis titrerting af de enkelte komponenter (f.eks. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales. Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer overvejes:

• Karvezide 150/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

• Karvezide 300/12,5 mg kan gives til patienter, der er utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Karvezide 150/12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid en gang dagligt kan ikke anbefales.

Hvis nødvendigt kan Karvezide kombineres med andre antihypertensiva (se 4.5).

Nyrefunktionsnedsættelse: På grund af hydrochlorthiazid komponenten kan Karvezide ikke anbefales til patienter med alvorlig renal dysfunktion (kreatinin clearance < 30 ml/min). Loop diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe. Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin clearance er ≥ 30 ml/min. (se 4.3 og 4.4).

Nedsat intravaskulært volumen: Hypovolæmi og/eller hyponatriæmi skal korrigeres forud for behandling med Karvezide.

Leverfunktionsnedsættelse: Karvezide er ikke indiceret til patienter med alvorlig nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med leverfunktionsnedsættelse.

13

Der kræves ingen dosisjustering af Karvezide til patienter med mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse (se 4.3).

Ældre patienter: Det er ikke nødvendigt at foretage dosisjustering af Karvezide til ældre patienter.

Børn: Der er ikke fastslået sikkerhed og effekt af Karvezide til børn (< 18 år).

4.3 Kontraindikationer

Graviditet og amning (se 4.6).

Hypersensitivitet over for de aktive substanser, nogen af indholdsstofferne (se 6.1) eller over for andre sulfonamid-deriverede substanser (hydrochlorthiazid er et sulfonamid-deriveret substans).

Følgende kontraindikationer er associeret med hydrochlorthiazid:

• alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatinin clearance < 30 ml/min.),

• refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi,

• alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase.

4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi: Karvezide er kun sjældent blevet associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter, der har hypovolæmi og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtagelse i føden, diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres før behandling med Karvezide påbegyndes.

Renal arteriestenose - Renovaskulær hypertension: Der er øget risiko for alvorlig hypotension og nyreinsufficiens, når patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste fungerende nyre behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptor antagonister. Selv om dette ikke er dokumenteret for Karvezide, kan man forvente en tilsvarende effekt.

Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantation: Når Karvezide anvendes til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales der en periodisk monitorering af serum-kalium, serum-kreatinin og serum-urinsyre niveauer. Der foreligger ingen erfaring vedrørende administration af Karvezide hos patienter, der nyligt er blevet nyretransplanteret. Karvezide må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatinin clearance ≤ 30 ml/min) (se 4.3). Thiazid diuretika-associeret azotæmi kan optræde hos patienter med nedsat nyrefunktion. Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion med kreatinin clearance ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med forsigtighed til patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance ≥ 30 ml/min men < 60 ml/min).

Nedsat leverfunktion: Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde hepatisk koma. Der foreligger ingen klinisk erfaring med Karvezide hos patienter med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati: Det er indiceret, som ved behandling med andre vasodilatorer, at der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensin systemet. Anvendelse af Karvezide kan derfor ikke anbefales.

14

Metabolisk og endokrin virkning: Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos diabetespatienter kan dosisjustering af insulin eller orale hypoglykæmiske lægemidler være nødvendig. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Forhøjelse af kolesterol- og triglycerid-niveauer er blevet associeret med thiazid diuretikum terapi, dog er der kun rapporteret minimal eller ingen påvirkning ved den 12,5 mg dosis, der er indeholdt i Karvezide.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet hos visse patienter, der er i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser: Der skal foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter med intervaller, som for enhver patient, der er i diuretikabehandling.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi, hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper, muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser så som kvalme og opkastning.

Selv om hypokaliæmi kan udvikles ved anvendelse af thiazid diuretika, kan samtidig behandling med irbesartan reducere diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose, patienter med hyppig vandladning, patienter der oralt indtager utilstrækkelig mængde af elektrolytter og hos patienter, der får samtidig behandling med cortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan hyperkaliæmi opstå på grund af antagonisme mellem angiotensin-II (AT1) receptorerne og irbesartan komponenten af Karvezide. Skønt der ikke er blevet påvist klinisk signifikant hyperkaliæmi med Karvezide udgør nyreinsufficiens, og/eller hjertesygdom, og diabetes mellitus risikofaktorer for udvikling af hyperkaliæmi. Kalium-besparende diuretika, kalium tilskud eller kaliumholdige salt-substitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med Karvezide (se 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi. Klorid mangel er generelt let og kræver normalt ikke nogen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calcium udskillelsen og forårsage en intermitterende og let forhøjelse af serum-calcium uden kendte forstyrrelser af calcium metabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før der undersøges for parathyreoid funktion.

Der er blevet påvist øget urinudskillelse af magnesium ved behandling med thiazider, hvilket kan medføre hypomagnesiæmi.

Anti-doping test: Indholdet af hydrochlorthiazid kan medføre et positivt fund ved en anti-doping test.

Generelt: Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-angiotensin-aldosteron systemets aktivitet (f.eks. patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptor antagonister, der påvirker dette system, blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Selv om muligheden for lignende effekt ikke kan udelukkes for angiotensin-II receptor antagonister, foreligger der ikke dokumentation for en sådan effekt af Karvezide. Ved behandling med et antihypertensivt stof, kan voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Hypersensitivitetsreaktioner over for hydrochlorthiazid kan optræde hos patienter med eller uden allergisk eller bronkial astma anamnese, men sandsynligheden er større hos disse patienter.

Exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus er blevet rapporteret ved anvendelse af thiazid diuretika.

15

4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer: Karvezides antihypertensive virkning kan øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i doser op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er blevet administreret samtidig med andre antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere uden problemer. Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for hypotension, når der iværksættes behandling med irbesartan med eller uden thiazid diuretika, med mindre hypovolæmien korrigeres forud for behandlingen (se 4.4).

Lithium: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithium koncentrationer og toksicitet ved samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Derudover reducerer thiazider renal clearance af lithium, således at risikoen for lithium toksicitet kan øges ved behandling med Karvezide. Lithium og Karvezide skal ved samtidig administration anvendes med forsigtighed, og omhyggelig kontrol af serum-lithium anbefales.

Lægemidler der påvirker kalium: den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan dog forventes at blive forstærket af andre stoffer, der er associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (f.eks. andre kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium, og salicylsyrederivater. Baseret på erfaringer med andre præparater, som sløver renin-angiotensin systemet, kan samtidig brug af kalium-besparende diuretika, kaliumtilskud, kalium-holdige salterstatninger eller andre præparater, der kan øge serum-kalium (f.eks. heparin natrium), modsat medføre øgning af serum-kalium.

Lægemidler der påvirkes af serum-kalium forstyrrelser: Periodisk måling af serum-kalium anbefales, når Karvezide administreres sammen med stoffer, der påvirkes af serum-kalium forstyrrelser (f.eks. digitalis glykosider, antiarrytmika).

