Bifosfonatos, Denosumab, ¿tienen algún papel en el tratamiento adyuvante?

VIII Simposio Internacional GEICAM A Coruña 31/03-01/04 2011

“Perspectivas actuales y futuras en el manejodel cáncer de mama precoz. I Parte.”

Isabel Alvarez Hospital Donostia – Oncología Médica

San Sebastián

1

BifosfonatosDenosumab

• Hueso: • agentes antiresortivos• Inhibición de la actividad de los osteoclastos

• Actividad en patologías que cursan con aumento de la reabsorción ósea– Osteoporosis/pérdida de masa ósea:

• ↓ tasa de fracturas• ↑densidad ósea.

– Metástasis óseas y mieloma: • ↓ eventos relacionados (fractura, dolor, RT, hipercalcemia)• SV: no aumento de SV en Ca Mama

2

R1: afinidad por Ca2+

R2: Potencia antiresortiva B) simples C) Nitrogenados

Derivados estables del PPiUnión a los cristales de hidroxiapatita (alta afinidad por el mineral óseo)↓ actividad osteoclastos ↓Resorción ósea.

Drake M Mayo clin Proc 2008

Bifosfonatos

3

BP simples:- Intracelularmente se metabolizan en análogos no hidrolizables del ATP (nucleótido AppCp-type) Apoptosis en osteoclastos

Amino-BP : Inhibición de la vía del mevalonato

Inhibición del la FPPsintetasaInhibición de la prenilación de proteinas(GTPasas (Ras, Rho), otras)

Guise T Sem Onc 2010Green J Sem Onc 2010 4

Denosumab

• Anticuerpo monoclonal humano isotipo IgG2.

• Alta afinidad por RANKL(Ligando del “Receptor Activator Nuclear Factor κB”)

• Alta especificidad por RANKL• No unión detectable a TNF-α,

TNF-β, TRAIL, o CD40L.• Inhibe la proliferación y

activación de los osteoclastos.• No detectados Ac

neutralizantes.• Administración por iny. s.c.

McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831Younes A. JCO 2003. 5

Toxicidad

BIFOSFONATOS• Respuesta inflamatoria aguda

(fiebre, mialgias, artralgias)• Dolor musculoesquelético• Intolerancia gástrica –

esofagitis (orales)• Nefrotoxicidad(i.v)• Hipocalcemia• Osteonecrosis de mandíbula

(0.5-4%) (uso prolongado, mal estado dentario, extracciones)

• Fracturas atípicas• Otras (arritmias?)

DENOSUMAB

• Hipocalcemia• Dolor dentario• Osteonecrosis mandíbula (2%)

6

Niveles de acción

• Nicho óseo» Osteoclasto» Interacción con la célula tumoral

• Célula tumoral

• Estroma tumoral no óseo

7

Cline GA. Exp Rev Mol Med 2008Guise TA Sem Onc 2010 8

Reabsorción ósea – Metástasis líticas – “´Círculo Vicioso”

Interacción células tumorales – microambiente óseo – Alternativas de modulación farmacológica

Onishi, T. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 7, 641–651 (2010)9

Bifosfonatos – Efectos antitumorales

In vitro

Directos• Apoptosis (Concentracion > apoptosis en osteoclastos)• Efecto aditivo/sinergico con citostáticos. • Inhibición de la adhesión y la capacidad de invasión

Indirectos• Revertir efectos estimulantes de factores de crecimiento (IGF, FGF)• Inhibición de angiogénesis• Propiedades inmunomoduladoras (regulación de la inmunovigilancia

mediada por células γδT)

Guise T & Gareth M. Sem Onc 201010

Bifosfonatos – Efectos antitumorales

Guise T & Gareth M. Sem Onc 2010

In vivo – Modelos animales

• Microambiente óseo : ↓ lesiones líticas y volumen tumoral en hueso

• ↓ lesiones viscerales

• ↑ SV

• Sinergia con QT (Doxorubicin. Secuencia dependiente DoxZ)

In vivo – Estudios en humanos

Neoadyuvancia• AZURE: análisis retrospectivo de

los casos tratados con QT neoadyuvante (182p)• Mayor reduccion del tamaño

del tumor residual (21 vs 30 mm)

Reducción de la prevalencia y persistencia de celulas tumorales diseminadas (DTC) en médula ósea.

