5/21/2018 BDNF.docx

1/7

(BDNF) brain-derived neurotrophic factoradalah protein dimer kecil yang secara struktural terkait

dengan faktor pertumbuhan saraf dan secara luas terdapat di dalam otak mamalia dewasa (Murer et

al., 2001).

Secara klasik, BDNF mengatur perbedaan dan kelangsungan hidup jangka panjang neuron di otak

pada populasi tertentu untuk berkembang dan aktifitas modulasi tergantung dari dendritik dan

pertumbuhan aksonal (Lu dan Chow, 1999; McAllister et al, 1999;. Poo, 2001).

Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa BDNF mengatur aktivitas fungsi sinaptik jangka pendek

dan jangka panjang tergantung plastisitas sinaptik (Korte et al, 1998;.. Li et al, 1998;. Rutherford et

al, 1998; Kafitz et al. , 1999; McAllister et al, 1999;. Poo, 2001).

Telah terbukti bahwa BDNF cepat memodulasi aspek transmisi sinaptik baik pra dan pasca sinaptik

(Poo, 2001) dan terlibat dalam long term potentiation(LTP) (Figurov et al, 1996;. Kang et al, 1997;.

Korte et al, 1998.; Chen et al, 1999.; Poo, 2001).

BDNF berperan penting dalam induksi dan / atau pemeliharaan LTP hipokampus dan CREB (cAMP

response element-bindingprotein) serta sebagai mediator utama faktor transkripsi yang terlibat

dalam formasi memori jangka panjang memori (LTM) (Finkbeiner et al., 1997).

Memori tidak diperoleh dalam bentuk definitif. Ini adalah proses temporal dinilai selama informasi

baru menjadi konsolidasi dan disimpan (McGaugh, 1966, 2000; Izquierdo dan Madinah, 1997;

Milner et al, 1998.).

memori dapat dibagi menjadi setidaknya dua tahap yaitu protein dan sintesis RNA fase independen

yang berlangsung beberapa menit sampai 1-3 jam untuk memori jangka pendek memori atau STM.

Long term memory tergantung sintesis Protein dan RNA yang berlangsung mulai dari beberapa jam

sampai hari atau minggu serta untuk periode yang lebih lama lagi (McGaugh, 1966, 2000; Davis danSquire, 1984; Emptage dan Carew, 1993;. Izquierdo et al, 1998).

BNDF hipokampus Diperlukan untuk formasi memori Jangka Pendek.

BDNFCA1 hipkampus

Aktivasi ERK1 / 2 Diperlukan BDNF untuk Meningkatkan kepadatan Dendritic Spine di neuron

pyramidal CA1 hippocampus CA1

Androgen mengaktivasi sinyal mitogen activated protein kinase(MAPK) di neuron, yang berperan

sebagai pelindung saraf.

Testosteron dan metabolit dihidrotestosteron non aromatizable (DHT) secara cepat dan sementara

mengaktifkan MAPK dalam neuron hipokampus sebagaimana dibuktikan oleh adanya fosforilasi

ekstraseluler yang diatur sinyal kinase 1 (ERK) -1 dan kinase 2( ERK-2).

penekanan farmakologis dari MAPK atau sinyal ERK menghambat mediator androgen sebagai

pelindung saraf terhadap toksisitas amyloid.

Aktivasi androgen untuk MAPK atau ERK sebagai pelindung saraf juga terlihat pada sel

PC12 transfected dengan reseptor androgen (AR), tetapi pada sel PC12 tipe bebas maupunkosong.

5/21/2018 BDNF.docx

2/7

Penjelasan mediator androgen

kaskade sinyal saraf akan memberikan wawasan penting ke dalam mekanisme aksi androgen di otak,

dan dapat menyajikan kerangka kerja untuk intervensi terapi gangguan neurodegenerative terkait

usia.

Tingkat bioavalibilitas testosteron pria dalam plasma (Morley 2001) dan otak (Rosario et al. 2004)

signifikan secara normal menurun pada proses penuaan.

Umur deplesi androgen pria mempengaruhi massa otot dan tulang, gairah seksual, spermatogenesis,

dan otak fungsi seperti suasana hati, memori, dan kognisi (Morley 2001).

Menariknya, deplesi testosteron juga terkait dengan perkembangan zaman terkait gangguan

neurodegenerative seperti Penyakit Alzheimer (AD) (Hogervorst et al 2001;. Moffat et al 2004;..

