BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Aclasta 5 mg oplossing voor infusie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke fles met 100 ml oplossing bevat 5 mg zoledroninezuur (watervrij), wat overeenkomt met 5,330 mg zoledroninezuur-monohydraat. Eén ml oplossing bevat 0,05 mg watervrij zoledroninezuur wat overeenkomt met 0,0533 mg zoledroninezuur-monohydraat. Voor hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor infusie Heldere en kleurloze oplossing. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Behandeling van de botziekte van Paget. 4.2 Dosering en wijze van toediening Aclasta dient uitsluitend te worden voorgeschreven door artsen met ervaring in de behandeling van de botziekte van Paget. De aanbevolen dosis bedraagt één intraveneuze infusie van 5 mg zoledroninezuur (watervrij) in 100 ml waterige oplossing, toegediend via een infusielijn met beluchting aan een constante infusiesnelheid. De infusietijd mag niet minder dan 15 minuten zijn. Zie rubriek 6.6 voor informatie over de infusie van Aclasta. Patiënten dienen voldoende gehydrateerd te worden vóór de toediening van Aclasta. Dit is vooral belangrijk voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen. Het wordt aanbevolen toereikend vitamine D in te nemen in combinatie met Aclasta toediening. Bovendien wordt het sterk aanbevolen patiënten met de ziekte van Paget een calciumsupplement toe te dienen, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van Aclasta (zie rubriek 4.4). Herbehandeling van de ziekte van Paget: specifieke herbehandelingsgegevens zijn niet beschikbaar. Na een eenmalige behandeling van de ziekte van Paget met Aclasta wordt een verlengde periode van remissie waargenomen bij patiënten die een respons vertonen (zie rubriek 5.1). Patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.4) Gezien het ontbreken van adequate klinische ervaring bij deze patiëntenpopulatie wordt het gebruik van Aclasta bij patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min niet aanbevolen. Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met een creatinineklaring ≥ 30 ml/min.

Patiënten met leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Bejaarde patiënten (≥ 65 jaar) Er is geen dosisaanpassing noodzakelijk aangezien de biologische beschikbaarheid, distributie en eliminatie gelijk waren bij bejaarde en jongere patiënten. Kinderen en adolescenten Het gebruik van Aclasta werd niet onderzocht bij kinderen en adolescenten en mag daarom ook niet toegediend worden aan deze leeftijdsgroep. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Het gebruik van Aclasta is gecontra-indiceerd bij patiënten met hypocalciëmie (zie rubriek 4.4). Het gebruik van Aclasta is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik De dosis 5 mg zoledroninezuur moet toegediend worden over een periode van tenminste 15 minuten. Het gebruik van Aclasta wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) gezien het ontbreken van adequate klinische ervaring in deze patiëntenpopulatie. Patiënten dienen voldoende gehydrateerd te worden vóór de toediening van Aclasta. Dit is vooral belangrijk voor patiënten die een diuretische behandeling krijgen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Aclasta toegediend wordt in combinatie met geneesmiddelen die een belangrijke invloed kunnen hebben op de nierfunctie (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratatie kunnen veroorzaken), zie rubriek 4.5. Een reeds bestaande hypocalciëmie moet behandeld worden door toereikende inname van calcium en vitamine D voor het starten van een behandeling met Aclasta (zie rubriek 4.3). Andere stoornissen van het mineraal metabolisme moeten ook op gepaste wijze behandeld worden. Een verhoogde bot ‘turnover’ is kenmerkend voor de botziekte van Paget. Vanwege de snelle aanvang van werking van zoledroninezuur op de bot ‘turnover’ kan zich voorbijgaande, soms symptomatische, hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk maximaal is binnen de eerste 10 dagen na infusie van Aclasta (zie rubriek 4.8). Een toereikende inname van vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met de toediening van Aclasta. Bovendien wordt het sterk aanbevolen patiënten met de ziekte van Paget een adequaat calciumsupplement toe te dienen, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van Aclasta (zie rubriek 4.2). Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van hypocalciëmie en toereikende klinische monitoring te krijgen tijdens de risicoperiode. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er werden geen specifieke geneesmiddelen interactie studies uitgevoerd met zoledroninezuur. Zoledroninezuur wordt niet systematisch gemetaboliseerd en heeft geen invloed op humane cytochroom P450 enzymen in vitro (zie rubriek 5.2). Zoledroninezuur wordt niet sterk gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 56% gebonden) en interacties voortkomend uit de verdringing van sterk

