1

BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Proses Penuaan (Aging) Dan Anti Penuaan (Anti Aging)

Proses menjadi menua memang akan terjadi pada setiap manusia, akan

tetapi proses ini bisa diperlambat atau dicegah dengan berbagai macam upaya

untuk menjadi panjang umur tetapi tetap dalam kondisi sehat, sehingga tetap bisa

berkarya untuk bangsa (Smith, 2001). Anti Aging Medicine (AAM) adalah ilmu

yang berupaya memperlambat proses penuaan.

Banyak faktor yang menyebabkan proses penuaan cepat terjadi. Untuk

garis besarnya faktor ini dibagi menjadi dua yaitu faktor internal dan faktor

eksternal. Faktor internal antara lain adalah pengaruh radikal bebas, penurunan

kadar dan fungsi hormon, proses glikolisasi, proses metilasi, apoptosis, penurunan

sistem imun dan genetik. Sedangkan faktor eksternal terdiri dari gaya hidup yang

salah, diet yang salah, kebiasaan hidup yang salah, polusi lingkungan, stres dan

yang terakhir kemiskinan (sosial ekonomi). Karena berbagai faktor itulah terjadi

proses penuaan sehingga orang menjadi tua, sakit, dan akhirnya meninggal. Tetapi

kalau faktor tersebut dapat dihindari, maka proses penuaan tentu dapat dicegah,

diperlambat, bahkan mungkin dihambat dan kualitas hidup dapat dipertahankan

(Pangkahila, 2007).

Diet yang salah, berupa mengkonsumsi makanan yang tinggi lemak jenuh

antara lain: kuning telur, daging, otak, dan hati dapat menimbulkan berbagai

macam penyakit, terutama aterosklerosis yang merupakan penyebab dari penyakit

8

2

jantung dan stroke. Jika hal ini tidak dicegah maka peningkatan usia harapan

hidup yang mulai stabil di era modern ini dapat segera berakhir dan masyarakat

akan hidup dalam kondisi yang kurang sehat, dengan kualitas hidup yang kurang

baik bahkan berusia lebih pendek dari generasi sebelumnya (Stein, 2005).

2.2 Lipid

Lemak juga disebut dengan lipid yaitu suatu zat yang kaya akan energi,

dan berfungsi sebagai sumber energi utama untuk proses metabolisme tubuh.

Lemak dalam tubuh bersumber pada makanan dan hasil produksi dari organ hati,

yang bisa disimpan dalam sel-sel lemak sebagai cadangan energi (Lichtensein dan

Jones, 2001). Secara umum lemak memiliki fungsi sebagai sumber energi,

pelindung organ tubuh, pembentukan sel, sumber asam lemak esensial, alat angkut

vitamin larut lemak, menghemat protein, memberi rasa kenyang dan kelezatan,

sebagai pelumas, dan memelihara suhu tubuh (Nugroho, 2009).

Secara klinis lemak yang penting itu antara lain: fosfolipid, trigliserida,

kolesterol, dan asam lemak (Licthensein dan Jones, 2001).

2.2.1 Fosfolipid

Fospolipid merupakan senyawa lemak yang mengandung gugus fosfat,

antara lain: lecithin, cephalin, sphingosin, dan sphingomyelin. Fosfolipid termasuk

dalam lipid polar yang merupakan komponen utama dari semua membran

biologis. Kadar fosfolipid plasma mengalami peningkatan bersamaan dengan

peningkatan kadar kolesterol plasma (Lichtensein dan Jones, 2001).

3

2.2.2 Trigliserida

Trigliserida terbentuk dari 3 asam lemak dan gliserol. Trigliserida adalah

salah satu bentuk lemak yang diserap oleh usus setelah mengalami hidrolisis,

kemudian masuk ke dalam plasma dalam dua bentuk yaitu sebagai kilomokron

berasal dari penyerapan usus setelah makan lemak, dan sebagai VLDL (very low

density lipoprotein) yang dibentuk oleh hati dengan bantuan insulin. Trigliserida

ini di dalam jaringan di luar hati (pembuluh darah, otot, jaringan lemak),

dihidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase menjadi gliserol dan asam lemak sebagai

sumber energi. Sisa hidrolisis trigliserida ini dimetabolisme menjadi LDL oleh

hati (Lichtensein dan Jones, 2001).

2.2.3 Kolesterol

Kolesterol memiliki struktur kimia dasar berupa steroid, yang merupakan

hasil dari metabolisme makanan yang bersumber dari hewan seperti kuning telur,

otak, daging dan hati. Kolesterol adalah suatu lemak tubuh yang berada dalam

bentuk bebas dan ester dengan asam lemak, serta merupakan komponen utama

selaput sel otak dan saraf (Murray et al., 2003).

Kolesterol sangat diperlukan dalam berbagai proses metabolisme tubuh

misalnya: sebagai bahan pembentuk dinding sel, membuat asam empedu,

membuat vitamin D, dan sebagai bahan pembuat hormon. Delapan puluh persen

kolesterol dihasilkan di hati dan sisanya dari luar tubuh berupa sumber makanan

seperti daging, kuning telur, hati, susu, keju, mentega, otak, dan lain sebagainya

(Murray et al., 2003).

4

Sel-sel dalam tubuh kita memerlukan kolesterol LDL untuk tumbuh dan

berkembang, namun jumlah kolesterol yang diserap oleh sel-sel tubuh jumlahnya

terbatas. Kelebihan kolesterol LDL dalam darah akan mengalami penumpukan

pada dinding pembuluh darah yang dapat menyebabkan timbulnya aterosklerosis

(Rader dan Hobbs, 2005).

Biosintesis kolesterol dimulai dari perpindahan asetil-KoA dari

mitokondria ke sitosol, khususnya di peroksisom (Gambar 2.1). Tahapan

biosintesis kolesterol ada lima tahap yaitu: konversi asetil-KoA menjadi HMG

KoA (3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA), konversi HMG KoA menjadi mevalonat,

konversi mevalonat menjadi isopentil pirofosfat (IPP) bersama dengan hilangnya

CO2, konversi IPP menjadi squalen, dan terakhir konversi squalen menjadi

kolesterol (Guyton dan Hall, 2007).