Yderligere information om irbesartan interaktioner: Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig administration af en 150 mg dosis irbesartan hos raske, mandlige forsøgspersoner. Irbesartans farmakokinetik påvirkes ikke af samtidig administration af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt ved CYP2C9 og i mindre udstrækning ved glucuronidering. Hæmning af glucuronyl transferase pathway resulterer sandsynligvis ikke i klinisk signifikante interaktioner. Der blev observeret in vitro interaktioner mellem irbesartan og warfarin, tolbutamid (CYP2C9 substrater) og nifedipin (CYP2C9 inhibitor). Der blev dog ikke observeret nogen signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner, når irbesartan blev administreret samtidig med warfarin hos raske, mandlige forsøgspersoner. Irbesartans farmakokinetik påvirkes ikke af samtidig administration af nifedipin. Virkningen af CYP2C9 inducere, så som rifampicin, på irbesartans farmakokinetik er ikke evalueret. Baseret på in vitro data, forventes der ikke at optræde interaktion med stoffer, hvis metabolisme afhænger af cytochrom P450 isoenzymerne CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner: Ved samtidig administration kan følgende stoffer give anledning til interaktioner med thiazid diuretika:

Alkohol, barbiturater eller narkotika: Der kan optræde forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetiske stoffer (orale stoffer og insuliner): Det kan være nødvendigt at dosisjustere den antidiabetiske behandling (se 4.4);

Colestyramin og colestipol resiner: Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af anioniske resiner;

Cortikosteroider, ACTH: Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalis glykosider: Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi fremmer indtræden af digitalisinduceret kardiale arytmier (se 4.4);

16

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler: Administration af et non-steroidt anti-inflammatorisk lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiazid diuretika hos nogle patienter;

Aminer, der sænker blodtrykket (f.eks. noradrenalin): Virkningen af aminer, der sænker blodtrykket, kan nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel relaxanter (f.eks. tubocurarin): Virkningen af nondepolariserende skelet/muskel relaxanter kan blive forstærket af hydrochlorothiazid;

Medikamenter mod urinsyregigt: Det kan være nødvendigt med dosisjustering af medikamenter mod urinsyregigt, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt at øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiazid-diuretika kan øge hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calcium salte: Thiazid diuretika kan øge serum-calcium niveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis der skal gives calcium supplement, skal serum-calcium niveauet måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Andre interaktioner: Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid kan blive forstærket af thiazider. Antikolinergiske stoffer (f.eks. atropin, beperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiazid-diuretika ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og mavetømningshastigheden. Thiazider kan øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af cytotoksiske stoffer (f.eks. cyklofosfamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppresive effekt.

4.6 Graviditet og amning

Graviditet: Karvezide er kontraindiceret under graviditet.

Selv om der ikke foreligger erfaring med Karvezide til gravide kvinder, er der rapporteret fosterskader eller -død ved in utero eksponering med angiotensin konverterende enzym inhibitorer i gravide kvinder under andet og tredje trimester. Der må ikke anvendes stoffer under graviditet, som virker direkte på renin-angiotensin-aldosteron systemet, således heller ikke Karvezide.

Thiazider passerer placenta-barrieren og findes i navlestrengsblod. De kan forårsage elektrolytforstyrrelser hos fostret og muligvis også andre reaktioner, der er forekommet hos voksne. Tilfælde af neonatal trombocytopeni eller føtal/neonatal gulsot er blevet rapporteret ved maternel thiazidbehandling.

For at undgå risiko for føtal eksposition under 2. og 3. semester af graviditet skal patienten overgå til passende alternativ behandling forud for en planlagt graviditet.

Hvis graviditet opdages i løbet af behandlingen, skal Karvezide seponeres så hurtigt som muligt (se 4.3).

Amning: På grund af de potentielle bivirkninger hos det diende barn, er Karvezide kontraindiceret under amning (se 4.3). Det vides ikke, om irbesartan udskilles i human modermælk. Det udskilles i mælk hos lakterende rotter. Thiazider optræder i human modermælk og kan hæmme laktationen.

4.7 Indvirkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Karvezides påvirkning af evnen til at køre bil eller betjene maskiner er ikke undersøgt, men baseret på dets farmakodynamiske egenskaber, er det usandsynligt, at Karvezide påvirker denne evne. Når man fører motorkøretøjer eller betjener maskiner, skal man være opmærksom på, at der kan optræde lejlighedsvis svimmelhed eller træthed, når man er i behandling for hypertension.

17

4.8 Bivirkninger

Bivirkninger hos patienter der behandles med Karvezide er generelt lette og forbigående.

I placebo-kontrollerede studier med kombination af irbesartan og hydrochlorthiazid var behandlingsophør på baggrund af kliniske eller laboratoriemæssige bivirkninger mindre hyppig for irbesartan/hydrochlorthiazid-behandlede patienter end for placebo-behandlede patienter. Bivirkningsincidensen var ikke relateret til køn, alder, race eller dosis.

De samlede kliniske bivirkninger, sandsynligt eller muligt relaterede, eller af ukendt relation til behandlingen, som forekom hos 1% eller flere af de hypertensive patienter, der blev behandlet med forskellige doser (fra 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochlorthiazid) i flere placebo-kontrollerede studier, beskrives i nedenstående tabel:

% af patienter Bivirkninger

Irbesartan/HCTZ n=898

Placebo n=236

Hovedpine 6,6 10,2 Svimmelhed 5,6 3,8 Træthed 4,9 * 1,7 Kvalme/opkastning 1,8 0,0 Abnorm urinudskillelse 1,4 0,8 * Statistisk signifikant forskel mellem irbesartan/HCTZ og placebo-behandlede grupper.

Andre kliniske bivirkninger, sandsynligt eller muligt relaterede, eller af usikker relation til behandlingen, forekom med en frekvens på 0,5% til < 1% og med en anelse større hyppighed hos irbesartan/hydrochlorthiazid-behandlede patienter end hos placebo-gruppen. Disse bivirkninger omfatter: ødem, seksuel dysfunktion, diarré, svimmelhed (ortostatisk), rødme, libido forandringer, takykardi, hævelse af ekstremiteter. Der var ingen statistisk signifikant forskel på disse bivirkninger mellem de irbesartan/hydrochlorthiazid-behandlede og placebo-behandlede patienter.

I sjældne tilfælde havde patienter, der blev behandlet med irbesartan/hydrochlorthiazid, forandringer i laboratorietest parametre, som vides at være associeret med thiazidbehandling (øgning i serum-urea, kreatinin og kreatinin kinase, fald i serum-kalium og -natrium. Disse forandringer var sjældent klinisk signifikante.

Yderligere information om de enkelte indholdsstoffer: Andre bivirkninger, der tidligere er rapporteret for de enkelte indholdsstoffer, kan være potentielle bivirkninger ved behandling med Karvezide, selv om dette ikke blev observeret i de kliniske studier.

