Benzodiazepinen - Chemische Feitelijkheden · Benzodiazepinen door dr. M. Danhof Centrum voor...

Benzodiazepinen

door dr. M. DanhofCentrum voor Bio-Farmaceutische WetenschappenSectie FarmacologieRijksuniversiteit LeidenSylvius Laboratorium

1. Inleiding 083– 32. Chemische structuur 083– 43. Werkingsmechanisme 083– 74. Lotgevallen in het lichaam 083–105. Toekomstperspectief 083–136. Literatuur 083–13

083–1Benzodiazepinen

1 Chemische feitelijkheden december 1991 tekst/083

1. Inleiding

In de jaren vijftig werd chloordiazepoxide onder de merknaam Li-brium® geïntroduceerd als eerste van een nieuwe generatie psycho-farmaca: de benzodiazepinen. Psychofarmaca zijn geneesmiddelendie een specifieke werking hebben op die delen van het centrale ze-nuwstelsel die de psychische functies beïnvloeden. Hiertoe behorenkalmerende middelen (tranquillizers), slaapmiddelen en antidepres-siva.Zoals zoveel nieuwe geneesmiddelen werd ook chloordiazepoxide bijtoeval ontdekt. De chemicus Sternbach, die jarenlang de leiding hadvan het chemisch laboratorium van Hoffman-La Roche, beschrijfthoe de stof bij opruiming van het laboratorium te voorschijn kwam.De stof stond al twee jaar op de plank zonder farmacologisch te zijngetest. Er werd een routinematig farmacologisch onderzoek aange-vraagd, niet zozeer omdat daarvan veel werd verwacht, maar vooralomdat dit voldoende materiaal voor een in chemisch opzicht inte-ressante publikatie zou opleveren. Bij dat onderzoek werd duidelijkdat chloordiazepoxide een unieke farmacologische werking heeft. Destof werkt ondermeer slaapverwekkend en spierverslappend en remtangstgevoelens. Daarnaast wordt de stof gekenmerkt door een zeergeringe toxiciteit.Na chloordiazepoxide zijn honderden chemisch verwante benzodia-zepinen gesynthetiseerd met elk zijn specifieke farmacologische wer-king. Met name de angstremmende werking maakt deze stoffen zeergeschikt voor de toepassing als tranquillizer. Afhankelijk van hunspecifieke werking worden benzodiazepinen onder meer toegepastbij fobieën, depressie, epilepsie, slapeloosheid en spierspasmen. Ookzijn er benzodiazepinen bekend die de werking van neurodepres-sieve farmaca (farmaca die de activiteit van het centrale zenuwstelselonderdukken) versterken of een tijdelijk geheugenverlies opwekken.Om deze eigenschap worden deze benzodiazepinen gebruikt bijanesthesie en narcose.



2. Chemische structuur

Chloordiazepoxide werd ontdekt door Sternbach en Reeder toen zij6-chloro-4-fenylchinazoline-3-oxide (fig. 1) met dimethylamine be-handelden. In plaats van het verwachte produkt vonden zij dat ereen vergroting van de ring optrad tot chloordiazepoxide:

CI

(CH3)2NH2

(CH3)2NH2

O–

N

N+

CI O–

NN

H

CH3

CH2

N+

CIO–

N

H

CH3

N

N+

verwacht product

verkregen productchloordiazepoxide

6-chloro-4-fenyl-chinazoline-3-oxide

0886-079

Figuur 1. De vorming van chloordiazepoxide.

083–4 Benzodiazepinen


Deze verbinding behoort tot de groep van de zogenaamde 1,4-ben-zodiazepinen. De chemische structuur van alle benzodiazepinen diethans therapeutisch worden toegepast is nauw verwant aan die vanchloordiazepoxide, in die zin dat er veelal alleen sprake is van ver-schillen in de groepen die aan het benzodiazepine-skelet (fig. 2) vast-zitten.