5

Diet

Asetil-koenzim A

Asetoasetil-koenzim A

Hidroksimetilglutarat-koenzim A (HMG-CoA)

HMG-koA reduktase

Mevalonat

Mevalonat fosfat

Mevalonat pirofosfat

Isopentenil pirofosfat Diemetilalil Pirofosfat

Isopentenil transfer RNA

Protein terisoprenolat

Geranil Pirofosfat

Famesil Pirofosfat

Squalen

Ubikuinon Dolikol

Kolesterol

Gambar 2.1 Sintesis Kolesterol dalam Tubuh Manusia (Guyton dan Hall, 2007)

6

2.3 Transpor Lipid

Lemak dalam darah diangkut dengan dua jalur yaitu jalur eksogen dan jalur

endogen (Lichtentein dan Jones, 2001).

1. Jalur eksogen

Kolesterol dan trigliserida berasal dari makanan dalam usus yang

dikemas dalam bentuk partikel kilomikron, yang diangkut dalam saluran

limfe lalu ke dalam darah. Trigliserida dalam kilomikron di dalam jaringan

lemak dan otot mengalami hidrolisis oleh lipoprotein lipase dan tebentuklah

asam lemak bebas dan kilomikron remnan. Kilomikron remnan ukurannya

mengecil tapi jumlah ester kolesterolnya tetap, dimetabolisme di hati

menjadi kolesterol bebas yang akan digunakan untuk sintesis berbagai

stuktur. Kemudian disimpan dalam hati sebagai kolesterol ester dan

diekskresi ke empedu yang akan dikeluarkan ke usus, dan berfungsi

membantu proses penyerapan lemak dari makanan.

2. Jalur endogen

Kolesterol dan TG disintesis oleh hati dan diangkut secara endogen

dalam bentuk very low density lipoprotein (VLDL). VLDL mengalami

hidrolisis oleh lipoprotein lipase menjadi VLDL remnan dan diubah menjadi

intermediate density lipoprotein (IDL) oleh hati. IDL dipecah menjadi LDL

oleh hati, dan mengalami katabolisme. HDL berperan penting dalam

pengambilan kolesterol bebas di jaringan perifer, kemudian diesterifikasi

menjadi kolesterol ester. Kolesterol ester mengalami perpindahan dari HDL

ke VLDL sehingga kolesterol dibuang ke dalam kandung empedu sebagai

7

asam empedu. Hal ini mengakibatkan penimbunan kolesterol di perifer

berkurang dan dapat dikatakan bersifat antiaterogenik.

2.4 Metabolisme Lipid

Lipid yang diabsorbsi dari makanan dan yang disintesis oleh hepar dan

jaringan adiposa, dibawa oleh darah ke berbagai jaringan dan organ tubuh untuk

digunakan sebagai sumber energi dan/atau disimpan sebagai cadangan lemak.

Lipid sebagian besar disimpan sebagai trigliserida dalam jaringan adiposa, dapat

juga ditemukan dalam otot rangka dan plasma (Klein dan Romijin, 2003).

Hasil dari pencernaan lipid adalah asam lemak dan gliserol, dan juga

monogliserida. Gliserol larut dalam air, sehingga masuk melalui vena portal

menuju ke hati. Asam-asam lemak rantai pendek juga dapat melalui jalur ini.

Asam lemak dan monogliserid sebagian besar tidak larut dalam air ,sehingga

diangkut oleh miselus dan dilepaskan ke dalam sel epitel usus. Kemudian

dibentuk menjadi trigliserida dan berkumpul membentuk gelembung kilomikron.

Kilomikron kemudian ditransportasikan melalui pembuluh limfe dan bermuara

pada vena kava dan bersatu dengan sirkulasi darah. Selanjutnya menuju ke hati

dan jaringan adiposa (Mayes dan Botham, 2003).

Kilomikron dipecah menjadi asam-asam lemak dan gliserol di dalam hati

dan jaringan adiposa, yang selanjutnya dibentuk kembali menjadi simpanan

trigliserida, proses pembentukan trigliserida ini disebut dengan esterifikasi. Jika

tubuh membutuhkan energi dari lipid, maka trigliserida akan dipecah menjadi

asam lemak dan gliserol untuk dioksidasi menjadi energi. Proses ini disebut

8

dengan lipolisis. Asam lemak hasil dari lipolisis akan ditransportasikan oleh

albumin menuju ke jaringan yang membutuhkannya. Asam lemak ini disebut

dengan asam lemak bebas (free fatty acid), dan umumnya berupa asam lemak

rantai panjang (Guyton dan Hall, 2007).

Sebagian dari asam lemak bebas tidak teroksidasi dan akan mengalami

reesterifikasi menjadi trigliserida di dalam jaringan adiposa, hepar dan

intramuskuler. Bila reesterifikasi lebih banyak dari lipolitik, maka terjadi

peningkatan konsentrasi asam lemak bebas dalam plasma yang dapat

menimbulkan berbagai penyakit berhubungan dengan lipid (Guyton dan Hall,

2007).

Asam lemak bebas yang digunakan sebagai energi diaktifkan oleh enzim

asil-KoA sintetase, dibawa ke dalam mitokondria dan oleh CPT (Carnitine

Palmitoyl Transferase) diubah menjadi Asil-KoA. Asil-KoA diubah menjadi

asetil-KoA melalui oksidasi β, masuk ke dalam siklus sitrat untuk menghasilkan

energi. Bila energi mencukupi maka asetil KoA dapat mengalami lipogenesis dan

disimpan sebagai trigliserida (Guyton dan Hall, 2007).

Asetil KoA mengalami kolesterogenesis menjadi kolesterol, selanjutnya

mengalami streroidgenesis membentuk steroid. Asetil KoA juga berpotensi

membentuk badan-badan keton (aseto asetat, hidroksi butirat dan aseton), dan

proses ini disebut ketogenesis. Badan keton dapat menyebabkan gangguan

keseimbangan asam basa yang disebut asidosis metabolik (Guyton dan Hall,

2007).