Irbesartan: Bivirkninger (observeret uafhængigt af kombinationspræparatet) forekom med samme hyppighed hos placebo- og irbesartan-behandlede patienter, med undtagelse af hovedpine, muskel/skelet traume og rødme. Hovedpine forekom signifikant hyppigere hos placebo-gruppen. Muskel/skelet traumer af forskellig art og oprindelse forekom med en signifikant større hyppighed hos irbesartan-behandlede; alle rapporter om muskel/skelet traumer ansås af investigatorerne for at være uden relation til irbesartan. Rødme forekom hos 0,6% af irbesartan-patienterne og ikke hos nogen af placebo-patienterne. Forekomsten af rødme blev ikke relateret til dosis, blev ikke ledsaget af andre kliniske bivirkninger, og sammenhængen med irbesartan-behandling er ukendt.

Følgende andre bivirkninger, uanset sammenhæng med behandling, blev rapporteret med en forekomst ≥ 1% i kliniske undersøgelser med irbesartan monoterapi og var ikke signifikant anderledes end ved placebo: luftvejsinfektioner, muskel/skelet smerter/myalgier, hoste, brystsmerter, dyspepsi/halsbrand, abdominalsmerter, udslæt, angst/nervøsitet, urinvejsinfektioner.

Siden markedsførelsen af irbesartan er der rapporteret sjældne tilfælde af overfølsomhedsreaktioner (urticaria, angiødem), som også forekommer for andre angiotensin-II receptor antagonister.

Der forekom ingen klinisk signifikante laboratoriemæssige ændringer i kontrollerede kliniske studier. Selv om der hyppigere forekom signifikant forhøjet plasma-kreatinkinase hos de irbesartan-

18

behandlede patienter (1,7% sammenlignet med 0,7% hos placebo-behandlede patienter), blev ingen af disse øgede værdier klassificeret som alvorlige, ingen af dem medførte behandlingsophør eller blev associeret med identificerbare kliniske muskel/skelet bivirkninger.

Hydrochlorthiazid: Bivirkninger (observeret uafhængigt af kombinationspræparatet) der er rapporteret efter behandling med hydrochlorthiazid alene omfatter: anoreksi, appetitløshed gastrisk irritation, diarré, obstipation, gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot), pankreatitis, sialoadenitis, xanthopsi, leukopeni, neutropeni/agranulocytose, trombocytopeni, aplastisk anæmi, hæmolytisk anæmi, knoglemarvsdepression, fotosensitivitetsreaktioner, feber, udslæt, kutane lupus erythematosuslignende reaktioner, genopblussen af kutant lupus erythematosus, urticaria, nekrotisk angitis (vasculitis, kutan vasculitis), anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermal nekrolyse, respiratonsbesvær (inklusive pneumoni og pulmonalt ødem), hyperglykæmi, glykosuri, hyperurikæmi, elektrolytforstyrrelser (inklusive hyponatriæmi og hypokaliæmi), øget kolesterol og triglycerider, renal dysfunktion, interstitiel nefritis, muskelkramper, svaghed, rastløshed, forbigående synsforstyrrelser, uklarhed, postural hypotension, vertigo, paræstesier, kardiale arytmier, søvnforstyrrelser, depression.

4.9 Overdosering

Der foreligger ingen specifik information om behandling ved overdosering med Karvezide. Patienten skal nøje overvåges, og behandlingen skal være symptomatisk og supporterende. Behandlingen afhænger af tidslængden siden indtagelse og graden af symptomer. Forholdsregler inkluderer provokation af opkastning og/eller ventrikeltømning. Aktivt kul kan være nyttigt ved behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin skal hyppigt overvåges. Hvis der optræder hypotension, skal patienten lægges i rygleje og hurtigt gives salt- og væsketilskud.

De mest sandsynlige symptomer på irbesartan overdosering forventes at være hypotension og takykardi; bradykardi kan ligeledes forekomme.

Overdosering med hydrochlorthiazid resulterer i elektrolyt-depletion (hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) samt dehydrering på grund af voldsom diurese. De mest almindelige tegn og symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalis glykosider eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid fjernes ved hæmodialyse.

5 FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1 Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: angiotensin-II antagonister, kombinationer: ATC kode C09D A.

Karvezide er en kombination af en angiotensin-II receptor antagonist, irbesartan, og et thiazid diuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en større reduktion af blodtrykket, end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT1 undergruppe) antagonist. Den forventes at blokere alle virkninger af angiotensin-II, der medieres via AT1 receptor, uanset kilden eller vejen for syntesen af angiotensin-II. Den selektive antagonisme af angiotensin-II (AT1) receptorer resulterer i øget plasma-renin og angiotensin-II niveauer og en sænkning af plasma-aldosteron koncentrationen. Serum-kalium niveauet bliver ikke signifikant påvirket af irbesartan alene ved den anbefalede dosis til patienter, der ikke har risiko for at udvikle elektrolyt forstyrrelser (se 4.4 og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som danner angiotensin-II, og som også nedbryder bradykinin til inaktive metaboliter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering til sin aktivitet.

19

Hydrochlorthiazid er et thiazid diuretikum. Mekanismen for thiazid diuretikas antihypertensive virkning er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption, og øger udskillelse af natrium og klorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af hydrochlorthiazid reducerer plasma-volumen, øger plasma-renin aktiviteten, øger aldosteron-udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium. Samtidig administration af irbesartan virker i retning af at ændre det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika, formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteron systemet. Ved behandling med hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen persisterer i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosis-relateret additiv reduktion af blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlet med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mm Hg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til 13,6/11,5 mm Hg.

En 1 gang daglig dosering med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebo-justeret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer efter dosis) på 12,9/6,9 mm Hg hos patienter med let til moderat hypertension. Den højeste effekt blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid 1 gang dagligt en vedvarende reduktion af blodtrykket over en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på 15,8/10,0 mm Hg. Forholdet mellem den laveste og den højeste effekt af Karvezide 150/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev ambulant monitoreret. Forholdet mellem den laveste og den højeste effekt var henholdsvis 68% og 76% for Karvezide 150/12,5 mg og Karvezide 300/12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrol besøg. Disse 24 timers resultater blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau, og er sammenlignelig med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket som opnås med den 1 gang daglige dosering.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på 11,1/7,2 mm Hg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter den første dosis og er vedblivende i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede follow-up studier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Tilbagevendende hypertension er ikke observeret for hverken irbesartan eller hydrochlorthiazid, men dette er dog ikke specifikt blevet undersøgt for Karvezide.

Effekten af kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Der er ingen forskel på respons på Karvezide, uanset alder eller køn. Hvis irbesartan administreres samtidig med en lav dosis hydrochlorthiazid (f.eks. 12,5 mg dagligt), nærmer den antihypertensive respons hos sorte patienter sig den, man kan observere hos ikke-sorte patienter.