Er kunnen vijf verschillende types benzodiazepinen en aanverwanteverbindingen worden onderscheiden (tabel 1). Type I-stoffen zijn deklassieke benzodiazepinen met chloordiazepoxide en diazepam alsprototypen. Type II-stoffen worden gekarakteriseerd door een hy-droxylgroep op plaats 3. Type II-stoffen verschillen ook in hun wer-king van type I. Type III-stoffen zijn de zogenaamde triazolo-enimidazolo-benzodiazepinen. Deze stoffen worden gekenmerkt doorhun sterke werkzaamheid waardoor vaak met heel lage doses kanworden volstaan. Type IV-stoffen hebben een afwijkende chemischestructuur (cyclopyrrolonen) maar hebben hetzelfde moleculaire aan-grijpingspunt (zie: Werkingsmechanisme) en dezelfde werking alsbenzodiazepinen. Het prototype van deze klasse van verbindingen iszopiclone. Type V-stoffen tenslotte worden gekarakteriseerd dooreen gemodificeerde benzodiazepine structuur. Sommige vertegen-woordigers van deze klasse hebben sterk afwijkende farmacologi-sche eigenschappen. Hun werking kan zelfs tegengesteld, invers, zijnaan die van de andere benzodiazepinen.

N

N

2

3

456

9

8

7

10886-080

Figuur 2. Het 1,4-benzodiazepine skelet.



Tabel 1. Classificatie van benzodiazepinen en aanverwanteverbindingen.

Stofklasse Chemische structuur Vertegenwoordigers

typeIklassieke benzodiazepinen

CI

OH3C

N

N

C

diazepam

chloordiazepoxidediazepamnitrazepamclonazepamflurazepamflunitrazepamclobazeam

type IIbenzodiazepinen met eenhydroxylgroep op plaats 3

CI

OH

N

N

C

C OH

ozazepam

oxazepamlorazepamlormetazepamtemazepam

type IIItriazolo- en imidazolo-benzodiazepinen

CI

H3C

CI

N

triazolam

N

N

N

triazolammidazolamloprazolambrotizolam

type IVcyclopyrrolonen

zopiclone

O

O

CI

CH3

N

N

O

N

N

N

Nzopiclone



Stofklasse Chemische structuur Vertegenwoordigers

type Vgemodificeerde benzodia-zepinen

Codenaam Ro 19-4603

CH3

O

O

NO

N

N

S

3. Werkingsmechanisme

Veel van het werkingsmechanisme van benzodiazepinen is nog nietopgehelderd. Uitvoerig neurofarmacologisch onderzoek heeft aanhet licht gebracht dat benzodiazepinen een belangrijk effect hebbenop de elektrische prikkeloverdracht in het centrale zenuwstelsel.Prikkeloverdracht vindt plaats via een netwerk van zenuwcellen (deneuronen). Deze cellen zijn zo gebouwd dat ze elektrische prikkelskunnen opvangen en uitzenden. Het uitzenden gebeurt via één langeuitloper van de zenuwcel, het axon. De lengte van het axon kan va-riëren van enkele micrometers tot vele decimeters. Het axon vertaktzich in verschillende zenuwuiteinden, de eindknopjes. De eindknop-jes bevatten kleine blaasjes waarin de zogenaamde neurotransmit-ters zijn opgeslagen: stoffen die een belangrijke rol spelen bij de che-mische signaaloverdracht. De neurotransmitter komt vrij uit hetblaasje door een elektrische prikkel. De vrijgekomen neurotransmit-ter kan zich binden aan bepaalde receptoren van een aangrenzendezenuwcel. Hiervoor moet het neurotransmitter-molecule ruimtelijkpassen op de bindingsplaatsen van het receptor-molecule, net alseen sleutel in het sleutelgat. De zo gevormde receptor-neurotrans-mitter-interactie kan allerlei chemische processen in gang zetten.Benzodiazepinen blijken de werking van de neurotransmitter „γ-aminoboterzuur” (GABA) te versterken. Door deze invloed opGABA meent men de werking van diazepinen voor een deel te kun-nen verklaren. Men denkt daarbij vooral aan de spierverslappende



werking. De betekenis van GABA ter verklaring van het angstrem-mende effect is echter vooralsnog onduidelijk.In de afgelopen tien jaar is veel duidelijk geworden over het mole-culaire aangrijpingspunt van benzodiazepinen. In 1977 werd doortwee onderzoeksgroepen onafhankelijk van elkaar gerapporteerddat in bepaalde hersengebieden veel bindingsplaatsen voorkomenmet een hoge en specifieke affiniteit voor benzodiazepinen. De af-finiteit van verschillende benzodiazepinen voor deze bindingsplaat-sen bleek te correleren met de mate van werkzaamheid. Bovendienwaren de bindingsplaatsen stereospecifiek (specifiek voor één be-paalde ruimtelijke rangschikking van de atomen in het benzodiaze-pine-molecule) en verzadigbaar. Het bestaan van aparte receptorenvoor benzodiazepinen was daarmee dus waarschijnlijk geworden.Andere farmaca, zoals barbituraten, meprobaat, ethanol en ookGABA zelf, hebben geen affiniteit tot deze receptoren, hetgeen hununieke karakter onderstreept. Vervolgens bleek dat door bindingvan benzodiazepinen aan deze receptoren de GABA- receptoren zo-danig worden vervormd dat de binding van GABA aan zijn receptorwordt versterkt (fig. 3) en daarmee was op moleculair niveau eenverklaring gevonden voor het versterken van de werking vanGABA.