9

Gambar 2.2 Transpor dan penyimpanan lemak (Michael, 2013).

2.5 Lipoprotein

Lipoprotein adalah gabungan molekul lipid dan protein yang disintesis di

dalam hati. Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi, maka susunan

molekul lipid tersebut perlu dimodifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang

bersifat larut dalam air. Lipoprotein dibagi menjadi 5 bagian yaitu: kilomikron,

very low density lipoprotein (VLDL), intermediate density lipoprotein (IDL), low

density lipoprotein (LDL), dan high density lipoprotein (HDL). Dari kelima

lipoprotein tersebut yang penting untuk diketahui adalah LDL dan HDL.

10

2.5.1 Low density lipoprotein (LDL)

LDL merupakan lipoprotein yang mengangkut kolesterol terbesar untuk

disebarkan ke seluruh jaringan tubuh dan pembuluh darah. LDL sering disebut

kolesterol jahat karena efeknya yang aterogenik (mudah melekat pada dinding

pembuluh darah), sehingga dapat menyebabkan penumpukan lemak dan

penyempitan pembuluh darah (aterosklerosis). Kadar LDL dalam darah sangat

tergantung dari lemak yang dikonsumsi, semakin banyak lemak yang dikonsumsi,

semakin menumpuk pula LDL, karena LDL merupakan lemak jenuh yang tidak

mudah larut.

2.5.2 High density lipoprotein (HDL)

HDL merupakan lipoprotein yang mengandung Apo-A, yang memiliki

efek anti-aterogenik, sehingga disebut kolesterol baik. Fungsi utamanya adalah

membawa kolesterol bebas dari dalam endotel dan mengirimkannya ke pembuluh

darah untuk kemudian diesterifikasi menjadi kolesterol ester. Kolesterol ester

mengalami perpindahan dari HDL ke VLDL sehingga kolesterol dibuang ke

dalam kandung empedu sebagai asam empedu (Lichtentein dan Jones, 2001).

2.6 Dislipidemia

Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai oleh

peningkatan atau penurunan fraksi lipid dalam plasma, berupa peningkatan kadar

kolesterol total, LDL, TG, serta penurunan kadar HDL. Dislipidemia akan

11

mengakibatkan terjadinya aterosklerosis yang merupakan penyebab penyakit

kardiovaskuler dan stroke (Gordon, 2003).

Dislipidemia dapat mengenai pembuluh darah yaitu arteri koroner dan

arteri perifer sehingga menyebabkan terjadinya parastesi, dypsnea dan confusion

(Gordon, 2003). Diagnosis dislipidemia ditegakkan dengan pemeriksaan profil

lemak serum yaitu: kolesterol total, TG, LDL dan HDL (Miller dan Reinagel,

2005).

2.7 Radikal Bebas

Radikal bebas (free radical) adalah suatu senyawa atau molekul yang

mengandung satu atau lebih elektron tidak berpasangan pada orbit luarnya.

Adanya elektron yang tidak berpasangan menyebabkan senyawa tersebut sangat

reaktif mencari pasangan dengan cara menyerang dan mengikat elektron molekul

yang berada di sekitarnya. Radikal bebas tersebut dapat mengoksidasi asam

nukleat, protein, lemak, bahkan DNA sel dan menginisiasi timbulnya penyakit

degeneratif (Leong dan Shui, 2007).

Pola makan yang tidak tepat dapat menyebabkan munculnya beragam

penyakit seperti kanker, diabetes mellitus, aterosklerosis, katarak, dan penyakit

jantung koroner (PJK). Hernani dan Raharjo (2005) menyatakan bahwa

keberadaan radikal bebas yang bersifat sangat reaktif dan tidak stabil dalam tubuh

dapat mengakibatkan kerusakan seluler, jaringan, dan genetik (mutasi). Sumber

dari pembentukan radikal bebas dapat berasal dari dalam tubuh dan dari luar

tubuh. Radikal bebas dari dalam tubuh terbentuk dari proses enzimatik dan proses

12

non enzimatik. Proses enzimatik berupa hasil sampingan dari proses oksidasi pada

respirasi, proses pencernaan dan proses metabolisme, yang diproduksi oleh

mitokondria, plasma, lisosom, retikulum endoplasma, dan inti sel. Proses non

enzimatik dalam tubuh merupakan reaksi oksigen dengan senyawa organik

dengan cara ionisasi dan radiasi, contohnya adalah proses inflamasi dan iskemia.

Radikal bebas yang berasal dari luar tubuh didapat dari polutan, seperti asap

rokok, asap kendaraan bermotor, radiasi sinar matahari, makanan berlemak, kopi,

alkohol, bahan racun pestisida, dan masih banyak lagi yang lainnya (Pham-Huy et

al., 2008).

Proses kerusakan sel oleh radikal bebas reaktif bermula dari kerusakan

membran dan rangkaian proses sebagai berikut:

1. Terjadi ikatan kovalen antara radikal bebas dengan komponen-komponen

membran sehingga terjadi perubahan struktur dan fungsi reseptor.

2. Oksidasi gugus tiol pada komponen membran oleh radkal bebas yang

menyebabkan proses transport terganggu.

3. Peroksidasi lipid membran sel yang mengubah fluiditas, cross- linking,

struktur dan fungsi membran.

Kerusakan membran lisosom menyebabkan pelepasan enzim-enzim hidrofilik

lisosom yang selanjutnya mampu menjadi perantara kerusakan intraseluler, dan

mempercepat kemampuan radikal bebas dalam menginduksi kerusakan sel

(Halliwell dan Gutteridge, 2007).

Jenis-jenis radikal bebas antara lain: radikal ion superoksida (O2*-) sangat

reaktif, radikal peroksil (*OOH) tidak terlalu reaktif, hidrogen peroksida sangat

13

reaktif, radikal hidroksil (*OH) paling reaktif, dan singlet oksigen (/O2). Radikal

bebas terbentuk melalui 3 tahapan yaitu:

1. Tahap inisisasi: suatu proses terbentuknya radikal bebas baru yang

dicetuskan oleh senyawa radikal bebas yang ada sebelumnya.