5.2 Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på nogen af de to stoffers farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver nogen biotransformation for at være aktive. Ved oral administration af Karvezide er den absolutte orale biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker ikke biotilgængeligheden af Karvezide. Den maksimale plasma-koncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og 1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

20

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 90%, med en ubetydelig binding til cellulære blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68% protein-bundet i plasma og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosis-relateret farmakokinetik i et dosis-interval på 10-600 mg. En mindre end proportional øgning i oral absorption ved doser > 600 mg blev observeret; mekanismen for dette er ukendt. Total body og renal clearance er henholdsvis 157-176 og 3,0-3,5 ml/min. Den terminale eliminations halveringstid for irbesartan er 11-15 timer. Steady-state plasma-koncentrationer opnås i løbet af 3 dage efter initiering af et 1 gang daglig dosisregime. Der er observeret begrænset akkumulation af irbesartan (< 20%) i plasma ved gentagne 1 gang daglig doseringer. I et studie blev der observeret noget højere plasma-koncentrationer af irbesartan hos kvindelige, hypertensive patienter. Der var dog ingen forskel på halveringstid og akkumulation af irbesartan. Dosisjustering er ikke nødvendig for kvindelige patienter. Irbesartan AUC og Cmax værdier blev også noget højere hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale halveringstid blev dog ikke signifikant ændret. Dosisjustering er ikke nødvendig til ældre patienter. Den gennemsnitlige plasma-halveringstid for hydrochlorthiazid angives at være fra 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af 14C irbesartan, tilskrives 80-85% af den cirkulerende plasma radioaktivitet det uændrede irbesartan. Irbesartan metaboliseres i leveren via glucuronid konjugation og oxidation. Den hyppigst forekommende cirkulerende metabolit er irbesartan glucuronid (ca. 6%). In vitro studier indikerer, at irbesartan primært oxideres af cytochrom P450 enzym CYP2C9; isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metaboliter udskilles både via galdeveje og nyrer. Efter både oral og IV administration af 14C irbesartan, genfindes ca. 20% af radioaktiviteten i urinen og den resterende del i fæces. Mindre end 2% af dosis udskilles i urinen som uændret irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke men udskilles hurtigt via nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uændret inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid passerer placentabarrieren men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nyrefunktionsnedsættelse: Hos patienter med nedsat nyrefunktion eller hos hæmodialysepatienter ændres irbesartans farmakokinetiske parametre ikke signifikant. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Hos patienter med kreatinin clearance < 20 ml/min. blev hydrochlorthiazids eliminations halveringstid forlænget til 21 timer.

Leverfunktionsnedsættelse: Hos patienter med let til moderat cirrose, ændres irbesartans farmakokinetiske parametre ikke signifikant. Der er ikke foretaget studier med patienter med alvorlig leverfunktionsnedsættelse.

5.3 Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid: Den potentielle toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid kombinationen efter oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier, der varede op til 6 måneder. Der blev ikke observeret nogen toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber der fik en kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af et af de to stoffer alene og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret nogle signifikante toksikologiske interaktioner): nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af interaktion mellem irbesartan og renin-angiotensin systemet;

• let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

• misfarvning, sår og fokal nekrose af ventrikel slimhinden blev observeret hos rotter i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag, og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

21

• fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvist forebygget, når hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet (blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de reninproducerende celler) og optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse fund synes ikke at have nogen relevans ved anvendelse af terapeutisk doser af irbesartan/hydrochlorthiazid til mennesker.

Der var ikke tegn på teratogen virkning hos rotter, der fik en kombination af irbesartan og hydrochlorthiazid ved doser, som forårsager maternel toksicitet. Virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid kombinationen på fertilitet er ikke blevet evalueret i dyrestudier, da der ikke er noget tegn på en skadelig virkning på fertiliteten hos dyr eller mennesker med hverken irbesartan eller hydrochlorthiazid, når disse gives alene. Derimod påvirkede en anden angiotensin-II antagonist fertilitets parametre i dyrestudier, når den blev givet alene. Disse fund blev også observerede ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet I kombination med hydrochlorthiazid. Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke blevet evalueret i dyrestudier.

Irbesartan: Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller mål-organ toksicitet ved klinisk relevante doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser af irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og ≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion af røde blodlegeme parametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative forandringer i nyrerne (så som interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede plasma-koncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være sekundær til den hypotensive effekt af stoffet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved ≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker anses hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenecitet eller karcinogenecitet.

Dyrestudier med irbesartan viste forbigående toksiske effekter hos rottefostre (forstørret renal pelvis kavitet, hydroureter eller subkutant ødem), som forsvandt efter fødslen. Hos kaniner blev der noteret aborter eller tidlig resorption ved doser, der forårsager signifikant maternel toksicitet, inklusive mortalitet. Der blev ikke påvist nogen teratogen effekt hos rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid: Selv om der blev fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller karcinogen effekt, har det ikke været muligt, på trods af et stort humant materiale, at påvise en sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antal af neoplasmer.

6. FARMACEUTISKE EGENSKABER

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, laktose monohydrat, magnesiumstearat, kolloid kisel hydrat, prægelatineret majsstivelse, rød og gul jernoxid (E172).

6.2 Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3 Opbevaringstid

2 år.

22

6.4 Særlige opbevaringsforhold



6.5 Emballage (art og indhold)

Karvezide tabletter er emballeret i æsker med henholdsvis 28, 56 eller 98 tabletter i PVC/PVDC/aluminium blistre.

6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse (hvis hensigtsmæssigt)

Ingen specielle krav.

7. REGISTRERINGSINDEHAVER


8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER

9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

23

BILAG II INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE

SAMT BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG

24

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE Fremstiller ansvarlig for batchfrigivelse Sanofi Winthrop Industrie, 1, rue de la Vierge, F-33440 Ambarès, Frankrig Virksomhedsgodkendelse udstedt den 15. oktober 1997 af Agence du Médicament (143-147, boulevard Anatole France, F-93200 Saint Denis). B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres efter recept.

25

BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

26

A. ETIKETTERING

27

Tekst på ydre emballage

Karvezide 150/12,5 mg tabletter

irbesartan/hydrochlorthiazid

28 tabletter

Til oral anvendelse.

Hver tablet indeholder: irbesartan 150 mg, hydrochlorthiazid 12,5 mg, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellose-natrium, laktose monohydrat, magnesium stearat, kolloid kisel hydrat, prægelatineret majsstivelse, E172.

Registreringsindehaver: BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Swakeleys House, Milton Road Ickenham UB10 8 PU - Det Forenede Kongerige

EU/0/00/000/000

Batch nummer: Udløbsdato: {måned/år}

Læs venligst vedlagte patientinformation før brug.

Opbevares utilgængeligt for børn.

Receptpligtig medicin.