Rosario et al 2004).

Fungsi testosteron penting untuk sel saraf karena membantu neuron bertahan hidup.

Studi Pembangunan menunjukkan bahwa inti neuron seksual dimorfik spesifik diatur oleh

testosteron dan metabolit androgen dihidrotestosteron (DHT) (Nun~ez et al. 2002).

testosteron dan androgen terkait pada kematian sel yang disebabkan oleh amiloid-b (Ab) (Pike

2001), stres oksidatif (Ahlbom et al. 2001), dan kekurangan serum (Hammond

et al. 2001).

Sebuah penelitian juga menunjukkan adanya aktivasi dari jalur mitogen-activatedprotein kinase (MAPK) sebagai respon adanya fibril A setelah terjadinya sinyalinflamasityrosine kinase-dependent pada mikroglial. Sel mikroglial yang terpapar A akanmengsekresi mediator inflamasi, seperti sitokin, kemokin, growth factor,

komplement, danintermediate reaktive. Adanya paparan preagregasi A42 menyebabkan peningkatandariprointerleukin-1, interleukin-6, tumor necrosis factor-, monocyte chemoattractantprotein-1, macrophage inflammatory peptide-1, IL-8, dan macrophage colony-stimulatingfactor

Mitogen aktif protein kinase juga dikenal sebagai MAP kinase yang serin / treonin / spesifik

tirosin kinase protein milik CMGC (CDK / MAPK / GSK3 / CLK) kelompok kinase.Para kerabat terdekat dari MAPKs adalah kinase cyclin-dependent (CDKs).

5/21/2018 BDNF.docx

3/7

MAPKs terlibat dalam mengarahkan respon seluler terhadap beragam rangsangan, seperti mitogens,

stres osmotik, heat shock dan sitokin proinflamasi. Mereka mengatur proliferasi, ekspresi gen,

diferensiasi, mitosis, kelangsungan hidup sel, dan apoptosis antara banyak lainnya

MAP kinase ditemukan pada eukariota saja, tetapi mereka cukup beragam dan ditemui dalam semua

hewan, jamur dan tanaman, dan bahkan dalam berbagai eukariota uniseluler.

Pertama mitogen activated protein kinase yang ditemukan adalah ERK1 (MAPK3) pada mamalia.

Sejak ERK1 dan ERK2 relatif dekat (MAPK1) keduanya terlibat dalam faktor pertumbuhan

pensinyalan, keluarga itu disebut "mitogen activated".

Dengan ditemukannya anggota lain, bahkan dari organisme yang jauh (misalnya tanaman), telah

menjadi semakin jelas bahwa nama adalah sebuah ironi, karena sebagian besar MAPKs sebenarnya

terlibat dalam respon berpotensi berbahaya, rangsangan cekaman abiotik (hyperosmosis, stres

oksidatif, kerusakan DNA, osmolaritas rendah, infeksi, dll).

MAPKs merupakan singkatan dari Mitogen Activated Protein Kinase yang berfungsi sebagaipengantar informasi (rangsangan) dari reseptor ke genom target yang juga biasa dikenal

dengan sebutan Signal Transduksi. Signal transduksi merupakan deretan senyawa

senyawa pengantar yang berfungsi secara intraseluler dari reseptor ke genom target. MAPKs

berfungsi dalan transduksi cekaman biotik dan abiotik dari reseptor ke genom target.

Cekaman biotik dan abiotik itu berupa : infeksi patogen, pelukaan, suhu, kekeringan, iradiasi,

polusi, dll. RangsanganresptorMAPKsfaktor transkipsi (aktivasi gen)respon

fenotip. Fungsi dari MAPks juga dapat dilacak melalui namanya:

Mitogen adalah senyawasenyawa yang berfungsi dalam pengaturan siklus sel, mitosis, dan

ekspresi gen. Protein kinase adalah enzim yang mentransfer gugus fosfor dari ATP ke

substrat pada asam amino khusus (thi, tyr, ser, gly) yang dikenal dengan nama dual

fosforilisasi. Fosforilisasi pada asam amino tyr dan thi dalam susunan tripeptida tyrxthi