eiwit-gebonden geneesmiddelen is dan ook onwaarschijnlijk. Zoledroninezuur wordt geëlimineerd via nierexcretie. Voorzichtigheid is geboden wanneer Aclasta wordt toegediend samen met geneesmiddelen die een belangrijke invloed kunnen hebben op de nierfunctie (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratatie kunnen veroorzaken). 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren zijn toxische effecten, inclusief malformaties met betrekking tot de reproductie gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Het is niet bekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in de moedermelk. Aclasta dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Intraveneuze toediening van Aclasta werd meest geassocieerd met volgende symptomen die vermoedelijk gerelateerd zijn aan het studie geneesmiddel en die optreden binnen 3 dagen na de toediening van Aclasta: griepachtige symptomen (11,9%), koorts (6,8%), hoofdpijn (6,2%), misselijkheid (5,6%), botpijn (4,5%), myalgie (6,2%) en arthralgie (4,0%). De meeste van deze bijwerkingen verdwijnen binnen 4 dagen na aanvang van optreden. Zeer vaak (> 1/10) en vaak (≥ 1/100, < 1/10) voorkomende bijwerkingen die vermoedelijk geneesmiddelgebonden zijn (beoordeling van de onderzoeker) en die meer dan eens voorkomen bij patiënten met de ziekte van Paget die Aclasta toegediend kregen over een studieperiode van 6 maanden, worden weergegeven per orgaanklasse in Tabel 1. Tabel 1 Bijwerkingen die vermoedelijk* geneesmiddel gerelateerd zijn en die meer dan eens

voorkomen bij patiënten met de ziekte van Paget die Aclasta toegediend krijgen, over een periode van 6 maanden

Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Hypocalciëmie Zenuwstelselaandoeningen Vaak Hoofdpijn, letargie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Vaak Dyspnoe

Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Diarree, misselijkheid, dyspepsie Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen

Vaak Botpijn, arthralgie, myalgie

Zeer vaak Griepachtige symptomen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Pyrexia, rigor, vermoeidheid, pijn,

asthenie * beoordeling van de onderzoeker. Laboratorium bevindingen: Vroege, voorbijgaande afname van serum calcium- en fosfaatwaarden werden vaak waargenomen. Hypocalciëmie kan symptomatisch zijn bij sommige patiënten (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4). Klasse-effecten: Nierstoornissen: nierstoornissen werden waargenomen na de toediening van zoledroninezuur, vooral bij patiënten met een reeds bestaande nierstoornis of bijkomende risicofactoren (bijv.