Coleman R. BJC 2010Aft R. Lancet Onc 2010

11

Bifosfonatos – Efectos antitumorales

BP – Incidencia de cáncer de mama – estudios observacionales

Cheblowsky RT IBMS BoneKey 2010Newcomb PA. BJC 2010Rennert G. JCO 2010Chebowsky RT. JCO 2010Grenier D. Breast Ca Res Treat 2011 12

… pero hay datos de que mujeres con DMO alta ↑ riesgo de CM (s.t.RE+) selección de mujeres de bajo riesgo??E↓ ↓ MO ↑ actividad preventiva con E↓

RANKL/RANK y cáncer de mama

• RANK (Receptor activador del factor nuclear –κB) (Familia TNF-R)– Expresión en Osteoclastos, celulas T

• RANKL (Ligando) (celulas T activadas, osteoblastos) (Receptores: RANK, OPG)

• Hay células tumorales que – expresan/secretan RANKL– Expresan RANK

• Modelos animales de M ósea, el tratamiento con OPG-Fc previene las lesiones líticas y reduce el volumen tumoral.

• RANKL/RANK controlan la proliferación de las células lobuloalveolares durante el embarazo a través de IKK-α, kinasa necesaria para la autorenovación de los progenitores de cáncer de mama.

• Cel T reguladoras que infiltran el tumor (CD4+Treg) estimulan las metástasis de ca de mama a traves de la señal RANKL/RANk

• Modelos murinos de ca de mama: Tumorogénesis inducida por progestágenos : activación RANKL-RANK– MPA ↑RANKLmRNA en CEM– Inhibición de RNAKL (RANK-Fc) previene la tumorogénesis

Younes A JCO2003; Tan W Nature 2011; Gonzalez-Suarez E Nature 2010; Schramek D Nature 201013

Cancer de Mama

Pérdida de masa ósea (PMO) inducida por

tratamiento (PMOIT)

↓ EstrógenosAblación ovárica (AO)

TamoxifenoInhibidores de aromatasa (IA)

Disfunción ovárica inducida por QT

Daño directo x QTOtros (corticoides)

Nicho óseo

CMM 70% afectación ósea

DTC en MO peor pronóstico

Reservorio diseminación 2ria?____________

Acciones antitumorales directas /indirectas

BifosfonatosDenosumab

Otros↓ morbilidad ↑ curabilidad14

Papel en la prevención de la morbilidad ósea causada por el tratamiento adyuvante

15

The Lancet 2006; 367:2010-2018

Hirbe A CCR 2006

+ Estrógenos Déficit de E

Formación

Reabsorción

HUESO - ESTRÓGENOS

↓ Masa ósea ↑ Fracturas16

Annals of Oncology 19: 1407–1416, 2008

-Fortaleza ósea: densidad y calidad.-Densidad (BMD): Densitometria (DEXA lumbar y cuello femoral)

-Normal (> -1), osteopenia (< -1 > -2.5), Osteoporosis ( < -2.5)-↓10% en la BMD +/-= ↓ 1 SD T score puede ↑ riesgo de fractura x 2.6

-Otros factores de riesgo de desarrollo de fracturas

17

0

0,25

0,5

0,75

1

< 5 5/6 7/9 > 9

Fx Cadera Fx CV

RR de Fracturas ajustado a la edad en función de los niveles séricos de E2

Cummings, et al. N Engl J Med, 1998;339:733-740Bundred N. Current Opinion in Obstetrics & Gynecology.2009.

Tasa de fracturas –Osteopenia/Osteoporosis

18

-1-2

1

-1,5

-2,6

-7

-5

-9

-7,6

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

Hirbe A Clin Ca Res 2006.Gnant M Lancet Onc 2008

Cáncer de Mama - % de pérdida de masa ósea anual

19

Prevención de la perdida de masa ósea - CM

20

OBJETIVO del tratamiento de la Osteoporosis/Osteopenia es PREVENIR LAS FRACTURAS

• OSTEOPOROSIS: Tratamiento con Bifosfonatos y con Denosumab ↓riesgo en un 30%– Tiempo óptimo de duración del tratamiento?

• En las pacientes con CM sin osteoporosis u osteopenia con factores de riesgo, el tratamiento con BP/Denosumab disminuye el riesgo de fracturas??