(x = glu, gly, pro, atau asp). Aktivasi protein kinase tersebut terjadi secara berurutan (estafet)

dari MAPKs (MAPKKKMAPKKMAPK) sampai aktivasi dari gen. berikut contoh

serangan bakteri / fungi pada Arabidopsis thaliana

mitogen adalah senyawa yang memacu sel untuk bisa masuk ke fase G1, yaitu fase awal dari siklus

sel. Bisa dibayangkan kan betapa pentingnya senyawa ini, kalo gag ada senyawa ini, kita gag bakal

tumbuh, gag bakal ada kayak sekarang ini *oke,saya mulai lebay hehe*. Tapi kalo senyawa ini

kebanyakan, pembelahan sel malah akan berlebihan, dan salah-salah malah bisa menyebabkan

kanker.

secara singkat mekanisme aktivasimitogen :

senyawa mitogen akan berikatan dengan mitogen receptor dan membawa guanine-nucleotide

exchange factor Sos ke membran sel. Hal ini menyebabkan Rasyang terikat pada membran

sel teraktivasi kemudian merekrut dan mengaktivasi protein kinase Raf. Raf akan

mengaktivasi jalur MAP kinase, hingga MAP kinase yang terakhir menghantarkan sinyalmitogenik ke nukleus. Kemudian terjadi aktivasi protein regulator yang meningkatkan

5/21/2018 BDNF.docx

4/7

transkripsi gen-gen, antara lain Myc dan Fos. Nah, Myc dan Fos ini akan mengaktifkan

transkripsi gen lain, termasuk gen yang menyandi cyclin fase G1.

Jurnal low test and alzheimer

Rendahnya tingkat testosteron bisa secara teoritis menyebabkan penurunan plastisitas saraf,

hilangnya struktural neuron dan fungsi kation modifi neurotransmitter.

Studi sebelumnya telah terkait rendahnya tingkat testosteron disfungsi kognitif pada orang

tua

Total testosteron rendah (TT) dan testosteron bebas (FT) terkait dengan rendahnya nilai

kinerja pada beberapa tes kognitif.

Pasien dengan kebiasaan merokok dapat mempengaruhi kadar testosteron dalam darah sehingga[18-20].

18. Hsieh CC, Signorello LB, Lipworth L, Lagiou P, Mantzoros CS, Trichopoulos D. Predictors of sexhormone levels among the elderly: a study in Greece. J Clin Epidemiol 1998; 51:83741.

20. Merchant C, Tang MX, Albert S, Manly J, Stern Y, Mayeux R The infl uence of smoking on the risk ofAlzheimers disease. Neurology 1999; 52:140812.

Faktor perancu dalam penelitian ini adalah faktor-faktor demografi dan medis yang dapat

memodulasi testosteron, termasuk usia [21]. berat badan atau indeks massa tubuh (B.M.I.) [22, 23]

21.Morley J, Kaiser FE, Sih R, Hajjar R, Perry H. Testosterone and frailty. Clin Geriatr Med 1997; 13:68595.

22. Pritchard J, Despres J, Gagnon J, et al. Plasma adrenal gonadal and conjugated steroids before andafter long-term overfeeding in identical twins. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:327784.

23. Roemmich J, Clark P, Berr S, et al. Gender differences in leptin levels during puberty are related to thesubcutaneous fat depot and sex steroids. Am J Physiol 1998; 275:E54351.

Jenis pertanyaan yang juga ditanyakan yaitu riwayat merokok ('pernah' / 'tidak pernah') [18-24];

penggunaan alkohol (reguler dan berat atau masalah minum baik saat ini atau di masa lalu) [25];

pengobatan endokrin (semua jenis pengobatan sulih hormon, misalnya HRT, glukokortikoid

(prednison dan deksametason) dan pengobatan tiroid); diabetes mellitus (selfreport, diperiksa

dengan menggunakan insulin) [1, 26-28]).

24. Field A, Colditz GA, Willett WC. The relation of smoking age relative weight and dietary intake to serumadrenal steroids, sex hormones and sex hormone-binding globulin in middleaged men. J Clin EndocrinolMetab 1994; 79:13101316.

25.Tierney L, McPhee, SJ, Papdakis, MA. Current Medical Diagnosis and Treatment. 36 ed. London:Appleton & Lange, 1997.

26. British Medical Association. British National Formulary. London: British Medical Association, 1997.

27. Pei D, Sheu W, Jeng C, Liao W, Fuh M. Insulin resistance in patients with Klinefelters syndrome andidiopathic gonadotropin defi ciency. J Formos Med Assoc 1998; 97:53440.

28. Winters S, Kelley D, Goodpaster B. The analog free testosterone assay: are the results in men clinicallyuseful? Clin Chem 1998; 44:217882.

