21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 1

BARBITAL in FENITOIN

Katedra za farmacevtsko kemijo

12. in 13. vaja

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 2

Potek reakcije fenitoina:

Za kakšen tip reakcije gre? Zakaj je potreben prebitek sečnine in acetanhidrida? Zakaj izvajamo reakcijo v brezvodnih pogojih?

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 3

Stranske reakcije

1. Napad na napačni C-atom (napad na karbonilno skupino acetilnega dela mešanega anhidrida) 2. Nastanek diamida:

3. Acetiliranje sečnine z Ac2O (Kako verjeten je ta stranski produkt?) 4. Nastanek biureta

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 4

Izolacija in čiščenje

Fenitoin pretvorimo v Na-sol, nato pa nazaj v fenitoin. Smiselno?

Kateri imidazolidinski proton je bolj kisel in zakaj? Zakaj se reakcijska zmes ob dodatku NaOH močno segreje? Kaj se zgodi z nezreagirano sečnino ob dodatku baze? Kaj dosežemo z dodatkom aktivnega oglja? Zakaj s konc. HCl nakisamo do pH 4? Kaj se zgodi če

nakisamo do pH 1? Koliko HCl potrebujemo za nevtralizacijo?

Resonančna stabilizacija aniona

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 5

BARBITAL - Sinteza in izolacija

Zakaj NaOMe? Zakaj brezvodni metanol? Stranski produkti reakcije? Zakaj nevtraliziramo pri 0°C? Zakaj prebitek sečnine, kaj se zgodi z njo po nakisanju? Kako čistimo produkt?

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 6

KISLOST–barbiturna kislina, imidi, amidi

AMIDI

R NH2

O

R NH

O

R NH

O

H+ + -pKa=15

IMID

N

O

O

N

O

O

N

O

O

-

-

-

pKa=8.3

.

Imidi (npr. sukcinimid, ftalimid) so zaradi večje resonančne stabilizacije nastalega aniona bolj kisli od amidov.

Sinteza imidov?

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 7

Kaj je vzrok različne kislosti?

Laktam-laktim ter keto-enol tavtomerija

BARBITURNA KISLINA - trdno stanje: triokso oblika

- raztopina: zmes triokso, dilaktim, monolaktim

Mononatrijeva sol (Na2CO3) – 5,5-disubstituirani

Dinatrijeva sol (NaOH)

Elektronprivlačne karbonilne skupine

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 8

Sinteza 2-mono- ali 2,2-disubstituiranih malonatov

iz ketona in malonata s Knoevenaglovo kondenzacijo

alkiliranje estrov malonske kisline

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 9

Sinteza barbituratov

1. Iz malonatov in njihovih analogov

a. Iz malonatov

b. Iz cianoacetatov

Mehanizem reakcije?

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 10

Sinteza barbituratov

2. Zamenjava sečnine z/s…

a. S tiosečnino

Mehanizem reakcije?

b. Z gvanidinom in cianogvanidinom

Mehanizem reakcije?

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 11

Sinteza 2-fenilmalonatov

a. Iz malonatov:

b. Iz oksalatov:

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 12

SAR

Sandberg, 1951

Šibke kisline

Ustrezen logP

Učbenik, stran 56.

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 13

Sečnina - lastnosti

NH2

NH2

O

NH2

NH2

O

NH2

NH2

O

++

Sečnino v industriji sintetizirajo iz ogljikovega dioksida in amonijaka:

Zelo stabilna molekula zaradi resonančne stabilizacije:

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 14

Sečnina

Sečnina ima lastnosti aminov (nukleofilnost, bazičnost, oksidacija) in amidov (hidroliza)

1. Reaktivnost kot amini

a. Bazičnost: šibka baza

NH2

NH2

O

+ HNO3 NH2

NH2

OH+NO3

-

b. Nukleofilnost: šibek nukleofil (reagira s kislinskimi kloridi, anhidridi)

NH2

NH2

O

+R Cl

O

NH2

NH

O

R

O

c. oksidacija

NH2

NH2

ONaOBr

N2 + NaBr + Na2CO3 + H2OHNO3

N2 + CO2 + H2O

ureidi

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 15

Sečnina

Predvsem je značilna hidroliza:

2. Reaktivnost kot amidi

NH2

NH2

OH+/H2O

OH-/H2O

ureaza

CO2 + NH3

NH3+ + CO2

NH3 + CO3+2

Pri povišani temperaturi tvori biuret:

NH2

NH2

O

2segrevanje NH

2NH

NH2

O O

+ NH3

Biuret reagira z NaOH in Cu2+ → tvori purpurni – škrlatni kompleks.