Tekst på blisterkort



Batch nummer:

Udløbsdato: {måned/år}

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

ma ti on to fr lø sø

28




56 tabletter




EU/0/00/000/000










Batch nummer:




29




98 tabletter




EU/0/00/000/000










Batch nummer:




30




28 tabletter




EU/0/00/000/000










Batch nummer:




31




56 tabletter




EU/0/00/000/000










Batch nummer:




32




98 tabletter




EU/0/00/000/000










Batch nummer:




33

B. INDLÆGSSEDDEL

34


Irbesartan/hydrochlorthiazid

LÆS VENLIGST DENNE INDLÆGSSEDDEL OMHYGGELIGT, FØR DE BEGYNDER AT TAGE DERES TABLETTER

Deres læge har ordineret denne medicin til Dem. Giv ikke medicinen videre til andre. Denne indlægsseddel indeholder et resumé af informationen vedrørende medicinen. Hvis De har spørgsmål eller gerne vil have yderligere information, kan De rette henvendelse til Deres læge eller til apoteket. Opbevar indlægssedlen så længe De tager Karvezide tabletter, da De måske kan få brug for at læse den igen.

INDHOLDSSTOFFER

De aktive indholdsstoffer i Karvezide tabletter er irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver Karvezide 15012,5 mg tablet indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Tabletterne indeholder følgende ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellose-natrium, laktose monohydrat, magnesium stearat, kolloid silica hydrat, prægelatineret majsstivelse, rød og gul jernoxid (E172).

Karvezide tabletter leveres i blisterpakninger med henholdsvis 28, 56 eller 98 stykker.

MEDICINTYPE

Karvezide indeholder en kombination af to aktive lægemidler, nemlig irbesartan og hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe, der er kendt som angiotensin-II receptor antagonister. Angiotensin-II er et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække sig sammen. Dette resulterer i et øget blodtryk. Irbesartan forhindrer bindingen af angiotensin-II til disse receptorer, hvilket medfører, at blodårerne afslappes, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe (ved navn thiazid diuretika), som forårsager øget urinudskillelse og således medfører, at blodtrykket sænkes.

Når de to aktive stoffer i Karvezide gives samtidigt, har de en større blodtryksnedsættende virkning, end hvis de blev givet enkeltvis.

REGISTRERINGSINDEHAVER


FREMSTILLER

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1 rue de la Vierge F-33440 Ambarès - Frankrig

HVORNÅR SKAL Karvezide ANVENDES?

Karvezide anvendes ved behandling af forhøjet blodtryk (hypertension), når en kombination af to aktive substanser skønnes nødvendig. Dette er som regel tilfældet, når behandling med et aktivt stof alene ikke har medført tilstrækkelig kontrol af Deres blodtryk.

Deres læge har målt Deres blodtryk og fundet, at det var højere end normalt for Deres alder. Forhøjet blodtryk kan beskadige blodårerne i flere organer, som f.eks. hjertet, nyrerne, hjernen og øjnene, hvis det ikke bliver behandlet. I nogle tilfælde kan dette medføre hjerteanfald, nedsat hjerte- eller

35

nyrefunktion, slagtilfælde eller blindhed. Der er sædvanligvis ingen symptomer på forhøjet blodtryk, før skaden indtræffer. Derfor er det nødvendigt at måle blodtrykket for at vurdere, om det ligger inden for normalområdet.

Forhøjet blodtryk kan behandles og kontrolleres med medicin som Karvezide. Deres læge kan også anbefale Dem, at De ændrer Deres livsstil for at hjælpe til sænkning af Deres forhøjede blodtryk (ved at tabe i vægt, undgå at ryge, nedsætte alkoholforbrug og formindske saltindholdet i kosten). Deres læge kan også have opfordret til regelmæssig, rolig (ikke anstrengende) motion som spadsereture og svømning..

VIGTIG INFORMATION FØR MAN ANVENDER Karvezide:

Hvornår må Karvezide ikke anvendes?

De skal ikke anvende Karvezide, hvis:

• De er eller tror, De er gravid,

• De påtænker at blive gravid,

• De ammer,

• De har alvorlige lever- eller nyreproblemer (rådfør Dem med Deres læge, hvis De er i tvivl),

• De har problemer med Deres urinproduktion,

• De lider af en tilstand, der medfører konstant forhøjet calcium eller lavt kalium in Deres blod, eller

• De er allergisk over for nogen af indholdsstofferne (se “Indholdsstoffer”) eller over for sulfapræparater.

Hvis nogen af ovenstående punkter passer på Dem, skal De informere Deres læge eller apoteker først og spørge om deres råd.

Andre passende forholdsregler før anvendelse

Ved visse tilstande, tidligere eller nuværende, skal der tages særlig hensyn før og under behandling med Karvezide. De skal derfor, inden De tager denne medicin, oplyse Deres læge om De lider af:

• hyppig opkastning eller diarré,

• nyreproblemer, herunder nyretransplantation,

• hjerteproblemer,

• leverproblemer,

• sukkersyge eller

• erytematøs lupus (også kendt som lupus eller systemisk lupus erythematosus).

De skal også fortælle Deres læge, om De er på en saltfattig diæt.

Symptomer som abnorm tørst, mundtørhed, generel svaghed, sløvhed, muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning eller en abnorm hurtig hjertebanken kan være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Karvezide, og De skal kontakte Deres læge angående dette.

36

Hvis De skal opereres eller bedøves, skal De oplyse lægen om, at De er i behandling med Karvezide tabletter.

Indholdet af hydrochlorthiazid i denne medicin kan give et positivt analysesvar i tilfælde af en anti-doping test.

KAN MAN Karvezide TAGE SAMTIDIG MED ANDEN MEDICIN?

De skal oplyse Deres læge om enhver form for medicin, som De tager. Dette gælder også håndkøbsmedicin.

Vanddrivende stoffer, som hydrochlorthiazider findes i Karvezide, kan indvirke på anden medicin. Medicin, der indeholder lithium, må ikke tages samtidigt med Karvezide uden omhyggelig vejledning fra Deres læge. Det vil være hensigtsmæssigt med kontrolmålinger (f.eks. blodprøver), hvis De tager kalium-tilskud, kalium-holdige salterstatninger eller anden kalium-besparende medicin, andre diuretika (vanddrivende medicin), visse afføringsmidler, medicin til behandling af urinsyregigt, terapeutisk vitamin D tilskud, medicin til kontrol af hjerterytmen eller medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin). Det er også vigtigt for Deres læge at vide, om de tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket, steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin eller gigtmedicin.

KAN Karvezide ANVENDES UNDER GRAVIDITET ELLER AMNING?

Karvezide må ikke anvendes under graviditet, eller hvis De ammer (se “Hvornår må Karvezide ikke anvendes”).

KAN MAN KØRE BIL ELLER BETJENE MASKINER, NÅR MAN TAGER Karvezide?