oncologiepatiënten met chemotherapie, gelijktijdige nefrotoxische geneesmiddelen, ernstige dehydratatie, enz.). Iritis/uveïtis/episcleritis/conjunctivitis: Gevallen van iritis, uveïtis en episcleritis werden gerapporteerd bij patiënten behandeld met bisfosfonaten, hoewel er geen gevallen werden gerapporteerd in de studies van de ziekte van Paget. Conjunctivitis werd gerapporteerd bij patiënten behandeld met zoledroninezuur. Osteonecrose van de kaakbeenderen: osteonecrose van de kaakbeenderen werd gerapporteerd voornamelijk bij kankerpatiënten die behandelingsschema’s met bisfosfonaten kregen. Osteonecrose van de kaakbeenderen heeft verschillende, goed gedocumenteerde risicofactoren, waaronder een diagnose van kanker, chemotherapie, radiotherapie, corticosteroïden, slechte mondhygiëne, lokale infecties waaronder osteomyelitis, en het merendeel van de gerapporteerde gevallen werd geassocieerd met tandheelkundige ingrepen zoals tandextracties. Een causaal verband tussen bisfosfonaten en osteonecrose van de kaakbeenderen is niet vastgesteld. Osteonecrose van de kaakbeenderen werd niet waargenomen in de klinische studies aangaande de ziekte van Paget. 4.9 Overdosering Er is geen ervaring met acute intoxicaties met Aclasta. Patiënten die hogere doses dan aanbevolen toegediend hebben gekregen, dienen zorgvuldig geobserveerd te worden. In het geval van een klinisch significante hypocalciëmie bij overdosering, kan dit gecorrigeerd worden door een oraal calciumsupplement en/of een intraveneuze infusie met calciumgluconaat. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: bisfosfonaat, ATC-code: M05 BA 08 Zoledroninezuur behoort tot de klasse van de stikstof bevattende bisfosfonaten en werkt hoofdzakelijk op het bot. Het is een inhibitor van de osteoclastische botresorptie. De selectieve werking van bisfosfonaten op het bot is gebaseerd op hun hoge affiniteit voor gemineraliseerd bot. Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt snel gedistribueerd naar het bot en, zoals andere bisfosfonaten, wordt het bij voorkeur gelokaliseerd op plaatsen waar botresorptie plaatsvindt. Het belangrijkste moleculair doel van zoledroninezuur in de osteoclast is het enzym farnesyl pyrofosfaat synthase, maar dit sluit geen andere mechanismen uit. In lange-termijn proeven met estrogeendeficiënte dieren remde zoledroninezuur de botresorptie en verhoogde het de botmassa bij doses gaande van 0,03 tot 8 keer de equivalente humane dosis. Een dosisafhankelijke toename in botsterkte en andere mechanische eigenschappen van het bot werden aangetoond. Bij doses gaande van 0,8 tot 8 keer de humane equivalent verbeterden de mechanische eigenschappen van het bot in dieren zonder ovarium in verhouding tot controledieren met ovarium. Histomorfometrische analyses vertoonden de typische botrespons op een anti-resorptief agens, met een dosisafhankelijke vermindering van de osteoclastische activiteit en activatie frequentie van nieuwe hermodelleringssites in het trabeculaire bot en haversiaans bot. Aanhoudende bot “remodelling” werd waargenomen in botmonsters van alle dieren behandeld met klinisch relevante doses zoledroninezuur. Er was geen bewijs van een mineraliserend defect, een afwijkende accumulatie van osteoïd, en van compact bot bij de behandelde dieren. De botziekte van Paget: Aclasta werd bestudeerd bij mannelijke en vrouwelijke patiënten ouder dan 30 jaar met hoofzakelijk een milde tot matige botziekte van Paget (mediane serum alkaline fosfatase waarden 2,6–3,0 maal de bovenste limiet van de leeftijdspecifieke referentiewaarden op het moment van inclusie in de studie) en bevestigd aan de hand van radiografisch bewijsmateriaal. De werkzaamheid van één infusie van 5 mg zoledroninezuur versus een dagelijkse dosis van 30 mg

risedronaat gedurende 2 maanden werd aangetoond in twee 6-maanden vergelijkende studies. De therapeutische respons werd gedefinieerd als normalisatie van serum alkaline fosfatase (SAP) ofwel als een vermindering met tenminste 75% versus de basis van de totale SAP overschrijding op het einde van de 6 maanden. SAP overschrijding werd gedefinieerd als het verschil tussen de gemeten waarde en het middelpunt van het normale interval. In beide studies toonde Aclasta een superieure en snellere therapeutische respons vergeleken met risedronaat, zoals aangetoond door biochemische vormingsmarkers (SAP, serum N-terminaal propeptide van het type I collageen (P1NP)) en resorptiemarkers (serum CTx1 (’cross-linked’ C-telopeptides van het type I collageen) en urine α-CTX). In gecombineerde gegevens van beide studies, toonde Aclasta na 2 maanden een superieure therapeutische respons van 90% (158/176) en een SAP normalisatie van 63% (111/176) in vergelijking met respectievelijk 47% (81/171) en 26% (45/171) voor risedronaat (alle p < 0,001). Na 6 maanden toonde Aclasta respons van 96% (169/176) en een SAP normalisatie van 89% (156/176), in vergelijking met 74% (127/171) en 58% (99/171) voor risedronaat (alle p < 0,001). In de gepoolde resultaten werd een vergelijkbare afname in pijn qua ernst en interferentie scores waargenomen ten opzichte van de basislijn aangetoond over 6 maanden voor Aclasta en risedronaat. De therapeutische respons per subgroep wordt weergegeven in Tabel 2. Tabel 2 Proportie van patiënten die een therapeutische respons vertoonden op 6 maanden,