5/21/2018 BDNF.docx

5/7

Bukti ini berkaitan dengan langkah-langkah hipofisis fungsi.

Dalam studi oleh Abbasi et al 80% dari pria usia lanjut dengan FT rendah dan TT rendah juga

memiliki LH serum yang rendah dan rendah Insulin-like Faktor Pertumbuhan.

Temuan ini bisa menunjukkan bahwa TT yang rendah adalah karena hipotalamus-hipofisisdisfungsi (karena hipogonadisme primer harus meningkatkan kadar LH, karena kegagalan

umpan balik negatif).

Penuaan normal menurun fungsi hipotalamus hipofisis dan tingkat yang lebih rendah dari

testosteron (TT dan FT) ditemukan pada pria yang lebih tua dibandingkan dengan laki-laki

muda.

Tidak jelas apakah AD lebih lanjut menurunkan fungsi hipotalamus-hipofisis sebagai efek

awal degenerasi otak.

Terdapat hipotesis bahwa androgen mengaktivasi sinyal mitogen activated protein

kinase (MAPK) di neuron, yang kemudian berperan menjadi neuroprotektan(J.Neurochem,

2005). Testosteron dan metabolit dihidrotestosteron (DHT) non aromatisasi cepat untuk

mengaktifkan MAPK di neuron hipokampus, dibuktikan dengan adanya fosforilasi

ekstraseluler yang diatur oleh sinyal ekstraseluler kinase (ERK) -1 dan ERK-2.

Penekanan farmakologis sinyal MAPK / ERK akan menghambat androgen sebagai

neuroprotectan terhadap toksisitas amiloid. Aktivasi androgen untuk MAPK / ERK

sebagai neuroprotectan juga dapat dilihat dari kestabilan sel PC12 transfected dengan

reseptor androgen (AR).

Bila terjadi hambatan pada modulasi MAPK maupun ERK maka akan menyebabkan

kerusakan pada brain derived neurotrophic factor (BDNF) yang secara struktural terkait

dengan faktor pertumbuhan sel saraf(Murer et al, 2001). BDNF mengatur perbedaan dan

kelangsungan hidup neuron jangka panjang di otak untuk berkembang (Poo, 2001). Telah

5/21/2018 BDNF.docx

6/7

terbukti bahwa BDNF cepat memodulasi transmisi sinaptik baik pra dan pasca sinaptik dan

terlibat dalam long term potentiation(Poo, 2001).

BDNF

Pertumbuhan dan diferensiasi sel neuron diatur oleh protein yaitu neurotrophin yang bekerja

secara endogenous signaling megatur long term survival dan diferensiasi neuron selama

perkembangan, dan mempertahankan viabilitas sel neuron serta neuroplastisitas saat dewasa.

BDNF termasuk golongan neurotrophin yang berperan tidak hanya pada synaptic

plasticity tetapi juga pada learning process, bahkan reseptor dari BDNF yaitu tropomiosin

related kinase B (Trk B) berperan dalam plastisitas dan regenerasi sel saraf. BDNF disekresi

oleh neuron maupuun sel glia, tetapi astrosit tidak memiliki kemampuan untuk mensitesisnya.

Di otak BDNF terdistribusi hampir di seluruh jaringan otak dengan konsentrasi berbeda yaitu

di korteks frontalis, parietalis, cingulatus, infra limbik, thalamus, nucleus basalis,

hipatalamus, lokus cerelous, korteks oksipital, temporal, retrosplenial, perirhinal,

hipokampus, korteks entorhinal, dan batang otak serta serebelum, konsentrasi tertinggi

terdapat di hipokampus.

BDNF mempunyai peran potensial untuk meningkatkan fungsi dan survival neuron

dopaminergik, GABAergik, nonadrenergik, dan serotonergik. BDNF juga sebagai

neurotransmiter memodulasi long term potentiation (LTP) sebagai respon sinaptik dan

hipokampus dalam proses belajar dan memori serta berperan dalam activity dependent dari

plastisitas sinaptik. BDNF berasal dari bentuk immatur yaitu pro BDNF.

5/21/2018 BDNF.docx

7/7

Hippocampal cells and layers

The hippocampus is composed of multiple subfields :

- Cornu ammonis (CA) :

CA1

CA2

CA3

CA4

- Dentate Gyrus

Fascia Dentata

Hillus ( region CA4)