Det er usandsynligt, at Karvezide påvirker Deres evne til at køre bil eller betjene maskiner. Der kan dog forekomme lejlighedsvis svimmelhed eller træthed under behandling af forhøjet blodtryk. Hvis De oplever dette, skal De konsultere Deres læge, før De udfører sådanne aktiviteter.

HVORDAN SKAL DE TAGE Karvezide?

Tabletterne skal tages regelmæssigt efter lægens anvisning.

Deres læge vil sædvanligvis sætte Dem i behandling med Karvezide, hvis Deres tidligere behandling for forhøjet blodtryk ikke havde den nødvendige blodtryksnedsættende virkning. Deres læge vil instruere Dem om skiftet fra den tidligere behandling til behandling med Karvezide.

Den sædvanlige dosering af Karvezide er en tablet dagligt. Den maksimale blodtryksnedsættende virkning opnås 6-8 uger efter påbegyndelse af behandlingen. Hvis Deres blodtryk ikke bliver tilstrækkeligt reduceret af Karvezide, kan Deres læge ordinere tilskud af anden medicin.

Karvezide kan tages sammen med eller uden føde. Tabletterne skal synkes med vand. De bør bestræbe Dem på at tage Deres daglige dosis på samme tid hver dag. Det er vigtigt, at De fortsætter med at tage Karvezide, indtil Deres læge giver Dem besked om andet.

Karvezide må ikke gives til børn (under 18 år).

OVERDOSIS

Kontakt omgående Deres læge, hvis De ved en fejltagelse er kommet til at tage for mange tabletter, eller hvis et barn har slugt nogle.

HVIS DE GLEMMER EN DOSIS

Hvis De ved en fejltagelse glemmer en daglig dosis, skal De blot tage den næste dosis, som De plejer. De skal ikke tage en dobbelt dosis for at indhente den glemte.

37

ER DER BIVIRKNINGER VED AT TAGE Karvezide?

Al medicin kan forårsage bivirkninger.

Der forekommer sjældent bivirkninger med Karvezide, og i så fald er de af forbigående karakter. De er sædvanligvis milde og kræver normalt ikke, at behandlingen må afbrydes.

I kliniske undersøgelser af patienter, der blev behandlet med Karvezide eller placebo (sukkertabletter), blev der oftest rapporteret følgende symptomer eller fornemmelser: hovedpine, svimmelhed, træthed, kvalme/opkastning eller unormal urinudskillelse. Af disse bivirkninger var det kun træthed, som blev hyppigere rapporteret af patienter der blev behandlet med Karvezide sammenlignet med patienter, der blev behandlet med placebo.

Som det gør sig gældende for al behandling med kombination af 2 aktive substanser, kan bivirkninger, der er forårsaget af hver enkelt af komponenterne, ikke udelukkes. I kliniske undersøgelser med irbesartan alene blev der kun rapporteret mindre skader, som mest sandsynligt skyldtes fysisk aktivitet (f.eks. muskel- eller seneforstrækninger), og i sjældne tilfælde rødmen, som forekom hyppigere hos patienter, der tog irbesartan sammenlignet med patienter, der tog placebo (sukkertabletter). Det var uvist, om disse bivirkninger var forårsaget af medicinen. Symptomer eller fornemmelser der oftest blev rapporteret af patienter, der tog irbesartan eller placebo omfattede: luftvejsinfektioner (som forkølelse og influenza), ømhed og smerter (som hovedpine og muskelømhed) samt svimmelhed. Ingen af disse blev rapporteret hyppigere af patienter, der tog irbesartan sammenlignet med patienter, der tog placebo.

Patienter, der tager lignende præparater, har kun sjældent udviklet lokaliseret opsvulmen af ansigt, læber og/eller tunge. Dette kan også lejlighedsvist forekomme med irbesartan. Hvis De mener, at De er ved at udvikle en sådan reaktion eller bliver kortåndet, skal de ophøre med at tage Karvezide og omgående søge lægehjælp.

Det andet aktive stof i Karvezide (hydrochlorthiazid) er sjældent blevet forbundet med andre mere alvorlige bivirkninger, der hovedsageligt påvirker blodet, huden eller nyrerne. Selvom dette ikke er observeret med Karvezide, kan man ikke udelukke, at der kan opstå sådanne bivirkninger.

Hvis De bemærker abnorme symptomer eller fornemmelser, mens De tager Karvezide, skal De informere Deres læge eller apotek og bede om deres råd.

HVORDAN SKAL DE OPBEVARE DERES Karvezide TABLETTER?

Al medicin skal opbevares utilgængeligt for børn.



Udløbsdatoen er angivet på æsken og på blisterpakningerne. Anvende ikke tabletterne efter denne dato. Fjern ikke tabletterne fra blisterpakningen, før De er parat til at tage medicinen.

DATO FOR SENESTE REVISION AF DENNE FOLDER

ANDEN INFORMATION

Hvis De ønsker yderligere information om Deres sygdom eller behandling, kan De spørge Deres læge eller på apoteket.

Hvis De ønsker yderligere information om dette produkt, er De velkommen til at kontakte den lokale repræsentant hos registreringsindehaveren:

38

Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SA/NV chée de la Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185 B-1170 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tel. : +32 2 352 74 60

Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SA/NV chée de la Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185 B-1170 Bruxelles/Brussel/Brüssel Belgium Tel. : +32 2 352 74 60

Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Jaegersborgvej 64-66 DK-2800 Lyngby Tel. : +45 45 93 05 06

Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Vijzelmolenlaan 9 NL-3447 GX Woerden Tel. : +31 34 857 42 22

Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH Sapporobogen 6-8 D-80809 München Tel. : +49 89 12 14 20

Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Columbusgasse 4 A-1101 Wien Tel. : +43 1 60 14 30

Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB AEBE 11° χλμ Εθνικής Οδού Αθηνών - Λαμίας GR-144 51 Μεταμόρφωση Αττικής Τηλ : +30 1 281 33 90

Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, LDA Quinta da Fonte P-2780 Porto Salvo Tel. : +351 1 440 70 00

España BRISTOL-MYERS, S.A. c/ Almansa, 101 E-28040 Madrid Tel. : +34 91 456 53 00

Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Valkjärventie 2 FIN-02130 Espoo Puh/Tel. : +358 9 43 57 73 00

France BRISTOL-MYERS SQUIBB La Grande Arche Nord F-92044 Paris La Défense Cedex Tel. : +33 1 40 90 66 99

Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Box 15200 S-161 15 Bromma Tel. : +46 8 704 71 00

Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Watery Lane IRL-Swords, Co. Dublin Tel. : +353 1 840 62 44

United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD 141-149 Staines Road Hounslow TW3 3JA-UK Tel. : +44 181 754 37 40

Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB SpA Via Paolo di Dono 73 I-00142 Roma Tel. : +39 06 50 39 61

39


Irbesartan/hydrochlorthiazid

LÆS VENLIGST DENNE INDLÆGSSEDDEL OMHYGGELIGT, FØR DE BEGYNDER AT TAGE DERES TABLETTER

Deres læge har ordineret denne medicin til Dem. Giv ikke medicinen videre til andre. Denne indlægsseddel indeholder et resumé af informationen vedrørende medicinen. Hvis De har spørgsmål eller gerne vil have yderligere information, kan De rette henvendelse til Deres læge eller til apoteket. Opbevar indlægssedlen så længe De tager Karvezide tabletter, da De måske kan få brug for at læse den igen.