volgens ziekte factoren Subgroep Aclasta

n/N (proportie) Risedronaat

n/N (proportie) p-waarde voor

behandelingsverschil Basislijn SAP < 3 x ULN 87/90 (0,97) 74/99 (0,75) < 0,0001 ≥ 3 x ULN 82/86 (0,95) 53/72 (0,74) < 0,0001 Laatste Paget behandeling Orale bisfosfonaten* 53/55 (0,96) 33/60 (0,55) < 0,0001 IV bisfosfonaten 22/25 (0,88) 21/26 (0,81) 0,4590 Clodronaat 6/6 (1,00) 2/2 (1,00) N.v.t. Andere 8/8 (1,00) 6,7 (0,86) 0,2733 Geen voorgaande behandeling 80/82 (0,98) 65/76 (0,86) 0,0075 SAP = serum alkaline fosfatase; ULN = bovenste normaalwaarde limiet. Een therapeutische respons wordt gedefinieerd als een normalisatie van SAP of als een reductie met ≥ 75% van de SAP overschrijding, versus de basislijn. N = aantal patiënten met basislijn- en tenminste één post-basislijn SAP meting. n = aantal patiënten met therapeutische respons bij het bezoek. *Inclusief voorgaande behandeling met risedronaat Patiënten ingedeeld als responders aan het einde van de 6 maanden basisstudie, hadden de mogelijkheid aan een verlengde follow-up periode deel te nemen. Van de 143 met Aclasta behandelde patiënten en de 107 met risedonaat behandelde patiënten die in de verlengde follow-up studie werden opgenomen, behielden, na een mediane follow-up duur van 18 maanden, 141 van de met Aclasta behandelde patiënten hun therapeutische respons in vergelijking met 71 patiënten behandeld met risedronaat. De cumulatieve graad van behoud van therapeutische respons in de verlengde follow-up periode wordt weergegeven in Figuur 1. Figuur 1 Cumulatieve graad van behoud van therapeutische respons in de tijd

*Tijd tot eerste verlies van therapeutische respons: het optreden van een SAP waarde die niet langer voldoet aan de criteria van een therapeutische respons (minder dan 75% reductie in SAP overschrijding en/of SAP boven de bovenste normaalwaarde limiet). Bothistologie werd geëvalueerd bij 7 patiënten met de ziekte van Paget, 6 maanden na behandeling met 5 mg zoledroninezuur. Botbiopsie resultaten vertoonden bot van normale kwaliteit zonder bewijzen van verstoorde bot ‘remodelling’ en zonder bewijzen van mineralisatie defecten. Deze resultaten waren consistent met bewijs van normalisatie van de bot ‘turnover’ op basis van biochemische markers. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Enkel- en meervoudige 5 en 15 minuten durende infusen van 2, 4, 8 en 16 mg zoledroninezuur in 64 patiënten, verschaften de volgende farmacokinetische gegevens, waarvoor werd aangetoond dat ze dosis onafhankelijk waren. Na starten van de zoledroninezuur infusie namen de plasmaconcentraties van het werkzaam bestanddeel snel toe, bereikten hun piek aan het einde van de infuusperiode, gevolgd door een snelle afname tot < 10% van de piek na 4 uur en < 1% van de piek na 24 uur, met erna een verlengde periode van erg lage concentraties die niet hoger waren dan 0,1% van de piekwaarden. Intraveneus toegediend zoledroninezuur wordt geëlimineerd via een trifasisch proces: snel bifasisch verdwijnen uit de systemische circulatie met halfwaardetijden van t½α 0,24 en t½β 1,87 uur, gevolgd door een lange eliminatiefase met een terminale halfwaardetijd van t½γ 146 uur. Er was geen accumulatie van het werkzaam bestanddeel in plasma na meervoudige doses gegeven elke 28 dagen. Zoledroninezuur wordt niet gemetaboliseerd en wordt ongewijzigd uitgescheiden via de nier. In de eerste 24 uur wordt 39 ± 16% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine, terwijl de rest hoofdzakelijk gebonden wordt aan botweefsel. Het wordt zeer traag terug vrijgegeven van het

0 90 180 270 360 450 540 630

Time to first loss of therapeutic response from the end of the core study (Days)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0G

raad

van

beh

oud

van

the

rape

utis

che

resp

ons

Aclasta (N=143)Risedronaat (N=107)

