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Los canales de potasio se encuentran regulando el potencial de membrana y el tono vascular, lo que condicionael flujo sanguíneo 1 . PAPEL DE LOS CANALES DE POTASIO ACTIVADOS POR CALCIO EN LA PATOLOGÍA CARDIOVASCULAR Autor: Silvia Andrés García Email: [email protected] Canales de potasio Activados por calcio (K Ca ) Alta conductancia (BK Ca ) K Ca 1.1. Media conductancia (IK Ca ) K Ca 3.1 Baja conductancia (SK Ca ) K Ca 2.1, 2.2, 2.3 Dependientes de voltaje (K v ) Rectificadores internos (K IR ) Sensibles a ATP (K ATP ) De dominio poro en tándem (K 2P ) El endotelio es una monocapa de células que constituye el revestimiento interior de los vasos sanguíneos y linfáticos, de manera que se encuentra en contacto directo con la sangre, la linfa y las células circulantes, siendo por ello más susceptible a las alteraciones en la concentración y/o composición de los distintos factores circulantes 1 . El endotelio sano es un órgano paracrino, autocrino y endocrino que juega un papel principal en la homeostasis secretando sustancias trópicas y vasoactivas que participan en diversos procesos fisiológicos, permitiendo la adaptación del endotelio a numerosos estímulos como el estrés mecánico y oxidativo, la inflamación y la hipoxia 2 . Además, las células endoteliales controlan el tono vascular y el flujo sanguíneo mediante la síntesis y liberación de factores relajantes y de contracción 1 . Vasodilatadores Prostaciclina Óxido nítrico (NO) Factores hiperpolarizantes derivados de endotelio (EDHFs) Vasoconstrictores Endotelina 1 Tromboxano A2 EL ENDOTELIO La disfunción endotelial es un estado patológico que se caracteriza por una reducción de la vasodilatación dependiente de endotelio mediada por agonistas selectivos o por el aumento del flujo sanguíneo. Es un factor de riesgo cardiovascular clásico 1 . DISFUNCIÓN ENDOTELIAL La obesidad es un desorden metabólico y un factor de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina, el síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2 6 . IK Ca y SK Ca : Inalterados en estadíos tempranos de la enfermedad, inhibidos conforme avanza, por lo que la respuesta vasodilatadora tipo EDH se ve afectada. El papel de BK Ca en la obesidad no está claro en las arterias coronarias, en el resto de lechos vasculares su actividad se encuentra disminuida 6 . La diabetes es una enfermedad crónica que aparece cuando el páncreas no es capaz de generar insulina o el cuerpo no puede hacer un uso adecuado de la insulina que produce y se manifiesta en dos tipos: I y II. En condicionesfisiológicas: Relación obesidad y resistencia a la insulina: Aumento de la activación de los canales BK Ca a modo de mecanismo compensador 7 . La hipertensión es un trastorno en el que se produce una elevación de la presión arterial por encima de 140 mm Hg para la presión sistólica y 90 mm Hg para la presión diastólica. BK Ca , SK Ca e IK Ca : aumentados en hipertensión 7,8 . La hipercolesterolemia se caracteriza por un aumento del colesterol en sangre y la arterioesclerosis supone la formación de placa en las arterias. En estas patologías se produce disfunción endotelial, ya que disminuye la biodisponibilidad del NO derivado de endotelio, por lo que las arterias aumentan su tono basal. La función de los canales BK Ca se encuentra aumentada a modo de mecanismo compensador 7 . OBESIDAD Ambos grupos se expresan en el endotelio. Son independientes de voltaje y el Ca 2+ se une al canal a través de la unión con calmodulina. Forman parte de diferentes vías de señalización pero ambos van a participar en la respuesta vasodilatadora mediada por hiperpolarización (EDH) 4 , así como contribuyen a la generación de óxido nítrico 5 . Se encuentran en al célula del MLV y su activación es dependientede Ca 2+ y de voltaje. Hiperpolarizan la célula del MLV e impiden la contracción. CANALES DE POTASIO DIABETES HIPERTENSIÓN HIPERCOLESTEROLEMIA Y ARTERIOESCLEROSIS INTRODUCCIÓN Los canales de potasio activados por calcio son importantes mediadores de la vasodilatación dependiente de endotelio, regulando por tanto el tono basal. Debido a esto se encuentran implicados en las principales patologías cardiovasculares y, como consecuencia, serían buenas dianas terapéuticas para