2. Tahap propagasi: reaksi berantai radikal bebas sehingga membentuk

beberapa radikal bebas baru.

3. Tahap terminasi: bereaksinya senyawa radikal dengan radikal lain

sehingga potensi propagasinya rendah.

Bila proses ini terjadi terus menerus dalam jangka waktu bertahun-tahun maka

dapat terjadi kanker, walaupun sesungguhnya tubuh manusia mampu

menghasilkan antioksidan sebagai penangkal radikal bebas namun jumlahnya

tidaklah cukup (Murray, 2003).

2.8 F2 Isoprostan

Isoprostan adalah “prostaglandin like compound” yang diproduksi dari

esterifikasi asam arakidonat di jaringan. Senyawa ini terbentuk dari asam

eicosapentaenoic dan docosahexaenoic pada hewan dan dari asam α-linolenic

pada tumbuhan. Isoprostan pertama kali ditemukan pada tahun 1967 oleh

Nugteren, Vonkeman, dan Van Drop, tetapi 20 tahun kemudian direalisasikan

untuk kepentingan biologis sebagai biomarker dari peroksidasi lipid (Morrow dan

Robert, 2002).

Peranan F2 isoprostan penting bagi pengukuran peroksidasi lipid dan stres

oksidatif (Janssen, 2001). Lipid adalah target utama serangan radikal bebas, yang

14

menyebabkan peroksidasi lipid. Peroksidasi lipid merupakan fenomena biologis,

ada hubungannya dengan aterosklerosis yang penyebarannya dapat dihentikan

dengan antioksidan. Keuntungan mengukur F2 isoprostan sebagai biomarker dari

peroksidasi lipid adalah untuk memantau penyakit dan respon terhadap terapi,

sebagai mediator stres oksidatif, dan implikasi terapeutik (Jay dan Heinecke,

2001).

F2 isoprostan dianggap sebagai biomaker peroksidasi lipid yang terbaik

karena merupakan salah satu marka peroksidasi lipid yang mirip dengan

prostaglandin F2α (PG-F2 α) dan dianggap sangat akurat sebagai marka stres

oksidatif (Baraas, 2006). F2 isoprostan diukur melalui plasma dan urin, dan sudah

tersedia secara komersial dengan nama 8 iso prostaglandin F2α. Pengukuran

melalui urin sering digunakan karena noninvasif, F2 isoprostan dalam urin

bersifat stabil dan tidak terganggu oleh auto-oksidasi (Montuschi et al, 2004).

Pengukuran isoprostan dalam cairan biologis dan atau spesimen jaringan memiliki

peran penting pada proses ketidakseimbangan radikal bebas dan antioksidan

dalam berbagai macam penyakit manusia termasuk jantung, paru, saraf, ginjal,

dan penyakit hati (Morrow dan Roberts, 2002).

Isoprostan penting dalam patofisiologi aterosklerosis, dimana F2

isoprostan meningkat selama oksidasi LDL dan berperan dalam meningkatkan

aktivitas platelet serta menginduksi mitogenesis dalam sel-sel otot polos vaskuler

(Hou et al., 2001).

Pengukuran F2 isoprostan merupakan indikator untuk menilai peran

radikal bebas pada patogenesis penyakit manusia, untuk menilai intevensi

15

pengobatan, dan suplementasi antioksidan (Hollman dan Arts, 2000). Konsentrasi

F2 isoprostan dicairan otak naik pada awal dimensia dan berkorelasi dengan

progresifitas prnyakit (Practico et al., 2001). Pemeriksaan F2 isoprostan dapat

dilakukan menggunakan Kit komersial.

2.9 Antioksidan

Antioksidan adalah senyawa pemberi elektron namun dalam arti biologis

merupakan senyawa yang dapat meredam dampak negatif oksidan (radikal bebas)

termasuk enzim-enzim dan protein-protein pengikat logam (Cadennas dan Packer,

2002). Mahluk hidup memiliki sistem pertahanan khusus untuk meredam dampak

stres oksidatif yaitu berupa antioksidan. Stres oksidatif adalah ketidakseimbangan

antara produksi radikal bebas dengan produksi antioksidan dalam tubuh (Baynes,

2005). Antioksidan bertindak mencegah pembentukan radikal bebas atau

menangkap radikal bebas yang sudah ada, menetralisir dan mencegah terjadinya

reaksi berantai.

Oksidasi adalah reaksi kimia yang mentransfer elektron dari satu zat ke

oksidator, dan dapat menghasilkan radikal bebas yang memicu reaksi berantai

penyebab kerusakan sel tubuh. Antioksidan berperan penting dalam penghentian

reaksi berantai ini dengan berikatan pada elektron yang tidak berpasangan tersebut

sehingga mampu menghambat reaksi oksidasi lainnya.

Antioksidan ada 2 jenis yaitu antioksidan internal dan antioksidan

eksternal. Antioksidan internal diproduksi sendiri di dalam tubuh manusia, dan

disebut juga antioksidan enzimatis. Antioksidan internal terdiri dari superoksida

16

dismutase (SOD), katalase, dan glutation peroksidase. Cara kerja katalase dan

glutation peroksidase adalah dengan mengubah H2O2 menjadi H2O dan O2,

sedangkan SOD bekerja dengan cara mengkatalisis reaksi dismutase dari radikal

anion superoksida menjadi H2O2 (Murray, 2003). Antioksidan eksternal

(antioksidan non-enzimatis) yang berperan sebagai pencegah dan sistem

pertahanan tubuh, bersumber dari non-nutrisi dan nutrisi dari sayuran dan buah-

buahan. Cara kerjanya dengan menangkap radikal bebas sehingga tidak akan

bereaksi dengan komponen seluler. Antioksidan eksternal antara lain vitamin A,

vitamin C, vitamin E, β karoten, flavonoid, likopen yang dapat ditemukan pada

sayur dan buah-buahan. Senyawa antioksidan non-enzimatis bekerja dengan cara

menangkap radikal bebas (free radical scavenger) kemudian mencegah reaktivitas

amplifikasinya.