Wald test p-waarde < 0,0001

Tijd tot eerste verlies van therapeutische respons vanaf het einde van de basisstudie (dagen)*

botweefsel in de systemische circulatie en uitgescheiden via de nier. De totale lichaamsklaring bedraagt 5,04 ± 2,5 l/uur, onafhankelijk van de dosis, geslacht, leeftijd, ras of lichaamsgewicht. De inter- en intra-subject variatie voor plasmaklaring van zoledroninezuur was respectievelijk 36% en 34%. Het verlengen van de infusietijd van 5 tot 15 minuten veroorzaakte een afname met 30% in de zoledroninezuur concentratie aan het einde van het infusie, maar had geen effect op de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijd curve. Er werden geen specifieke geneesmiddeleninteractie studies met zoledroninezuur uitgevoerd. Aangezien zoledroninezuur niet wordt gemetaboliseerd bij de mens en het bestanddeel weinig of geen capaciteit blijkt te hebben als directwerkende en/of irreversibele metabolisme-afhankelijke inhibitor van P450 enzymes, is het onwaarschijnlijk dat zoledroninezuur de metabole klaring zal reduceren van bestanddelen die via cytochroom P450 enzymesystemen worden gemetaboliseerd. Zoledroninezuur wordt niet sterk gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 56% gebonden) en de binding is onafhankelijk van de concentratie. Daarom is het onwaarschijnlijk dat interacties optreden die voortkomen uit de verdringing van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen. Bijzondere populaties (zie rubriek 4.2) De renale klaring van zoledroninezuur was gecorreleerd aan de creatinineklaring, de renale klaring maakt 75 ± 33% uit van de creatinineklaring, welke gemiddeld 84 ± 29 ml/min (interval 22 tot 143 ml/min) was in de 64 bestudeerde patiënten. Kleine waargenomen verhogingen in de AUC(0-24u) van ongeveer 30% tot 40% bij milde tot matige nierinsufficiëntie, in vergelijking met een patiënt met een normale nierfunctie, en de afwezigheid van accumulatie van het geneesmiddel bij meervoudige doses, onafhankelijk van de nierfunctie, suggereren dat dosisaanpassingen van zoledroninezuur niet nodig zijn bij milde (Clcr=50–80 ml/min) en matige (Clcr=30–50 ml/min) nierinsufficiëntie. Aangezien er enkel beperkte gegevens beschikbaar zijn voor ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30ml/min) zijn geen dosisaanbevelingen mogelijk voor deze populatie. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Acute toxiciteit De hoogste niet-letale eenmalige intraveneuze dosis was 10 mg/kg lichaamsgewicht in muizen en 0,6 mg/kg in ratten. In de eenmalige dosis infusiestudies bij honden, was 1,0 mg/kg (6 keer de aanbevolen therapeutische blootstelling bij de mens, op basis van de AUC), toegediend over 15 minuten goed verdragen, zonder effecten op de nier. Sub-chronische en chronische toxiciteit In de intraveneuze infusiestudies werd de renale verdraagbaarheid van zoledroninezuur bepaald in ratten: met 0,6 mg/kg als infusies over 15 minuten met 3-dagelijkse intervallen, zes keer in totaal (voor een cumulatieve dosis die overeenkomt met AUC waarden die ongeveer 6 keer de blootstelling in de mens zijn). Vijf infusies over 15 minuten van 0,25 mg/kg en toegediend over intervallen van 2–3 weken (een cumulatieve dosis die overeenkomt met 7 keer de therapeutische blootstelling bij de mens) werd goed verdragen bij honden. In de intraveneuze bolus studies verminderden de doses die goed werden verdragen met een toenemende studieduur: 0,2 en 0,02 mg/kg/dag werd goed verdragen gedurende 4 weken door respectievelijk ratten en honden maar enkel 0,01 mg/kg en 0,005 mg/kg door respectievelijk ratten en honden wanneer gegeven gedurende 52 weken. Herhaalde toediening op langere termijn en aan cumulatieve blootstellingen die op voldoende wijze de maximale geplande blootstelling bij de mens overschrijden, produceerden toxicologische effecten in andere organen, waaronder het maagdarmkanaal en de lever, en op de plaats van intraveneuze toediening. De klinische relevantie van deze bevindingen is onbekend. De meest frequente bevindingen in de herhaalde dosis studies bestonden uit toegenomen primaire spongiosa in de metafyse van lange botten bij dieren in de groei en dit bij bijna alle doses. Dit is een bevinding die de farmacologische antiresorptieve activiteit van het bestanddeel weergeeft. Reproductietoxiciteit Teratologische studies werden uitgevoerd in twee species, beide via subcutane toediening. Teratogeniciteit werd waargenomen bij ratten bij doses ≥ 0,2 mg/kg en manifesteerde zich door