el desarrollo de compuestos que activasen su función. Actualmente estas terapias se encuentran en desarrollo, pero en el futuro, a través de compuestos más selectivos, podrían suponer una gran alternativa para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares. OBJETIVOS El objetivo de este trabajo es hacer una revisión bibliográfica sobre el estado actual del papel de los canales de potasio activados por calcio en las diferentes patologías cardiovasculares, en concreto, la obesidad, la diabetes, la hipertensión y la hipercolesterolemia, así como estudiar las posibilidades que nos ofrecen estos canales en el tratamiento de dichas patologías. Se ha realizado una revisión bibliográfica descriptiva en bases de datos como Pubmed. Además, se utilizó como consulta los libros Berne y Levy 6ª edición, Ganong 25ª edición y Guyton & Hall 13ª edición. RESULTADOS Liberación de insulina ↑Liberación de NO Vasodilatación Fuerzas hemodinámicas alteradas ↑ Actividad K Ca endoteliales ↑ Hiperpolarización ↓ Contracción Mecanismo adaptativo Obesidad visceral Resistencia a la insulina ↓Liberación de NO Disfunción endotelial Tejido adiposo inflamado ↑ Secreción de ROS y adipoquinas ↓Biodisponibilidad NO Disfunción endotelial ↑Contracción TRATAMIENTO 4 COMPUESTO PROPIEDADES PROBLEMÁTICA ACTIVADORES SK Ca e IK Ca EBIO No selectivo Desensibilizaci ón del canal Efectos SNC Bloqueo aurículo-ventricular Disminución frec. cardiaca Estimula sistema inmunitario NS309 No selectivo Corta semivida SKA-31 Selectivo K Ca 3.1 ACTIVADORES BK Ca NS11021 y NS1619 Escasa potencia Insuficiente selectividad Estudios con resultados desfavorables BMS-204352 Activador BK Ca neuronal CONCLUSIONES Puede producirse 3 : Descenso de biodisponibilidadde NO Alteraciones en las respuestas mediadas por EDHF Incremento en la producción de factores vasoconstrictores derivados de endotelio. METODOLOGÍA BIBLIOGRAFÍA 1. Félétou M. The Endothelium: Part 1: Multiple Functions of the Endothelial Cells—Focus on Endothelium-Derived Vasoactive Mediators. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2011. 2. Vanhoutte, P. M., Shimokawa, H., Tang, E. H. C. and Feletou, M., Endothelial dysfunction and vascular disease. Acta Physiologica. 2009;196: 193–222. 3. Félétou M. Calcium-activated potassium channels and endothelial dysfunction: therapeutic options British Journal of Pharmacology. 2009;156(4):545-562. 4. Wulff H, Köhler R. Endothelial Small- and Intermediate-Conductance KCa Channels: An Update on Their Pharmacology and Usefulness as Cardiovascular Targets. Journal of cardiovascular pharmacology. 2013;61(2):102-112. 5. Stankevičius, E., Lopez-Valverde, V., Rivera, L., Hughes, A. D., Mulvany, M. J. and Simonsen, U. Combination of Ca 2+ -activated K + channel blockers inhibits acetylcholine-evoked nitric oxide release in rat superior mesenteric artery. British Journal of Pharmacology, 2006; 149: 560–572. 6. Climent B, Simonsen U, Rivera L. Effects of obesity on vascular potassium channels. Current Vascular Pharmacology. 2014, 12(3):438-52. 7. Sobey C. G. Potassium channel function in vascular disease. Journal of the American Heart Association, 2001; 21:28-38. 8. Félétou M. Calcium-activated potassium channels and endothelial dysfunction: therapeutic options British Journal of Pharmacology. 2009;156(4):545-562. Obesidad • ↓ SK Ca e IK Ca • ↓ BK Ca (en arterias coronarias no está claro) Hipertensión • ↑ BK Ca , SK Ca e IK Ca Diabetes • ↑ BK Ca Hipercolesterolemia y arterioesclerosis • ↑ BK Ca Figura 1: Relajación de las células del músculo liso vascular producido por sustancias vasodilatadoras de las células endoteliales Vanhoutte. Relaxation of vascular smooth muscle cells by diffusable vasodilator substances from endothelial cells, Nature, 1998 (MODIFICADA) Figura 2: Canales K Ca en la pared vascular y respuestas mediadas por EDHF Leyenda: Acetilcolina (Ach), Bradiquinina (BK), fenilefrina (PE), phenylephrine, Receptor de rianodina (RyR) sustancia P (SP). Félétou & Vanhoutte, 2009. KCa channels in the vascular wall and EDHF-mediated responses. Clin. Sci., 2009 (MODIFICADA)
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Los canales de potasio se encuentran regulando el potencial de membrana y el tonovascular, lo que condicionael flujo sanguíneo1.