21

Shapiro C. EJC 2010

Prevención de PMO inducida por QT en pacientes premenopáusicas - Bifosfonatos

# CALGB 79809: I-Zol x 24 m vs D-Zol (desde mes 12 a 36)3 años (I-Zol) +1.0% (-1.6% to +5.2%) y (D-zol)-0.5% (-3.7% to +3.2%)p = 0.019

#

↑Ganacia de MO a 1 año en el grupo tratado con BPNo datos de fracturas

22

BMD - % cambio en CLZol vs no Zol

+ Zol

No Zol

Gnant M. Lancet Oncol 2008; 9: 840–49Gnant M ASCO 2010.

ABCSG-12 – Sub-estudio DMO

Tto Post-tto

Fracturas (60 m)

Prevención de PMO inducida por Ablación Ovárica + antiestrógenos en premenopáusicas - Bifosfonatos

23

Coleman R. Lancet Oncol 2007Eastell R JCO 2008Eastell R Ann Oncol 2010

PMO inducida por IA ATAC 5 años

ATAC 7 años

•Más rápida y profunda que la que se produce en la menopáusia.•Una vez desaparecido el tratamiento se recupera masa ósea.•No osteoporosis en los casos con DMO normal basal

24

Estudio N Seguimiento Secuencia OR p

IA TMXATAC1

(Anastrozol)5216 120 m

DurantePost

451(17%)110

351(13%)112

1.330.98

<0.00010.9

BIG 1-982

(Letrozol)4922 74 m 250(10%) 167(6,8%) <0.01

TMXIA TMXIES3

(Exemestano)4724 55,7 m 100(4,3%) 73(3,1%) 0.03

ABCSG8/ARNO 954

(Anastrozol)

3224 28 m 34(2%) 16(1%) 0.015

ITA5

(Anastrozol)448 66 m 2(1%) 2(1.3%) n.s.

IA TMXIATEAM6

(Exemestano)9779 5.1 a 249(5%) 166(3%) <0.0001

IA PlaceboMA.177

(Letrozol)5187 30 m 137(5.3%) 119(4.6%) n.s

1. Cuzick J. Lancet Onc 20102. Colleoni M. JCO 20113. Coombes R. Lancet 20074. Jakesz R. Lancet 2005

5. Boccardo F. JCO 20056. Van de Velde C. Lancet 20117. Goss P. JNCI 2005

I A – Incidencia de FRACTURAS

25

ANA TMXDurante tto 451 351 OR 1·33, 95% CI 1·15–1·55; p<0·0001).Post tto 110 112 OR 0·98, 95% CI 0·74–1·30; p=0·9;

10-year rate 2·0% vs 1·5%;

FRACTURAS

ANA TMXCadera 48 46

OR 1.04

Vértebra 68 46OR 1.49

Cuzick J. Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41

ATAC TRIAL – Análisis 10 años

26

Hadji P et al. Ann Oncol 2011;annonc.mdr017

Prevención de la pérdida de masa ósea inducida por IA en pacientes sin osteoporosis – Agentes antiresortivos

OBJETIVO. % cambio en la masa ósea (MO) medido por DMO↑Ganacia de MO a 1 año en el grupo tratado con BP

Fracturas: no datos de evidencia de disminución del número de fracturas27

Randomizado, 1:1, abierto.Objetivo primario: % de cambio en la DMO en columna lumbar (L1-L4) a 12 mObjetivo secundario:

•% de cambio en la DMO en CL y cadera en cada valoración.•Incidencia de fracturas•SLE, SG, seguridad

Z-FAST1 ZO-FAST2 E-ZO-FAST3

Norteamerica Europa occ. Int. otros602p 1065p 527p

1. Brufsky A. Clin Br Ca 20092. DeBoer R. SABCS 20103. Llombarto A. ASCO Breast 2009

(E)Z(O)-FAST

28

I-Zol: desde el inicioD-Zol: cuando ocurre un suceso relevante relacionado con PMO

29

(E)Z(O)-FAST

-Objetivo primario : sí (en los 3)-↑ significativo en la DMO en CL de ~ 6% a 12 m.

-El incremento se mantiene y aumenta hasta el 5º año.