externe, viscerale en skelet malformaties. Dystokie werd waargenomen bij de laagste dosis (0,01 mg/kg lichaamsgewicht) getest bij ratten. In konijnen werden geen teratogene noch embryonale/foetale effecten waargenomen, hoewel toxiciteit in het moederdier was gesteld op 0,1 mg/kg vanwege afgenomen serum calcium waarden. Mutageniciteit en carcinogeen potentieel Zoledroninezuur was niet mutageen in de uitgevoerde mutageniciteitstesten en de carcinogeniciteitstesten verschaften geen enkel bewijs van een carcinogeen potentieel. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen mannitol natriumcitraat water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Aclasta mag niet in contact komen met calcium-bevattende oplossingen. Aclasta mag niet gemengd of intraveneus toegediend worden met andere geneesmiddelen. 6.3 Houdbaarheid Ongeopende fles: 30 maanden Na opening: 24 uur bij 2 °C - 8 °C. Vanuit microbiologisch standpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden. Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, is de bewaartijd en –omstandigheden van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor de ongeopende fles zijn er geen speciale bewaartemperatuur. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 100 ml transparante plastic fles (cycloolefine polymeer) met een fluoro-polymeer omhulde bromobutyl rubberen stop en een aluminium/polypropyleen dop met een afklikbare component. Aclasta is beschikbaar in verpakkingen met één fles. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Uitsluitend voor éénmalig gebruik. Alle ongebruikte oplossing dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Enkel een heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden. Indien bewaard in de koelkast, moet de oplossing op kamertemperatuur gebracht worden alvorens toe te dienen. Aseptische technieken moeten gevolgd worden tijdens de bereiding van de infusie. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road Horsham West Sussex RH12 5AB Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

BIJLAGE II

A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN

DE HANDEL BRENGEN

A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44, D-79664 Wehr/Baden Duitsland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN • VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE

VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK

Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2). • ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD VOUWDOOS EN ETIKET VAN DE FLES 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Aclasta 5 mg oplossing voor infusie Zoledroninezuur 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Eén fles met 100 ml oplossing bevat 5 mg zoledroninezuur (watervrij), wat overeenkomt met 5,330 mg zoledroninezuur-monohydraat. 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat eveneens: mannitol, natriumcitraat en water voor injecties. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD Eén fles met 100 ml oplossing voor infusie. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Intraveneus gebruik. Uitsluitend voor eenmalig gebruik. Lees de bijsluiter voor gebruik. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP: maand/jaar Na opening: 24 uur bij 2 °C - 8 °C. 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Voor de ongeopende fles is er geen speciale bewaartemperatuur.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/000 13. PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot: 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

B. BIJSLUITER

BIJSLUITER Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens u Aclasta krijgt toegediend. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. - Raadpleeg uw arts, apotheker of verple(e)g(st)er, als u aanvullende vragen heeft. In deze bijsluiter: 1. Wat is Aclasta en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Aclasta krijgt toegediend 3. Hoe wordt Aclasta toegediend 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Aclasta 6. Aanvullende informatie Aclasta 5 mg oplossing voor infusie Zoledroninezuur - De werkzame stof is zoledroninezuur. Elke fles met 100 ml oplossing bevat 5 mg

zoledroninezuur (watervrij), wat overeenkomt met 5,330 mg zoledroninezuur monohydraat. Eén ml oplossing bevat 0,05 mg watervrij zoledroninezuur wat overeenkomt met 0,05330 mg zoledroninezuur monohydraat.