INDHOLDSSTOFFER

De aktive indholdsstoffer i Karvezide tabletter er irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver Karvezide 30012,5 mg tablet indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Tabletterne indeholder følgende ingredienser: mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellose-natrium, laktose monohydrat, magnesium stearat, kolloid silica hydrat, prægelatineret majsstivelse, rød og gul jernoxid (E172).

Karvezide tabletter leveres i blisterpakninger med henholdsvis 28, 56 eller 98 stykker.

MEDICINTYPE

Karvezide indeholder en kombination af to aktive lægemidler, nemlig irbesartan og hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe, der er kendt som angiotensin-II receptor antagonister. Angiotensin-II er et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække sig sammen. Dette resulterer i et øget blodtryk. Irbesartan forhindrer bindingen af angiotensin-II til disse receptorer, hvilket medfører, at blodårerne afslappes, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe (ved navn thiazid diuretika), som forårsager øget urinudskillelse og således medfører, at blodtrykket sænkes.

Når de to aktive stoffer i Karvezide gives samtidigt, har de en større blodtryksnedsættende virkning, end hvis de blev givet enkeltvis.

REGISTRERINGSINDEHAVER


FREMSTILLER

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE 1 rue de la Vierge F-33440 Ambarès - Frankrig

HVORNÅR SKAL Karvezide ANVENDES?

Karvezide anvendes ved behandling af forhøjet blodtryk (hypertension), når en kombination af to aktive substanser skønnes nødvendig. Dette er som regel tilfældet, når behandling med et aktivt stof alene ikke har medført tilstrækkelig kontrol af Deres blodtryk.

Deres læge har målt Deres blodtryk og fundet, at det var højere end normalt for Deres alder. Forhøjet blodtryk kan beskadige blodårerne i flere organer, som f.eks. hjertet, nyrerne, hjernen og øjnene, hvis det ikke bliver behandlet. I nogle tilfælde kan dette medføre hjerteanfald, nedsat hjerte- eller

40

nyrefunktion, slagtilfælde eller blindhed. Der er sædvanligvis ingen symptomer på forhøjet blodtryk, før skaden indtræffer. Derfor er det nødvendigt at måle blodtrykket for at vurdere, om det ligger inden for normalområdet.

Forhøjet blodtryk kan behandles og kontrolleres med medicin som Karvezide. Deres læge kan også anbefale Dem, at De ændrer Deres livsstil for at hjælpe til sænkning af Deres forhøjede blodtryk (ved at tabe i vægt, undgå at ryge, nedsætte alkoholforbrug og formindske saltindholdet i kosten). Deres læge kan også have opfordret til regelmæssig, rolig (ikke anstrengende) motion som spadsereture og svømning..

VIGTIG INFORMATION FØR MAN ANVENDER Karvezide:

Hvornår må Karvezide ikke anvendes?

De skal ikke anvende Karvezide, hvis:

• De er eller tror, De er gravid,

• De påtænker at blive gravid,

• De ammer,

• De har alvorlige lever- eller nyreproblemer (rådfør Dem med Deres læge, hvis De er i tvivl),

• De har problemer med Deres urinproduktion,

• De lider af en tilstand, der medfører konstant forhøjet calcium eller lavt kalium in Deres blod, eller

• De er allergisk over for nogen af indholdsstofferne (se “Indholdsstoffer”) eller over for sulfapræparater.

Hvis nogen af ovenstående punkter passer på Dem, skal De informere Deres læge eller apoteker først og spørge om deres råd.

Andre passende forholdsregler før anvendelse

Ved visse tilstande, tidligere eller nuværende, skal der tages særlig hensyn før og under behandling med Karvezide. De skal derfor, inden De tager denne medicin, oplyse Deres læge om De lider af:

• hyppig opkastning eller diarré,

• nyreproblemer, herunder nyretransplantation,

• hjerteproblemer,

• leverproblemer,

• sukkersyge eller

• erytematøs lupus (også kendt som lupus eller systemisk lupus erythematosus).

De skal også fortælle Deres læge, om De er på en saltfattig diæt.

Symptomer som abnorm tørst, mundtørhed, generel svaghed, sløvhed, muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning eller en abnorm hurtig hjertebanken kan være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Karvezide, og De skal kontakte Deres læge angående dette.

41

Hvis De skal opereres eller bedøves, skal De oplyse lægen om, at De er i behandling med Karvezide tabletter.

Indholdet af hydrochlorthiazid i denne medicin kan give et positivt analysesvar i tilfælde af en anti-doping test.

KAN MAN Karvezide TAGE SAMTIDIG MED ANDEN MEDICIN?

De skal oplyse Deres læge om enhver form for medicin, som De tager. Dette gælder også håndkøbsmedicin.

Vanddrivende stoffer, som hydrochlorthiazider findes i Karvezide, kan indvirke på anden medicin. Medicin, der indeholder lithium, må ikke tages samtidigt med Karvezide uden omhyggelig vejledning fra Deres læge. Det vil være hensigtsmæssigt med kontrolmålinger (f.eks. blodprøver), hvis De tager kalium-tilskud, kalium-holdige salterstatninger eller anden kalium-besparende medicin, andre diuretika (vanddrivende medicin), visse afføringsmidler, medicin til behandling af urinsyregigt, terapeutisk vitamin D tilskud, medicin til kontrol af hjerterytmen eller medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin). Det er også vigtigt for Deres læge at vide, om de tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket, steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin eller gigtmedicin.

KAN Karvezide ANVENDES UNDER GRAVIDITET ELLER AMNING?

Karvezide må ikke anvendes under graviditet, eller hvis De ammer (se “Hvornår må Karvezide ikke anvendes”).

KAN MAN KØRE BIL ELLER BETJENE MASKINER, NÅR MAN TAGER Karvezide?

Det er usandsynligt, at Karvezide påvirker Deres evne til at køre bil eller betjene maskiner. Der kan dog forekomme lejlighedsvis svimmelhed eller træthed under behandling af forhøjet blodtryk. Hvis De oplever dette, skal De konsultere Deres læge, før De udfører sådanne aktiviteter.

HVORDAN SKAL DE TAGE Karvezide?

Tabletterne skal tages regelmæssigt efter lægens anvisning.