PAPELDELOSCANALESDEPOTASIOACTIVADOSPORCALCIOENLAPATOLOGÍACARDIOVASCULAR
Autor:SilviaAndrésGarcía Email:[email protected]
Cana
lesd
epo
tasio
Activadosporcalcio(KCa)
Alta conductancia(BKCa)KCa 1.1.
Mediaconductancia
(IKCa)KCa 3.1
Bajaconductancia(SKCa)
KCa 2.1, 2.2,2.3
Dependientesdevoltaje(Kv)
Rectificadoresinternos(KIR)
SensiblesaATP(KATP)
Dedominio poroentándem (K2P)
El endotelio es una monocapa de células queconstituye el revestimiento interior de los vasossanguíneos y linfáticos, de manera que seencuentra en contacto directo con la sangre, la linfay las células circulantes, siendo por ello mássusceptible a las alteraciones en la concentracióny/o composición de los distintos factorescirculantes1.El endotelio sano es un órgano paracrino, autocrinoy endocrino que juega un papel principal en lahomeostasis secretando sustancias trópicas yvasoactivas que participan en diversos procesosfisiológicos, permitiendo la adaptación delendotelio a numerosos estímulos como el estrésmecánico y oxidativo, la inflamación y la hipoxia2.
Además, las células endoteliales controlan el tonovascular y el flujo sanguíneo mediante la síntesis yliberaciónde factores relajantes y de contracción1.
Vasodilatadores
Prostaciclina
Óxido nítrico(NO)
Factoreshiperpolarizantesderivadosdeendotelio(EDHFs)
Vasoconstrictores
Endotelina1
Tromboxano A2
ELENDOTELIO
La disfunción endotelial es unestado patológico que secaracteriza por una reducciónde la vasodilatacióndependiente de endoteliomediada por agonistasselectivos o por el aumento delflujo sanguíneo. Es un factor deriesgo cardiovascular clásico1.
DISFUNCIÓNENDOTELIAL
La obesidad es un desorden metabólico y un factor de riesgo para el desarrollo de resistenciaa la insulina, el síndromemetabólico y la diabetes de tipo 26.
IKCa y SKCa: Inalterados en estadíos tempranos de la enfermedad, inhibidos conforme avanza,por lo que la respuesta vasodilatadora tipo EDH se ve afectada. El papel de BKCa en la obesidadno está claro en las arterias coronarias, en el resto de lechos vasculares su actividad seencuentra disminuida6.
La diabetes es una enfermedad crónica que aparece cuando el páncreas no es capaz degenerar insulina o el cuerpo no puede hacer un uso adecuado de la insulina que produce yse manifiesta en dos tipos: I y II.
En condicionesfisiológicas:
Relación obesidad yresistencia a la insulina:
Aumento de la activación de los canales BKCa a modo de mecanismo compensador7.Lahipertensiónesuntrastornoenelqueseproduceunaelevacióndelapresiónarterialporencimade140mmHgparalapresiónsistólicay90mmHgparalapresióndiastólica.
BKCa,SKCa eIKCa:aumentadosenhipertensión7,8.
La hipercolesterolemia se caracteriza por un aumento del colesterol en sangre y laarterioesclerosis supone la formación de placa en las arterias.En estas patologías se produce disfunción endotelial, ya que disminuye la biodisponibilidaddel NO derivado de endotelio,por lo que las arterias aumentan su tono basal.La función de los canales BKCa se encuentra aumentada amodo de mecanismo compensador7.
OBESIDAD
Ambos grupos se expresan en elendotelio. Son independientesde voltaje y el Ca2+ se une alcanal a través de la unión concalmodulina. Forman parte dediferentes vías de señalizaciónpero ambos van a participar enla respuesta vasodilatadoramediada por hiperpolarización(EDH)4, así como contribuyen ala generación de óxidonítrico5.
Seencuentranenalcélula delMLVysuactivaciónesdependientedeCa2+ ydevoltaje.HiperpolarizanlacéluladelMLVeimpidenlacontracción.
CANALESDEPOTASIO
DIABETES
HIPERTENSIÓN
HIPERCOLESTEROLEMIAYARTERIOESCLEROSIS
INTRODUCCIÓN
Los canales de potasio activados por calcio son importantes mediadores de la vasodilatacióndependiente de endotelio, regulando por tanto el tono basal. Debido a esto se encuentranimplicados en las principales patologías cardiovasculares y, como consecuencia, serían buenasdianas terapéuticas para el desarrollo de compuestos que activasen su función. Actualmenteestas terapias se encuentran en desarrollo, pero en el futuro, a través de compuestos másselectivos, podrían suponer una gran alternativa para el tratamiento de desórdenescardiovasculares.