- De andere bestanddelen zijn mannitol, natriumcitraat en water voor injectie. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Verenigd Koninkrijk Fabrikant: Novartis Pharma Produktions GmbH Oeflingerstrasse 44 D-79664 Wehr/Baden Duitsland 1. WAT IS ACLASTA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Aclasta is beschikbaar in plastic flessen van 100 ml als een gebruiksklare oplossing voor infusie. Aclasta wordt geleverd in verpakkingen met één fles. Aclasta wordt toegediend als een infusie in een ader door een arts of verple(e)g(st)er. Aclasta behoort tot een groep geneesmiddelen gekend als bisfosfonaten en wordt gebruikt voor de behandeling van de botziekte van Paget. Botziekte van Paget: het is normaal dat oud bot afbreekt en vervangen wordt door nieuw bot. Dit proces noemt men remodelling. Bij de ziekte van Paget wordt het bot te veel afgebroken en groeit het nieuw bot te snel aan en op een verstoorde manier. Het bot dat aangemaakt wordt is zwakker dan normaal. Indien de ziekte niet behandeld wordt, kunnen de beenderen misvormd en pijnlijk worden, en bestaat de kans dat deze breken. Aclasta werkt door het vernieuwingsproces weer normaal te maken en herstelt zo de sterkte van het bot.

2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U ACLASTA KRIJGT TOEGEDIEND Zorg ervoor dat u voldoende drinkt (minstens één of twee glazen) voor en na de behandeling met Aclasta, zoals voorgeschreven door uw arts. Dit zal helpen om uitdroging te voorkomen. Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts u geeft voor de toediening van Aclasta. U mag geen Aclasta toegediend krijgen: - als u allergisch (overgevoelig) bent voor zoledroninezuur of voor één van de andere

bestanddelen van Aclasta. - als u hypocalciëmie heeft (dit betekent dat de calciumwaarden in uw bloed te laag zijn). - als u zwanger bent of wenst te worden. - als u borstvoeding geeft. Voordat u Aclasta toegediend krijgt, informeer uw arts: - als u een nierprobleem heeft of gehad heeft. Zwangerschap U mag geen Aclasta toegediend krijgen indien u zwanger bent of zwanger wenst te worden. Vraag uw arts, apotheker of verple(e)g(st)er om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Borstvoeding U mag geen Aclasta toegediend krijgen indien u borstvoeding geeft. Vraag uw arts, apotheker of verple(e)g(st)er om advies voordat u een geneesmiddel inneemt. Bejaarde patiënten (ouder dan 65 jaar) Aclasta mag toegediend worden aan bejaarde patiënten. Kinderen en adolescenten Het wordt niet aanbevolen Aclasta toe te dienen aan personen jonger dan 18 jaar. Het gebruik van Aclasta bij kinderen en adolescenten werd niet bestudeerd. Rijvaardigheid en bediening van machines Aclasta heeft geen bekende effecten op de bekwaamheid om auto te rijden of machines te bedienen. Gebruik van Aclasta samen met andere geneesmiddelen Vertel uw arts, apotheker of verple(e)g(st)er over andere geneesmiddelen die u neemt of onlangs genomen hebt, ook deze die u hebt gekocht zonder medisch voorschrift. Het is vooral belangrijk dat uw arts weet of u ook geneesmiddelen gebruikt waarvan bekend is dat ze schadelijk kunnen zijn voor de nieren. 3. HOE WORDT ACLASTA TOEGEDIEND De normale dosis is 5 mg, toegediend als één enkel infuus in een ader door uw dokter of verpleegster. De infusie zal tenminste 15 minuten duren. Aangezien Aclasta gedurende een lange periode werkt, kan het zijn dat u geen andere dosis Aclasta nodig heeft gedurende een jaar of langer. Volg zorgvuldig alle instructies op die uw arts, verpleger/verpleegster u geeft. Uw arts kan u adviseren calcium en vitamine D supplementen in te nemen gedurende tenminste de eerste 10 dagen nadat Aclasta werd toegediend. Het is belangrijk dat u dit advies nauwkeurig volgt om het risico op hypocalciëmie (te weinig calcium in het bloed) te verminderen in de periode na de infusie. Uw arts zal u informeren over de symptomen samengaand met hypocalciëmie.