21/02/2013 16

Sinteza derivatov sečnine

Iz izocianatov in aminov:

IZOCIANATI (R-N=C=O)

- po reaktivnosti podobni anhidridom

- sintetiziramo jih iz derivatov karboksilnih kislin s

premestitvami

CURTIUSOVA PREMESTITEV

http://en.wikipedia.org/wiki/Curtius_reaction

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 17

Priprava benzilne kisline a. Benzoinska kondenzacija in oksidacija benzoina (CN- kot katalizator)

H

O

CN-

O

HCN H2O

OH

HCN OH

-

cianhidrinbenzaldehid

OH

CN

- H

O

Ph

OH O

CN

OHO

NaBrO3

O O

benzilbenzoin

O OH

CN

benzoinska kondenzacija

Oksidacija benzoina

katalizator

Požgan F.; Štefane B. Uvod v laboratorijsko organsko kemijo, 169-175.

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 18

1

2

3

Priprava benzilne kisline b. Benzilna premestitev v alkalnem

O O

OH -

O O

OH

-

O

OH

OH+

OH

OH

O

benzilna kislina

Sinton za sintezo hidantoinov

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 19

Sintezne poti za pripravo hidantoinov

HCN

R R

O

R OH

R

CN

cianhidrin

H+/H2OR OH

R

COOH

NH2

NH2

O

Ac2O NH

NH

O

O

R

R

B

R2X N

NH

O

O

R

R

R2

B

R3XN

N O

O

R

R

R2

R3

hidroksiocetna

kislina

a. Iz cianhidrinov preko hidroksiocetne kisline in kondenzacije s sečnino

Kondenzacija derivatov hidroksiocetne kisline s sečnino.

Kateri bazi sta dovolj močni za odcepitev protonov?

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 20

Sintezne poti za pripravo hidantoinov

b. Bucherer – Bergova sinteza iz ketonov (aldehidov), kalijevega (natrijevega) cianida in amonijevega karbonata

R

R

O

NaCN

(NH4)2CO3

R

OHR

CN R

NH2

R

CN R

NH2

R

CONH2

CO2

NH

NH

O

O

R

R

a-aminonitril

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 21

Sintezne poti za pripravo hidantoinov

c. Sinteza fenitoina iz benzila in sečnine preko pinakolne premestitve (Biltz)

O

O

+NH

2NH

2

ONa+-OR

NH

NH

OOH

OH pinakolna

premestitevNH

NH

O

O

Ph

PhH+

pinakol

H+

OH

OH

(vicinalni diol)

OH2

OH

+

-H2O

OH

+

O

keton

Pinakolna premestitev

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 22

Sintezne poti za pripravo hidantoinov

d. Sinteza hidantoinov iz 2-cianoacetamida z oksidacijo z NaOBr preko intermediata izocianata

R

R CN

CONH2 R

R

CONH2

CONH2 NaOBr

R

R

CONH2

N CO

izocianat

NH

NH

R

R

O

O

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 23

Inverzija polarnosti (Umpolung)

a. Grignardov reagent

δ- δ+ δ-

R-CH2-X + Mg → R-CH2-Mg-X

b. Sinteza cianhidrinov pri benzoinski kondenzaciji

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 24

Inverzija polarnosti (Umpolung)

c. Sinteza ditianov

RCHO SH SH

S S

R H

LDAS S

R-

R"-XS S

R R"

RaNi R R"

R R"

OBF3. Et2O Hg(ClO4)2

stabiliziran karboanion

C-nukleofil 1. R2CHO 2. H+

S S

R1R2

OH

NaBrO3

oksidacija

S S

R1R

2

O

H+/H2O

R1R2

O

O

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 25

Sintezne naloge ,-difenilglicin

2-amino-2,2-difenilocetna kislina

iz benzaldehida

etotoin

3-etil-5-fenilimidazolidin-2,4-dion

iz benzaldehida

mefenitoin

5-etil-3-metil-5-fenilhidantoin

iz propiofenona

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 26

Sintezne naloge

Fenobarbital (5-etil-5-fenilbarbiturna kislina)

Iz: Dietilmalonata in nitrobenzena

ali iz benzilcianida in dietilkarbonata

Ciklobarbital (5-(1-cikloheksen-1-il)-1,5-dimetilbarbiturna kislina

Iz: Metil cianoacetata

Tiopental (5-etil-5-(1-metilbutil)-2-tiobarbiturna kislina)

Iz: dietilmalonata, 2-kloropentana in etilklorida

Etilfenobarbital (5-etil-1-metil-5-fenilbarbiturna k.)

Iz: Benzilcianida, dietiloksalata in N-metilsečnine

Heptobarbital (5-(1-ciklohepten-1-il)-5-etilbarbiturna k.)

Iz: Cikloheptanona in metilnega estra cianocetne k.

Naloga iz kolokvija – 16.05.2008

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 27

21/02/2013 Vaje iz Farmacevtske kemije 3 28

Naloga za dodatne točke