Recent onderzoek heeft aan het licht gebracht dat de farmacologievan benzodiazepinen aanmerkelijk complexer is dan aanvankelijkwerd gedacht. Zo zijn er stoffen ontwikkeld die wel affiniteit hebbenvoor de benzodiazepine-receptoren, maar die geen soortgelijke ef-fecten als benzodiazepinen teweeg brengen. De werking van anderebenzodiazepinen kan met deze stoffen wel worden onderdrukt. Dezestoffen worden aangeduid met antagonisten. Het prototype van dezeklasse van verbindingen is flumazenil. Tenslotte zijn ook stoffen ge-synthetiseerd die via binding aan benzodiazepine- receptoren een ef-fect teweeg brengen dat tegenovergesteld is aan dat van de benzo-diazepinen.



GABA benzodiazepine

neuronale membraam met vrije receptoren

alléén GABA-receptor-complex

alléén benzodiazepine-receptor-complex (merk op dat de GABA-receptorwordt vervormd)

GABA-receptor-complex én benzodiazepine-receptor-complex

0886-086

Figuur 3. Schematische voorstelling: de binding van een benzodiazepine aan zijnreceptor vervormt de GABA-receptor zodanig dat GABA beter daarop past.



4. Lotgevallen in het lichaam

Benzodiazepinen verschillen onderling sterk voor wat betreft hunlotgevallen in het lichaam (snelheid van absorptie, verdeling over deweefsels en uitscheiding). Er bestaan vooral belangrijke verschillenin de snelheid waarmee benzodiazepinen na toediening weer uit hetlichaam worden geëlimineerd. Deze verschillen kunnen therapeu-tisch belangrijk zijn omdat de snelheid van eliminatie bepalend isvoor de werkingsduur. Farmacokinetische eigenschappen (dat wilzeggen de snelheid waarmee geneesmiddelen in het lichaam deelne-men aan reacties of processen) vormen de basis voor het doserings-voorschrift.Benzodiazepinen zijn sterk lipofiele stoffen (goed oplosbaar in vet).Dit betekent dat ze niet gemakkelijk in onveranderde vorm in urinekunnen worden uitgescheiden maar voornamelijk pas na omzettingin de lever. De meeste benzodiazepinen worden eerst geoxideerd.Daarbij kan een hydroxylgroep in het molecule worden ingevoerdwaardoor een vervolgreactie mogelijk wordt, namelijk de koppelingmet glucuronzuur. Moleculen van het type II bevatten reeds een hy-droxylgroep en kunnen daardoor direct door een koppelingsreactieworden omgezet. Dit verschil tussen type I en type II stoffen is we-zenlijk van belang omdat bij de omzetting van type I stoffen veelalzogenaamde actieve metabolieten worden gevormd die op hun beurtook benzodiazepine-activiteit vertonen. Ook andere omzettingen,zoals desmethylering, zijn mogelijk. Als voorbeeld is in figuur 4 hetmetabolisme van diazepam (type I-stof) weergegeven. De gevormdemetabolieten N-desmethyldiazepam, temazepam (type II-stof) enoxazepam (type II-stof) zijn zelf ook weer benzodiazepinen.

Hoe snel benzodiazepinen hun werking verliezen komt tot uitdruk-king in de waarde van de eliminatie-halfwaardetijd (de tijd die nodigis om de concentratie in het bloedplasma tot de helft te verminde-ren). In tabel 2 is de eliminatie-halfwaardetijd van de belangrijkstethans toegepaste benzodiazepinen weergegeven.