4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Aclasta bijwerkingen hebben. In de meeste gevallen is geen specifieke behandeling vereist. De meest voorkomende bijwerkingen – die mogelijk optreden bij 1 tot 10 voor elke 100 patiënten zijn: - koorts en rillingen - vermoeidheid, zwakte - hoofdpijn - kortademigheid - diarree, indigestie of zich ziek voelen - pijn ter hoogte van de spieren, de beenderen of de gewrichten - symptomen ten gevolge van te weinig calcium in het bloed, zoals spierkrampen, een verdoofd

of tintelend gevoel voornamelijk rond de mond Als u één van deze bijwerkingen constateert, licht dan uw arts in. Als u bijwerkingen constateert die niet in deze bijsluiter worden vermeld, licht dan uw arts, apotheker of verple(e)g(st)er in. 5. HOE BEWAART U ACLASTA Uw arts, apotheker of verpleger/verple(e)g(st)er weet hoe Aclasta het beste bewaard kan worden. Zie ook de rubriek “Informatie voor de professionele zorgverlener”. 6. AANVULLENDE INFORMATIE Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen. België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 60 62 400

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z.o.o. Tel.: +48 22 550 8888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11

Κύπρος ∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: + 371 7 103 060

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel. +370 5 269 16 50

Deze bijsluiter is voor de laatste keer goedgekeurd op:

INFORMATIE VOOR DE PROFESSIONELE ZORGVERLENER De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: De dosis van 5 mg zoledroninezuur moet toegediend worden over tenminste 15 minuten. Aclasta wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) gezien het ontbreken van adequate klinische ervaring in deze patiëntenpopulatie. Patiënten moeten voldoende gehydrateerd worden voor de toediening van Aclasta. Dit is vooral van belang bij patiënten die een diuretische behandeling volgen. Voorzichtigheid is geboden wanneer Aclasta wordt toegediend samen met geneesmiddelen die de nierfunctie significant kunnen beïnvloeden (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratatie kunnen veroorzaken). Reeds bestaande hypocalciëmie moet behandeld worden door een adequate inname van calcium en vitamine D voor het starten van de behandeling met Aclasta. Andere stoornissen van het mineraal metabolisme moeten ook effectief behandeld worden. Een verhoogde bot ‘turnover’ is een eigenschap van de botziekte van Paget. Vanwege de snelle aanvang van werking van zoledroninezuur op de bot ‘turnover’ kan zich voorbijgaande, soms symptomatische, hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk maximaal is binnen de eerste 10 dagen na infusie van Aclasta (zie rubriek 4.8). Adequate vitamine D inname wordt aanbevolen in combinatie met de toediening van Aclasta. Bovendien wordt het sterk aanbevolen een calciumsupplement toe te dienen bij patiënten met de ziekte van Paget, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium gedurende minstens 10 dagen na de toediening van Aclasta (zie rubriek 4.2). Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van hypocalciëmie en toereikende klinische monitoring te krijgen tijdens de risicoperiode. Hoe moet Aclasta bereid en toegediend worden? - Aclasta 5 mg oplossing voor infusie is klaar voor gebruik. Uitsluitend voor éénmalig gebruik. Alle niet gebruikte oplossing moet weggegooid worden. Uitsluitend heldere oplossing, vrij van deeltjes en verkleuring mag gebruikt worden. Aclasta mag niet gemengd of intraveneus toegediend worden met andere geneesmiddelen en moet toegediend worden via een aparte infusielijn met beluchting met een constante infusiesnelheid. De infusietijd mag niet minder dan 15 minuten zijn. Aclasta mag niet in contact komen met andere calciumbevattende oplossingen. Indien in de koelkast bewaard, moet de oplossing op kamertemperatuur gebracht worden alvorens toe te dienen. Aseptische technieken moeten toegepast worden bij de bereiding van de infusie. De infusie moet gebeuren volgens de standaard geneeskundige praktijk. Hoe moet Aclasta bewaard worden? - Houd Aclasta buiten het bereik en het zicht van kinderen. - Gebruik Aclasta niet meer na de vervaldatum vermeld op de doos en de fles. - Er zijn geen speciale bewaaromstandigheden voor de niet-geopende fles. - Na openen van de fles, moet het geneesmiddel onmiddellijk gebruikt worden om

microbiologische contaminatie te voorkomen. Indien het geneesmiddel niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijd en -omstandigheden vóór het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag gewoonlijk niet langer zijn dan 24 uur bij 2 °C - 8 °C. Laat de oplossing, bewaard in de koelkast, op kamertemperatuur komen voor toediening.