Vitamin C, merupakan antioksidan larut dalam air, merupakan sistem

pertahanan tubuh pada senyawa oksigen reaktif dalam plasma dan sel. Vitamin C

berbentuk kristal putih dengan berat molekul 176,13 dan rumus molekul C6H6O6.

Sebagai antioksidan vitamin C bekerja dengan cara memindahkan satu elektron

ke senyawa Cu, menyumbang elektron ke dalam rekasi biokimia intraseluler dan

ekstraseluler, menghilangkan senyawa oksigen reaktif di dalam netrofil, monosit,

protein lensa dan retina, berinteraksi dengan Fe-ferritin, mencegah LDL

teroksidasi, mentransfer elektron ke dalam tokoferol teroksidasi, dan

mengabsorbsi logam dalam saluran pencernaan (Walingo, 2005).

Vitamin E adalah suatu fitonutrien penting, yang memiliki 8 isomer yaitu 4

tokoferol (α, β, γ, δ) dan 4 tokotrienol (α, β, γ, δ) homolog. Vitamin E atau α-

17

tokoferol merupakan antioksidan larut dalam lemak bekerja sebagai donor ion

hidrogen yang mampu mengubah radikal peroksil menjadi radikal tokoferol yang

kurang reaktif, sehingga tidak mampu merusak ramtai asam lemak. Makanan kaya

vitamin dan antioksidan mampu menurunkan risiko penyakit aterosklerosis

dengan cara melindungi LDL dari oksidasi.

Karotenoid merupakan senyawa isoprenoid C40 dan tetraterpenoid yang

terdapat dalam plastida jaringan tanaman, yang berfungsi mempertahankan siklus

sel (Schafer et al., 2000). Likopen dan β-karoten merupakan bagian dari

karotenoid yang paling populer sebagai antioksidan yang melindungi membran

sel, DNA, dan makromolekul dari kerusakan akibat ROS (Sommerburg dan

Milner, 2002). Karotenoid merupakan antioksidan yang paling efektif

menghilangkan singlet oxygen dengan cara physical quenching , yaitu proses

dimana singlet oxygen dikembalikan ke keadaan semula tanpa konsumsi oksigen

atau pembentukan produk sampingan. Likopen memiliki kecepatan 2 kali lebih

cepat dari β-karoten dalam menghilangkan singlet oxygen (Campbell et al., 2007).

Likopen juga bekerja dengan menangkap radikal bebas superoksid (O2*-)

sehingga membentuk ikatan yang tidak reakif dan reaksi berantai radikal bebas

terputus (Antocomp, 2009).

2.10 Mekanisme Kerja Antioksidan terhadap Radikal Bebas

Radikal bebas dapat menyerang senyawa apa saja terutama lipid dan

mengakibatkan kerusakan pada sel. Keadaan seperti ini yang berlangsung terus

menerus akan menimbulkan berbagai penyakit degeneratif dan memicu proses

18

penuaan semakin cepat. Radikal bebas memiliki elektron yang tidak berpasangan

pada orbit luarnya yang mampu mengambil elektron lain dari molekul stabil

disekitarnya. Molekul stabil yang elektronnya diambil oleh radikal bebas akan

menjadi radikal bebas juga dan akan memulai suatu reaksi berantai yang

mengakibatkan kerusakan sel.

Proses pembentukan radikal bebas dalam tubuh bisa melalui pernafasan,

lingkungan tidak sehat, dan makanan berlemak. Mengkonsumsi makanan tinggi

lemak sangat berpotensi menghasilkan radikal bebas. Lemak mempunyai ikatan

rangkap pada atom C-nya dan sangat mudah dioksidasi atau terserang peroksidasi

lipid dan akan membentuk radikal peroksida lipid.

Antioksidan merupakan senyawa yang dapat menunda, memperlambat, dan

mencegah proses oksidasi lipid. Antioksidan mampu meredam dampak dari

radikal bebas dengan cara memberikan elektronnya dengan cuma-cuma kepada

molekul radikal bebas tanpa menganggu fungsinya dan dapat memutus reaksi

berantai dari radikal bebas. Mekanisme kerja antioksidan tehadap oksidasi lipid

secara umum adalah menghambat oksidasi lipid pada tahap awal. Oksidasi lipid

memiliki 3 tahap yaitu:

1. Tahap inisiasi: senyawa turunan asam lemak bersifat tidak stabil dan

sangat reaktif akibat hilangnya satu atom hidrogen.

RH--R*+H*

2. Tahap propagasi: radikal bebas asam lemak akan bereaksi dengan oksigen

dan membentuk radikal peroksid.

R*+O2--ROO*

19

3. Tahap terminasi: radikal peroksida lebih lanjut akan menyerang asam

lemak dan menghasilkan hidroperoksida dan radikal asam lemak baru.

ROO*+RH--ROOH+R* (Droge, 2002).

2.11 Aterosklerosis

Aterosklerosis adalah penebalan dinding pembuluh darah pada lapisan

intima. Penebalan ini sesungguhnya sudah terjadi pada saat umur 10 tahun, tetapi

banyak faktor yang akan menyebabkan progesivitas proses aterosklerosis ini.

Faktor – faktor yang potensial menyebabkan aterosklerosis adalah dislipidemia,

hipertensi, merokok, DM, alkohol, umur tua, jenis kelamin, genetik, obesitas, fisik

tidak terlatih, stres, post menopause dan konsumsi karbohidrat berlebih (Rader

dan Hobbs, 2005).