H3CO

CI

N

N

C

diazepam

HO

CI

N

N

C

oxazepam

H3CO

OH

OH

CI

N

N

C

temazepam

glucuronideringen sulfatering

glucuronideringen sulfatering

desmethyleringoxidatie

desmethylering oxidatie

HO

CI

N

N

C

N-desmethyldiazepam

0886-087

Figuur 4. Het metabolisme van diazepam. De door de werking van enzymengevormde metabolieten vertonen zelf ook benzodiazepine-activiteit.



Tabel 2. Gemiddelde eliminatie-halfwaardetijden van benzodiazepi-nen en actieve metabolieten voor gezonde personen (met spreiding ofstandaarddeviaties).

Verbinding (metmerknaam)

Halfwaardetijd inuren

Actieve meta-boliet(en)

Halfwaardetijd van demetaboliet in uren

brotizolam(Lendormin®)

5,0 (3,1-6,1) Actieve metabolieten hebben een kortehalfwaardetijd

chloordiazepoxide(Librium®)

18 (10-29) desmethyl-chloor-diazepoxidedemoxepandesoxydemoxepam

10-1837 (28-63)44 (39-61)

clonazepam(Rivotril®)

34 (19-42) – –

diazepam(Valium®,Stesolid®)

32 (16-61) N-desmethyldiaze-pam

42-120

flunitrazepam(Rohypnol®)

15 (9-25) 7-amino-derivaatN-desmethylderi-vaat

2331

flurazepam(Dalmadorm®)

– N-desalkylfluraze-pam

87 (40-144)

loprazolam(Dormonoct®)

6,3 (4-8) ? ?

lorazepam(Temesta®)

14 (8-24) – –

lormetazepam(Noctamid®,Loramet®)

9,9±2,4 – –

midazolam(Dormicum®)

2,5 (1-3) Actieve metabolieten hebben een kortehalfwaardetijd

nitrazepam(Mogadon®)

28 (20-24) – –

oxazepam(Seresta®)

12 (7-25) – –

temazepam(Levanxol®,Normison®,Euhypnos®)

12 (7-21) – –

triazolam(Halcion®)

2,3 (1,4-3,3) Actieve metabolieten hebben een kortehalfwaardetijd

zopiclone(Imovane®)

5,2±1,1 ? ?



De verschillen in de eliminatie-halfwaardetijd zijn van belang voorde toepassingen waarvoor ze gebruikt worden. Voor de toepassingals slaapmiddel geldt bijvoorbeeld dat in het algemeen alleen eeneffect gedurende de nacht wordt nagestreefd en dat ongewenste sla-perigheid gedurende de dag zoveel mogelijk moet worden voorko-men. Dit kan het best worden bereikt met een benzodiazepine meteen korte halfwaardetijd. Bij de toepassing bij angstige spanningdaarentegen wordt een effect gedurende 24 uur per dag nagestreefd.Dit wordt het best bereikt met benzodiazepinen met een relatieflange halfwaardetijd omdat dan minder vaak hoeft te worden ge-doseerd.

5. Toekomstperspectief

Benzodiazepinen zijn niet meer weg te denken uit de moderne far-macotherapie bij de behandeling van angstige spanning, verschil-lende vormen van epilepsie, als slaapmiddel en ter ondersteuningvan de anesthesie.De huidige onderzoeksinspanningen zijn erop gericht de specificiteitvan de benzodiazepinewerking te vergroten. Daarbij wordt onder-meer gestreefd naar de ontwikkeling van stoffen die enerzijds weleen vermindering geven van angstige spanning maar die anderzijdsgeen ongewenste slaperigheid geven. Verder farmacologisch onder-zoek naar het werkingsmechanisme is daarvoor onontbeerlijk.

6. Literatuur

– H. G. Rooymans en F.G. Zitman: Benzodiazepinen. Stafleu,Alphen aan den Rijn (1982).

– L. H. Sternbach, The benzodiazepine story. In: R.G. Priest e.a.,eds. Benzodiazepines, today and tomorrow. MTP Press, Lan-caster (1980).

– M. Danhof en D. D. Breimer, Farmacokinetische keuzecriteriavan slaapmiddelen. In: M. J. A. J. M. Hoes e.a., eds. Keuzecri-teria van psychofarmaca. Eisma, Leeuwarden (1986) p. 211 e.v.



Benzodiazepinen - Chemische Feitelijkheden · Benzodiazepinen door dr. M. Danhof Centrum voor...

Documents

Transcript of Benzodiazepinen - Chemische Feitelijkheden · Benzodiazepinen door dr. M. Danhof Centrum voor...