-No diferencia en la tasa de fracturas

↑4.3%

↓5.4%

60 meses

% Zol (D-Zol) Im- Zol (fracturas)

De- Zol (fracturas)

ZO-FAST(1065)

26% 39 (7.4%) 39(7.1%)

Z-FAST(602)

16% (prot)24% (total) 28 (9,3%) 33(11%)

Análisis agrupado a 36 m- Fracturas#

ZO-FAST 60 m

#Amir E. Nature Rev Clin Onc 2010

Grupos de riesgo de PMOIT

• Premenopáusicas:– Menopausia precoz definitiva inducida por QT– Tratamiento con análogos LHRH

• Postmenopáusicas– Tratatamiento con inhibidor de aromatasa

30

Tratamianto con IA- Algoritmo de actuación ante la PMO – Grupo de expertos

Hadji P et al. Ann Oncol 2011;annonc.mdr017

© The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved.

31

• El tratamiento adyuvante del CM, sobre todo el que implica un ↓ de Estrógenos conlleva pérdida de masa ósea adicional.– Con un aumento de la tasa de fracturas en

pacientes postmenopaúsicas tratadas con IA

• A quien tratar?– Osteoporosis y osteopenia con factores de riesgo

(algoritmos-guías, FRAX (http://www.sheffield.ac.uk/FRAX/) )

32

Cuestiones

– ¿A todas?; ¿ Es la PMO irreversible?• Aunque previene la pérdida de masa ósea, no hay diferencias en la

tasa de fracturas entre el tratamiento inmediato a todas y el tratamiento diferido, cuando se requiere, en los casos de riesgo bajo o intermedio.

– Método de detección óptimo:• DMO – DEXA• Marcadores de remodelado óseo dan información adicional?

– ¿Cual? • No datos comparativos entre ellos• Vía de Admon: BP: oral (peor cumplimiento) /iv (infraestructura),

Denosumab (s.c.)

– ¿Duración?33

Papel como tratamiento adyuvante con el fin aumentar la curabilidad

34

Autor N Tpo

Seguim Recurrencia* M óseas Muerte

Diel(+)

302DTC-MO+

2 a 36 m103 m

13 vs 29%38 vs 39%

8 vs 17%37 vs 38%

4 vs 15%20 vs 40%

NEJM 1998Ann Onc 2008

Powless(+)

1069(Placebo)CM operable

2a 5,5 a 26,2 vs 26,9%(Recurrencia)

11,9 vs 14,8%(HR 0.77)tendencia

18,5 vs 23,9% JCO 2002

Saarto(-)

299N+

3a 5 a10 a

44 vs 39%55 vs 42%

21 vs 27%32 vs 29%

30 vs 17%46 vs 38%

JCO 2001Acta Onc 2004

Clodronato adyuvante

Pamidronato adyuvante

-2 estudios pequeños (Kokufu et al ASCO 2004, Jung et al ASCO 2005)-↑SLM0 -Similar SLE y SG. 35

En cursiva los datos SIGNIFICATIVOS*Clodronato vs no clodronato

Clodronato adyuvante – Meta-análisis (Seg 5 años)

OS SLMO

Ha T. BJC 200736 Resultados NO concluyentes

Zoledronato adyuvante

Estudio N Comparación Población Objetivo 1º

(E)Z(O)-FAST3 ESTUDIOS1-3

2194Zoledrónico inicial

vsZoledrónico retrasado

PostmenopáusicasRH+

Letrozol adyuvante

DMO en CL a 12 m

ABCSG-124,5 1803TMX vs ANA (3a)Zol vs no Zol (3a)

PremenopáusicasRH+

Goserelin adyuvante 3aSLE

AZURE6 3360 Zol vs no Zol (5 a) II-IIIa (N+) SLE

1. Brufsky A. SABCS 20092. DeBoer R. SABCS 20103. Llombarto A. ASCO Breast 2004. Gnant M. NEJM 20095. Gnant M ASCO 20106. Coleman R. SABCS 2010 37

(E)Z(O)-FAST

Z-FAST1-2 ZO-FAST3-4 E-ZO-FAST5

Norteamerica (602) Europa Occ. (1065) Int. otros (527)Recurrencia36 m

13 (5%) vs 18 (7,6%)p 0.3

26 vs 43 (dif 3.2%)HR = 0.588;

(95% CI 0.361–0.959)p 0.0314;