Deres læge vil sædvanligvis sætte Dem i behandling med Karvezide, hvis Deres tidligere behandling for forhøjet blodtryk ikke havde den nødvendige blodtryksnedsættende virkning. Deres læge vil instruere Dem om skiftet fra den tidligere behandling til behandling med Karvezide.

Den sædvanlige dosering af Karvezide er en tablet dagligt. Den maksimale blodtryksnedsættende virkning opnås 6-8 uger efter påbegyndelse af behandlingen. Hvis Deres blodtryk ikke bliver tilstrækkeligt reduceret af Karvezide, kan Deres læge ordinere tilskud af anden medicin.

Karvezide kan tages sammen med eller uden føde. Tabletterne skal synkes med vand. De bør bestræbe Dem på at tage Deres daglige dosis på samme tid hver dag. Det er vigtigt, at De fortsætter med at tage Karvezide, indtil Deres læge giver Dem besked om andet.

Karvezide må ikke gives til børn (under 18 år).

OVERDOSIS

Kontakt omgående Deres læge, hvis De ved en fejltagelse er kommet til at tage for mange tabletter, eller hvis et barn har slugt nogle.

HVIS DE GLEMMER EN DOSIS

Hvis De ved en fejltagelse glemmer en daglig dosis, skal De blot tage den næste dosis, som De plejer. De skal ikke tage en dobbelt dosis for at indhente den glemte.

42

ER DER BIVIRKNINGER VED AT TAGE Karvezide?

Al medicin kan forårsage bivirkninger.

Der forekommer sjældent bivirkninger med Karvezide, og i så fald er de af forbigående karakter. De er sædvanligvis milde og kræver normalt ikke, at behandlingen må afbrydes.

I kliniske undersøgelser af patienter, der blev behandlet med Karvezide eller placebo (sukkertabletter), blev der oftest rapporteret følgende symptomer eller fornemmelser: hovedpine, svimmelhed, træthed, kvalme/opkastning eller unormal urinudskillelse. Af disse bivirkninger var det kun træthed, som blev hyppigere rapporteret af patienter der blev behandlet med Karvezide sammenlignet med patienter, der blev behandlet med placebo.

Som det gør sig gældende for al behandling med kombination af 2 aktive substanser, kan bivirkninger, der er forårsaget af hver enkelt af komponenterne, ikke udelukkes. I kliniske undersøgelser med irbesartan alene blev der kun rapporteret mindre skader, som mest sandsynligt skyldtes fysisk aktivitet (f.eks. muskel- eller seneforstrækninger), og i sjældne tilfælde rødmen, som forekom hyppigere hos patienter, der tog irbesartan sammenlignet med patienter, der tog placebo (sukkertabletter). Det var uvist, om disse bivirkninger var forårsaget af medicinen. Symptomer eller fornemmelser der oftest blev rapporteret af patienter, der tog irbesartan eller placebo omfattede: luftvejsinfektioner (som forkølelse og influenza), ømhed og smerter (som hovedpine og muskelømhed) samt svimmelhed. Ingen af disse blev rapporteret hyppigere af patienter, der tog irbesartan sammenlignet med patienter, der tog placebo.

Patienter, der tager lignende præparater, har kun sjældent udviklet lokaliseret opsvulmen af ansigt, læber og/eller tunge. Dette kan også lejlighedsvist forekomme med irbesartan. Hvis De mener, at De er ved at udvikle en sådan reaktion eller bliver kortåndet, skal de ophøre med at tage Karvezide og omgående søge lægehjælp.

Det andet aktive stof i Karvezide (hydrochlorthiazid) er sjældent blevet forbundet med andre mere alvorlige bivirkninger, der hovedsageligt påvirker blodet, huden eller nyrerne. Selvom dette ikke er observeret med Karvezide, kan man ikke udelukke, at der kan opstå sådanne bivirkninger.

Hvis De bemærker abnorme symptomer eller fornemmelser, mens De tager Karvezide, skal De informere Deres læge eller apotek og bede om deres råd.

HVORDAN SKAL DE OPBEVARE DERES Karvezide TABLETTER?

Al medicin skal opbevares utilgængeligt for børn.



Udløbsdatoen er angivet på æsken og på blisterpakningerne. Anvende ikke tabletterne efter denne dato. Fjern ikke tabletterne fra blisterpakningen, før De er parat til at tage medicinen.

DATO FOR SENESTE REVISION AF DENNE FOLDER

ANDEN INFORMATION

Hvis De ønsker yderligere information om Deres sygdom eller behandling, kan De spørge Deres læge eller på apoteket.

Hvis De ønsker yderligere information om dette produkt, er De velkommen til at kontakte den lokale repræsentant hos registreringsindehaveren:

43

Belgique/België/Belgien BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SA/NV chée de la Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185 B-1170 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tel. : +32 2 352 74 60

Luxembourg/Luxemburg BRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM SA/NV chée de la Hulpe 185 / Terhulpsestwg 185 B-1170 Bruxelles/Brussel/Brüssel Belgium Tel. : +32 2 352 74 60

Danmark BRISTOL-MYERS SQUIBB Jaegersborgvej 64-66 DK-2800 Lyngby Tel. : +45 45 93 05 06

Nederland BRISTOL-MYERS SQUIBB BV Vijzelmolenlaan 9 NL-3447 GX Woerden Tel. : +31 34 857 42 22

Deutschland BRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH Sapporobogen 6-8 D-80809 München Tel. : +49 89 12 14 20

Österreich BRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBH Columbusgasse 4 A-1101 Wien Tel. : +43 1 60 14 30

Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB AEBE 11° χλμ Εθνικής Οδού Αθηνών - Λαμίας GR-144 51 Μεταμόρφωση Αττικής Τηλ : +30 1 281 33 90

Portugal BRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA PORTUGUESA, LDA Quinta da Fonte P-2780 Porto Salvo Tel. : +351 1 440 70 00

España BRISTOL-MYERS, S.A. c/ Almansa, 101 E-28040 Madrid Tel. : +34 91 456 53 00

Suomi/Finland OY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB Valkjärventie 2 FIN-02130 Espoo Puh/Tel. : +358 9 43 57 73 00

France BRISTOL-MYERS SQUIBB La Grande Arche Nord F-92044 Paris La Défense Cedex Tel. : +33 1 40 90 66 99

Sverige BRISTOL-MYERS SQUIBB AB Box 15200 S-161 15 Bromma Tel. : +46 8 704 71 00

Ireland BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD Watery Lane IRL-Swords, Co. Dublin Tel. : +353 1 840 62 44

United Kingdom BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD 141-149 Staines Road Hounslow TW3 3JA-UK Tel. : +44 181 754 37 40

Italia BRISTOL-MYERS SQUIBB SpA Via Paolo di Dono 73 I-00142 Roma Tel. : +39 06 50 39 61

BILAG I PRODUKTRESUME - Wählen Sie eine...

Documents

Transcript of BILAG I PRODUKTRESUME - Wählen Sie eine...