Proses terjadinya aterosklerosis dimulai dari cedera dinding pembuluh

darah akibat peningkatan radikal bebas yang kemudian diikuti dengan

peningkatan permeabilitas endotel pembuluh darah. Kondisi ini akan

menyebabkan LDL teroksidasi bila kadar dalam darah tinggi, dan kemudian

dimakan oleh makrofag sehingga terbentuk sel busa (foam cells). Proses ini

berlanjut di lapisan intima pembuluh darah secara terus menerus dengan

melibatkan kolagen, ekstraseluler matriks dan sel otot polos, kemudian

berproliferasi membentuk fibrofatty ateroma dan proses berlanjut menjadi

ateroskleloris (Mitchell dan Schoen, 2010).

20

Gambar 2.3 Proses Pembentukan Aterosklerosis (Mitchell dan Schoen, 2010

Dalam proses terbentuknya aterosklerosis lipid memegang peranan penting

dimana peningkatan kadar TG, LDL, penurunan kadar HDL dan peningkatan

lipoprotein (PCA) memicu semakin cepat terbentuk aterosklerosis. Dislipidemia

menimbulkan aterosklerosis, hal ini dibuktikan dengan:

1. Adanya derivat kolesterol plasma dan kolesterol ester pada ateroma.

2. Beratnya aterosklerosis berhubungan dengan peningkatan level

kolesterol plasma.

3. Eksperimental diet yang banyak mengandung kolesterol dapat

menimbulkan aterosklerosis (Mitchell dan Schoen, 2010).

21

Gambar 2.4 Aterosklerosis pada Arteri Koronaria (Mitchell dan Schoen, 2010)

Proses terbentuknya plak pada aterosklerosis akan menyebabkan penyempitan

lumen arteri, akibatnya aliran darah akan terganggu. Apabila hal ini berlanjut terus

akan memungkinkan robeknya plak dan perdarahan subendotelial. Proses

trombogenik mulai terjadi yang mengakibatkan penyumbatan sebagian atau

keseluruhan suatu arteri koronaria. Pada saat inilah muncul berbagai gejala klinis

seperti angina atau infark miokard.

2.12 Tomat

Tomat (Solanum lycopersicum) merupakan buah sayur berwarna merah

yang sering dikonsumsi baik dalam bentuk segar (untuk lalapan atau salad),

22

dimasak dalam bentuk penyedap masakan, campuran sambal, atau dalam bentuk

jus. Tomat merupakan sumber vitamin B, C, E, dan betakaroten. Vitamin C yang

ada dalam dalam kandungan tomat bahkan lebih tinggi daripada vitamin C dalam

buah jeruk. Tomat (Solanum lycopersicum) merupakan tanaman buah yang

memiliki komposisi zat gizi yang cukup lengkap dan baik. Buah tomat terdiri dari

5 – 10 % berat kering tanpa air dan 1 % kulit dan biji. Jika buah tomat

dikeringkan maka akan didapatkan 50% dari berat keringnya terdiri dari gula –

gula pereduksi (glukosa dan fruktosa), sisanya asam – asam organik, mineral,

pigmen, vitamin dan lipid. Dalam buah tomat ini juga terkandung senyawa

likopen yang merupakan senyawa alami yang memberikan warna merah pada

tomat dan juga berfungsi sebagai antioksidan. Kandungan likopen dalam buah

tomat dipercaya memiliki banyak manfaat antara lain menurunkan kadar

kolesterol dalam darah, menurunkan berat badan, mengurangi risiko terserang

kanker, meningkatkan kesuburan pada laki – laki, serta memperbaiki kemampuan

kulit melindungi diri dari radiasi sinar ultraviolet (Poncojari et al., 2011).

Tomat juga mengandung serat makanan alami yang sangat baik bagi

pencernaan manusia dan protein, maka dari itu tomat merupakan buah yang

sangat sarat gizi. Dalam 180 g buah tomat matang mengandung sekitar 34,38 mg

(57,3%) vitamin C, kandungan serat mencapai 1,98 g, protein sekitar 1,58 g.

Untuk kandungan likopen dalam 1 kg tomat ranum adalah 14,725 mg (Regina

dkk. 2008). Sedangkan hasil analisis Laboratorium Pangan Universitas Udayana

kandungan likopen dalam 1 kg ekstrak tomat adalah 10,0174 mg. Likopen dari

tumbuhan alami berada secara dominan dalam bentuk all- trans, bentuk paling

23

stabil secara termodinamika. Likopen mengalami isomerisasi cis-trans yang

dipengaruhi oleh energi, cahaya, suhu, dan reaksi kimia (Sumardiono et al., 2008).

Tabel 2.1

Kandungan gizi buah tomat segar (ranum) tiap 180 gram bahan (Sumardiono et

al., 2008)

nutrien jumlah

Kebutuhan

per hari (%) Kepadatan nutrisi

Vitamin C 34,38 mg 57,3 27,3

Vitamin A 1121,40

IU 22,4 10,7

Vitamin K 14,22 mcg 18,8 8,5

molybdenum 9,00 mcg 12,0 5,7

Kalium 399,6 mg 11,4 5,4

Mangan 0,19 mg 9,5 4,5

Serat 1,98 g 7,9 3,8

Kromium 9,00 mcg 7,5 3,6

Vitamin B1

(thiamine) 0,11 mg 7,3 3,5

Vitamin B6

(pyridoxine) 0,14 mg 7,0 3,3

Folat 27,00 mcg 6,8 3,2

Tembaga 0,13 mg 6,5 3,1

Vitamin B3

(niacin) 1,13 mg 5,6 2,7

Vitamin B2

(riboflavin) 0,09 mg 5,3 2,5

Magnesium 19,80 mg 5,0 2,4

Besi 0,81 mg 4,5 2,1

Vitamin B5

(asam

pantotenat)

0,44 mg 4,4 2,1

Phosphor 43,20 mg 4,3 2,1

Vitamin E 0,68 mg 3,4 1,6

Tryptophan 0,01 g 3,1 1,5

protein 1,53 g 3,1 1,5

Fungsi dari vitamin A yang terkandung dalam tomat adalah sebagai

komponen penting dari retina (selaput jala) untuk penglihatan, membantu

24

pertumbuhan, dan mempunyai peranan penting dalam jaringan epitel (Muchtadi,

2008). Vitamin A stabil terhadap panas, asam dan alkali tetapi sangat mudah

teroksidasi oleh udara dan akan rusak pada suhu tinggi (Sapoetra dan Warsetyo,

2003).