OBJETIVOSEl objetivo de este trabajo es hacer una revisión bibliográfica sobre el estado actual del papel de loscanales de potasio activados por calcio en las diferentes patologías cardiovasculares, en concreto, laobesidad, la diabetes, la hipertensión y la hipercolesterolemia, así como estudiar las posibilidadesque nos ofrecen estos canales en el tratamiento de dichas patologías.
Se ha realizado una revisiónbibliográfica descriptiva en basesde datos como Pubmed.Además, se utilizó como consultalos libros Berne y Levy 6ª edición,Ganong 25ª edición y Guyton &Hall 13ª edición.
RESULTADOS
Liberacióndeinsulina
↑LiberacióndeNO Vasodilatación
Fuerzashemodinámicas
alteradas
↑ ActividadKCaendoteliales
↑Hiperpolarización ↓Contracción Mecanismo
adaptativo
Obesidadvisceral
Resistenciaalainsulina
↓LiberacióndeNO
Disfunciónendotelial
Tejidoadiposoinflamado
↑ Secreción deROSyadipoquinas
↓BiodisponibilidadNO
Disfunciónendotelial ↑Contracción
TRATAMIENTO4COMPUESTO PROPIEDADES PROBLEMÁTICA
ACTIVADORESSKCa eIKCa
EBIO Noselectivo DesensibilizacióndelcanalEfectos SNCBloqueoaurículo-ventricularDisminuciónfrec.cardiacaEstimulasistemainmunitario
NS309 NoselectivoCorta semivida
SKA-31 SelectivoKCa 3.1
ACTIVADORESBKCa
NS11021yNS1619
EscasapotenciaInsuficienteselectividad
Estudiosconresultadosdesfavorables
BMS-204352 Activador BKCa neuronal
CONCLUSIONES
Puedeproducirse3:
DescensodebiodisponibilidaddeNO
AlteracionesenlasrespuestasmediadasporEDHF
Incrementoenlaproducción defactoresvasoconstrictoresderivadosdeendotelio.
METODOLOGÍA
BIBLIOGRAFÍA1. Félétou M. The Endothelium: Part 1: Multiple Functions of the Endothelial Cells—Focus on Endothelium-Derived Vasoactive Mediators. San Rafael (CA):Morgan & Claypool Life Sciences; 2011.2. Vanhoutte, P. M., Shimokawa, H., Tang, E. H. C. and Feletou, M., Endothelial dysfunction and vascular disease. Acta Physiologica. 2009;196: 193–222.3. Félétou M. Calcium-activated potassium channels and endothelial dysfunction: therapeutic options British Journal of Pharmacology. 2009;156(4):545-562.4. Wulff H, Köhler R. Endothelial Small- and Intermediate-Conductance KCa Channels: An Update on Their Pharmacology and Usefulness as CardiovascularTargets. Journal of cardiovascular pharmacology. 2013;61(2):102-112.5. Stankevičius, E., Lopez-Valverde, V., Rivera, L., Hughes, A. D., Mulvany, M. J. and Simonsen, U. Combination of Ca2+-activated K+ channel blockers inhibitsacetylcholine-evoked nitric oxide release in rat superior mesenteric artery. British Journal of Pharmacology, 2006; 149: 560–572.6. Climent B, Simonsen U, Rivera L. Effects of obesity on vascular potassium channels. Current Vascular Pharmacology. 2014, 12(3):438-52.7. Sobey C. G. Potassium channel function in vascular disease. Journal of the American Heart Association, 2001; 21:28-38.8.Félétou M.Calcium-activatedpotassium channels andendothelial dysfunction: therapeuticoptions BritishJournalofPharmacology.2009;156(4):545-562.
Obesidad• ↓SKCa eIKCa• ↓BKCa (enarteriascoronariasnoestáclaro)
Hipertensión
• ↑BKCa,SKCa eIKCa
Diabetes
• ↑BKCa
Hipercolesterolemiayarterioesclerosis
• ↑BKCa
Figura1:Relajación delascélulasdelmúsculo lisovascularproducidoporsustanciasvasodilatadoras delascélulasendoteliales
Vanhoutte.Relaxationofvascularsmoothmusclecellsbydiffusablevasodilator substancesfromendothelialcells,Nature,1998
(MODIFICADA)
Figura2:CanalesKCa enlaparedvascularyrespuestasmediadasporEDHFLeyenda: Acetilcolina (Ach), Bradiquinina (BK), fenilefrina (PE), phenylephrine, Receptor de rianodina(RyR) sustancia P (SP).Félétou & Vanhoutte, 2009. KCa channels in the vascular wall and EDHF-mediatedresponses. Clin. Sci., 2009 (MODIFICADA)