6.9% vs 4,2%n.s

Recurrencia60 m

9,8 vs 10,5%p 0.6283

42 vs 62HR = 0.66

(95% CI 0.44, 0.97)p 0.0375

1. Brufsky A Clinical Breast Cancer 2009

2. Brufsky A. SABCS 20093. Eidtmann H. Ann Onc 20104. DeBoer R. SABCS 20105. Lombarto A. ASCO Breast Cancer

Symposium 20096. Amir E. Nature Rev Clin Onc 2010

ANALISIS AGRUPADO(36m) – RECURRENCIA6

38

ABCSG-12 Trial – 60 m

•Objetivo 1º: SLE (Recu LR, MCL, 2º primario, metastasis, muerte)•Objetivo 2º: SLRecu, SG, SLMO, Densidad ósea.•Diseño: Ana>TMX HR:1.8 (Poder 90%, p 0.05 2 colas) Gnant M. NEJM 2009

Gnant M ASCO 201039

Zol vs No ZolSLP ↑SG No difSLMO ↑ (tendencia)TMX vs A; N+/N- beneficio similar

TMX vs ANASLP No difSG TMX > ANA (HR 1.66 p 0.04)

ABCSG-12 Trial – 60 m

Gnant M. NEJM 2009Gnant M ASCO 2010

40

Adyuvante N+Neoadyuvante T3-4/N+ confirmado

Objetivo 1º: SLE (Pared, regional, Met, Muerte)Objetivo 2º:

•SLE invasiva, SLM ósea, SG, análisis x subgrupos (minimización)•Seguridad •Estudios traslacionales

Análisis final: 940 sucesosSLE 3 a 75% (control)Poder 80%, 5% 2 colas: ↑ 17% SLE 3 a (HR 0.83)

2º análisis interino – Interés clínicoLímites –HR (752 eventos)

Inferior para eficacia:0.83Superior para ausencia de eficacia: 0.93

1er análisis interino planeado:

470 eventos

AZURE Trial

Coleman R. SABCS 201041

AZURE Trial

Coleman R. SABCS 2010

Seg Med: 58 m

(1.16%)

42

OS

AZURE Trial

• Eficacia parece dependiente de que haya una baja concentración de EstrógenosBeneficio en el subgrupo pre –especificado de Menopausia > 5 años

•No diferencias significativas en pacientes con CM estadío II-III tratadas con terapia estandar + Zoledrónico.

Coleman R. SABCS 201043

DFS

44

Estudio Resultado Fortaleza Debilidad

(E)Z(O)-FAST3 ESTUDIOS1-3

ZO- Fast (+ SLE)E-ZO y Z- FAST

(no dif)Randomizado

La SV es un objetivo secundario del estudio.Bajo nº eventos.

ABCSG-124,5SLE

Zol > No ZolRandomizadoSeguimiento a 60 m

Rama control no estandar.Bajo nº de eventos.

AZURE6

No dif.(Post > 5 años:

↑SLE y SG)

RandomizadoNº alto de pacientesSeguimiento a 58 m

No es el análisis final.Diferencias en un subgrupo (generador de hipótesis)

Resultados NO concluyentes

ESTUDIO RAMAS N POBLACIÓN OBJETIVO

NSABP B-34 Clodronato Placebo

3000 CM est I-III SLE

SWOG 0307 ClodronatoRisendronatoZoledrónico

5400 CM est I-III SLE

NATAN ZoledrónicoControl

654 CM est II-IIIEnf. Residual tras QT neoadyuvante

SLE

GAIN IbandronatoControl

3000 CM estadío N+ SLE

SUCCESS Zoledronic 5 aZoledronic 2 a

3754 CM est I-II SLE

D-CARE DenosumabPlacebo

4500 CM II-III SLMO

Estudios pendientes de resultados

45

… en adyuvancia para aumentar la curabilidad• Evidencia preclínica y clínica de actividad antitumoral• Denosumab: No datos aún.• Bifosfonatos:

– No datos concluyentes de que se deban usar sistematicamente en todas las pacientes con cáncer de mama en adyuvancia.

– Necesidad de Factores predictivos– Indicios de eficacia en situación de bajo nivel de

Estrógenos• Premenopáusicas /RH+ tratadas con AO + TMX o IA• Postmenopáusicas /RH+ tratadas con IA• Postmenopaúsicas > 5 años /mayoría con HT (RH+)

46

47

Bifosfonatos, Denosumab, ¿tienen algún papel en el tratamiento adyuvante?

Sí, en la prevención de la morbilidad ósea en pacientes de riesgo.

En el resto ….. Hay que esperar.