Vitamin B juga terkandung dalam buah tomat yang berperan penting

dalam metabolisme di dalam tubuh, terutama dalam hal pelepasan energi saat

beraktivitas. Hal ini terkait dengan peranannya di dalam tubuh, yaitu sebagai

senyawa koenzim yang dapat meningkatkan laju reaksi metabolisme tubuh

terhadap berbagai jenis sumber energi. Vitamin B1 dan B6 yang tergolong dalam

kelompok vitamin B ini juga berperan dalam pembentukan sel darah merah

(eritrosit) (Sapoetra dan Warsetyo, 2003).

Tomat juga kaya akan vitamin C yang memegang peranan penting dalam

mencegah terjadinya kolesterol. Kekurangan vitamin C menyebabkan peningkatan

sintesis kolesterol. Peran Vitamin C dalam metabolisme kolesterol adalah melalui

peningkatan pembuangan kolesterol dalam bentuk asam empedu, dan

meningkatkan kadar HDL. Tingginya kadar HDL akan menurunkan risiko

menderita penyakit aterosklerosis (Khomsan, 2010).

Vitamin E yang terkandung dalam tomat merupakan senyawa organik

yang diperlukan dalam jumlah kecil tetapi sangat esensial sebagai antioksidan,

pelarut lemak dan memelihara fertilitas. Vitamin E secara alamiah banyak

terdapat dalam minyak tumbuhan, sayuran hijau dan kacang-kacangan.

Kekurangan vitamin ini dapat mengakibatkan hemolisis sel-sel darah merah dan

anemia, penuaan dini, kulit keriput dan kemandulan. Senyawa yang merupakan

25

turunan vitamin E sangat beraneka ragam, namun yang memiliki aktivitas

antioksidan tinggi adalah dalam bentuk senyawa α-tokoferol (Sareharto, 2010).

Likopen adalah senyawa antioksidan yang paling potensial yang terdapat

dalam tomat. Likopen merupakan salah satu carotenoid, derivat isoprenoid yang

juga dapat ditemukan pada serum manusia dan beberapa jaringan tubuh.

Karotenoid dapat mencegah atau memperlambat penyakit degeneratif dengan

bekerja sebagai antioksidan pemutus rantai. Karotenoid merupakan sekelompok

senyawa yang mempunyai struktur berkaitan dengan β-karoten, suatu prekursor

vitamin A. Penyerapan karotenoid terjadi di dalam darah dan terikat dengan

lipoprotein. Karotenoid juga melindungi dari peroksidasi dengan bereaksi

terhadap radikal hidroperoksil lemak (Agarwal dan Rao, 2000). Warna merah

pada tomat menunjukan terjadi akumulasi likopen akibat dari menurunnya likopen

siklase. Likopen dari tumbuhan alami berada secara dominan dalam bentuk all-

trans, bentuk paling stabil secara termodinamika. Likopen mengalami isomerisasi

cis-trans yang dipengaruhi oleh energi, cahaya, suhu dan reaksi kimia. Likopen

dipercaya sebagai antioksidan yang mempunyai kemampuan melawan kerusakan

sel – sel tubuh akibat dari radikal bebas dalam darah dengan mengurangi efek

toksik dari ROS, sehingga mampu menurunkan risiko terjadinya berbagai

penyakit seperti penyakit kardiovaskuler, kanker, penyakit neurodegeneratif dan

aging, hal ini dikaitkan dengan kemampuan likopen sebagai imunomodulator

(Agarwal dan Rao, 2000). Untuk kandungan likopen pada setiap bahan makanan

dapat dilihat pada Tabel 2.2.

26

Tabel 2.2

Kandungan Likopen pada Bahan Makanan (Sulistyowati, 2006)

Menurut Argawal dan Rao (2000), aktivitas antisklerosis likopen pada

tomat didasarkan pada efek stimulasi yang terjadi, baik secara oksidatif maupun

non oksidatif. Pada mekanisme oksidatif likopen diduga mencegah aterosklerosis

dengan memproteksi biomolekuler seluler penting, antara lain lipid dan

lipoprotein. Dalam mekanisme non oksidatif, efek antisklerosis likopen bekerja

sebagai agen hipokolesterolemik dengan menghambat laju HMG CoA reduktase

yang berperan penting pada sintesis kolesterol serta mengaktifkan reseptor LDL,

untuk struktur kimia likopen dapat dilihat pada Gambar 2.3

Gambar 2.5 Struktur Kimia Likopen (Sulistyowati, 2006).

Ekstrak tomat dibuat dari tomat segar yang dihancurkan, kemudian

ditambahkan pelarut etanol 1:10 untuk dimaserasi selama 24 jam sehingga

dihasilkan filtrat untuk kemudian dievaporasi dan didapatkanlah ektrak kasar.

Heber (2006) menyebutkan bahwa sifat bioavibilitas likopen meningkat setelah

27

pemasakan, jadi produk olahan tomat memiliki lebih banyak likopen yang lebih

mudah dicerna dibandingkan tomat segar. Hal ini disebabkan karena likopen

terikat dengan struktur sel tomat dan perubahan suhu dalam proses pengolahan

dapat melepaskan likopen dari struktur sel tersebut. Sedangkan Sumardiono et al.

(2004) menjelaskan bahwa likopen dalam buah yang belum diproses tersedia

dalam bentuk trans, yang merupakan bentuk yang tidak mudah diserap tubuh.

Pemanasan jus tomat dengan minyak jagung selama 1 jam mengubah likopen dari

bentuk trans menjadi cis, sehingga meningkatkan penyerapannya oleh tubuh.

2.13 Hubungan Antara Pemberian Ekstrak Tomat Dengan Kadar Kolesterol

Darah

Sesuai dengan studi yang dilakukan Liputo et al. (2010), bahwa konsumsi

vitamin A dapat meningkat konsentrasi HDL, hal ini disebabkan adanya

perubahan dalam metabolisme NO. Dimana pemberian NO sintase inhibitor

menurunkan kadar HDL dan meningkatkan kadar kolesterol darah. Sebaliknya

pemberian donor NO menyebabkan peningkatan HDL dan menurunkan total

kolesterol darah. Menurut penelitian yang dilakukan Hairunnisa (2008),

Penghambatan penurunan kadar HDL kolesterol dan penghambatan kenaikan

kadar LDL kolesterol serum pada tikus Wistar jantan yang diberi pakan tinggi

lemak disertai jus pare (Momordica charantia) mungkin disebabkan kandungan

penting dalam Momordica charantia yaitu adanya vitamin B. Hasil penelitian

yang dilakukan oleh Prakash (2001) tomat merupakan salah satu buah yang kaya

akan antioksidan (vitamin A, vitamin C, vitamin E dan likopen). Di luar sel,

28

vitamin C mampu menghilangkan senyawa oksigen reaktif, mencegah terjadinya

LDL teroksidasi, mentransfer elektron ke dalam tokoferol teroksidasi dan

mengabsorpsi logam dalam saluran pencernaan, selain itu juga akan

meningkatkan kadar HDL dalam darah (Baraas, 2006). Menurut Rissanen (2003),

likopen tomat dapat menghambat sintesis kolesterol dengan cara menghambat

kerja enzim HMG-CoA reduktase, meningkatkan degradasi LDL kolesterol oleh

makrofag, dan meningkatkan pengaturan reseptor LDL sehingga kadar LDL

dalam darah berkurang. Hasil ini sejalan dengan pendapat Sareharto (2010) yang

menyatakan bahwa konsumsi vitamin E dapat memperbaiki stabilitas oksidatif

sehingga akan mengurangi kadar LDL dalam darah. Sedangkan kerja likopen

melalui ikatan rangkapnya akan menyerap enegi dalam jumlah besar untuk

menjadi ikatan jenuh, sehingga energi dari radikal bebas yang merupakan sumber

penyakit dan penuaan dini dapat dinetralisir oleh likopen (Sulistyowati, 2006).

2.14 Hubungan antara Pemberian Ekstrak Tomat dengan Kadar Trigliserida

Darah

Ekstrak tomat diketahui mengandung 13-oxo-octadecadienoic acid (13-

oxo-ODA) yang merupakan isomer dari 9-oxo-ODA yaitu agonis PPARα yang

lebih kuat dibanding 9-oxo-ODA. PPARα merupakan reseptor yang berfungsi

dalam oksidasi lipid. Apabila reseptor ini diaktifkan maka akan terjadi oksidasi

asam lemak di jaringan sehingga akan mengurangi kadar trigliserida dalam

plasma (Latifah, 2013).

29

Gambar 2.6 Metabolisme Trigliserida (Michael, 2013)

Gambar 2.6 Metabolisme Trigliserida (Michael, 2013)

2.15 Hubungan antara Pemberian Ekstrak Tomat dengan Antioksidan

Tomat mengandung vitamin C, vitamin E, vitamin B, vitamin A,

karotenoid terutama likopen yang mempunyai kemampuan antioksidan menangkal

radikal bebas. Likopen terutama bekerja dengan cara menangkap radikal bebas

superoksid (O2*-) sehingga membentuk ikatan yang tidak reaktif dan memutus

reaksi berantai radikal bebas (Antocomp, 2009). Disamping itu, menurut Heber

(2006) menyatakan likopen bekerja sebagai antioksidan dengan menetralisir

singlet oxygen dengan cara physical quenching dimana singlet oxygen

dikembalikan ke keadaan semula tanpa konsumsi oksigen dan pembentukan

produk sampingan. Penelitian Sulistyowati (2006) menunjukan peningkatan status

antioksidan (vitamin C 1,45 mg/ 100ml dan vitamin E 19,40 ug/ ml) pada

pemberian ekstrak tomat (likopen) pada dosis 1,08 mg/ekor tikus per hari. F2

Non oxidative pathways

lipotoxycity

30

isoprostan merupakan biomarker status antioksidan yang dapat terdeteksi lewat

darah atau urin. Semakin banyak jumlah antioksidan dalam tubuh maka F2

isoprostan akan menurun.

2.16 Hubungan antara Pemberian Ekstrak Tomat dengan Aterosklerosis

Aterosklerosis disebabkan karena kadar antioksidan dalam tubuh sangat

rendah, sehingga berakibat meningkatnya gangguan radikal bebas yang dapat

menyebabkan kerusakan pada endotel pembuluh darah. Peningkatan permeabilitas

endotel pembuluh darah akan mengakibatkan masuknya LDL teroksidasi kedalam

lapisan intima, dikuti dengan ektraseluler matriks, kolagen dan sel otos polos.

Terjadi proliferasi sehingga terbentuk fibrofatty atheroma dan proses berlanjut

menjadi aterosklerosis (Mitchell dan Schoen, 2013).

Hasil penelitian Rissanen et al, (2003) menunjukkan bahwa kadar likopen

serum yang berasal dari likopen diet (0,22-1,06 nmol/ml) berperan dalam

mencegah proses awal aterosklerosis. Hal ini juga didukung hasil penelitian Sesso

et al, (2004) yang menyatakan bahwa tingginya kadar likopen plasma

menghambat risiko penyakit kardiovaskuler pada wanita.

31

Gambar 2.7 Pembentukan sel busa yang terjadi di ruang subendotel pembuluh

darah. Vitamin E, C, A dan antioksidan menghambat oksidasi LDL

(Sulistyowati, 2006).

Dalam pembentukan aterosklerosis ada dua hal yang berperan penting

yaitu kadar kolesterol LDL yang tinggi dan antioksidan yang rendah. Dengan

ekstrak tomat dipercaya mampu mencegah terbentuknya aterosklerosis melalui

penghambatan pembentukan kolesterol dan peningkatan kadar antioksidan darah,

seperti terlihat pada Gambar 2.7.